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Miorilassanti in terapia
intensiva
by C.Melloni

Quando?Perchè? Quali?

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Topics
Indicazioni
patol.di impiego
utilizzo effettivo in lett.
Problemi;
» paz,
» effetti collat,
» laudanosina,
» passaggio barriera ematoencef.….
patol attribuite ai miorilass;casistiche
tachifilassi:up and down reg:
» animali---uomo(Dodson)
studi di confronto:casistiche
indicaz e linee guida
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Indicazioni all’impiego dei
miorilassanti in TI
Adattamento al supporto ventilatorio
meccanico
» aumento della compliance della parete toracica (in presenza
di elevate pressioni di insuffll.(.ARDS….)(Ma Conti ****….
» riduzione del lavoro muscolare resp
» riduzione del VO2
» prevenzione dei movimenti incoordinati con riduzione delle
pressioni di picco e del rischio di barotrauma;
» mantenimento ipercapnia permissiva per il miglioramento
degli scambi gassosi

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Conti G,Vilardi V,Rocco M et al.Paralysis has no effect on
chest wall and respiratory system mechanics of mechanically
ventilated ,sedated patients.Intens. Care Med 21;808-812:1995.
25

20

15

10

5

0

Elast Elast elast l resist max min D RRS
resp
cw
cw
tot rwesp
syst
resist rest
syst syst
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

sedaz,apneica
sedaz+ paralisi
Indicazioni all’impiego dei
miorilassanti in TI:II
prevenzione del brivido(ustioni,ipotermia,postop..)
prevenzione movimenti incoordinati e pericolosi
in corso di procedure speciali:RX,TAC,RMN;ECMO…
prevenzione tosse,reazione alle aspirazioni ecc
nei paz con ICP aumentata(**)
facilitazione di manovre anestesiologiche e/ o
chirurgiche(tracheostomia)
facilitazione della terapia in malattie
particolari;tetano,stato epilettico,stato
asmatico,avvelenamento da stricnina
mantenimento della immobilità dopo interventi
particolari,inserimento di protesi vascolari….
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Gosch M, Spiss CK. The level of neuromuscular block needed
to supress diaphragmatic movement during tracheal suction
in patients with raised intracranial pressure: a study with
vecuronium and atracurium. Anaesthesia 1993; 48:301-303.
ICP increases,CPP abs. values
80
70
60
50
mmHg 40
30
20
10
0

SEDAZ
Sedaz+nmb

ICP

CPP

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Patologie di applicazione dei
miorilassanti in TI
Traumi cranici
Insufficienze resp di varie eziologie….
Tetano
stato epilettico
stato di male asmatico
avvelenamento da stricnina

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Utilizzo di nmb in ICU
8
7
6
5
%4
3
2
1
0

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

Murray
Dasta
Klessig
Loper KA,Butler S,Nessly M.Paralyzed with pain:the need for
education.Pain 1989;37:315-16

Cosa pensano( e sanno di farmacologia ….)
medici e infermiere in ICU:
50-70% pensano che il pancuronium sia un ansiolitico
80% pensano che il diazepam abbia proprietà
analgesiche…….

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Problemi dei miorilassanti in TI
TI
Cinetica e dinamica studiata in genere in anestesia,in che cosa accade per somministrazione
cronica?
acuto

estrapolazone delle raccomandazioni..........

informazione limitata

pochi studi
necessità di studi pk/pd in ambiente TI....
quanto rilasciamento?

mancata definizione delle necessità

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

per quanto tempo?
Differenze nella somministrazione dei
nmb : ICU vs chirurgia
Infusione continua
mancanza del monitoraggio
alterazioni pd e pk nei pazienti
disfunzioni di organi(MOF)
alterazioni elettrolitiche…
stato ipercatabolico
anormalità acido-basiche
multiterapia,interazioni farmacologiche
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Effetti neurologici dei
miorilassanti in TI
Laudanosina
….

Passaggio
barriera
ematoencefa
lica???

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Interazioni farmacologiche dei
miorilassanti
Potenziamento

Antagonismo

» (anest.alogenati)
» anest locali
» antibiotici(..micine…,polip
eptidi(polimixin
b),cilindamic,tetrac…
» antiaritmici:Mg,procainami
de,chinidina…
» bloccanti canali del Ca
» bloccanti beta adrenergici
» chemioterapici(ciclofosfam
ide) di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Servizio

»
»
»
»
»

fenitoina
carbamazepina
teofillina
simpatomimetici
corticosteroidi
Condizioni potenzianti i
miorilassanti in TI
Disturbi elettrolitici:
– ipocalcemia
– ipokaliemia
– ipermagnesemia

ipotermia
acidosi resp
miastenia
sindr neopl
» Eaton-Lambert

distrofie muscolari

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Condizioni antagonizzanti i
miorilassanti in TI
Ipercalcemia
endotossinemia,sepsi
ustioni maggiori
politraumi
insuff epatica con ascite
sindr.da denervazione
emiplegia
neuropatie periferiche
diabete

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Effetti potenziali avversi dei
miorilassanti in TI
Paz svegli e paralizzati…….
Aumentato rischio per i paz in caso di accidentale
deconnessione dal resp
interaz.autonomiche e cardiovasc
cumulatività
rischio cutaneo?
Rischio di danno ai nervi periferici
rischio (specifico ?) di paraplegia,quadriplegia….
Costi…
tossicità per il SNC?
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Ci sono prove che l’impiego dei miorilassanti in TI
comprometta l’outcome?
Beck,TP.Advances in the management
of the status epilepticus.Crit Care
med.21;991-4,1993.
» Neuromuscular complications prolong the
lenght of stay(twice) and have a higher
mortality”
» ma non riguarda l’uso dei
miorilassanti,bensì le complicanze
neuromuscolari ….
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Kushimo OT, Darowski MJ, Morris P, et al. Dose
requirements of atracurium in paediatric intensive care
patients. Br J Anaesth 1991; 67:781-3.

12 children
infusion of atracurium to facilitate mechanical
ventilation
mean duration of infusion was 98 h (range 36–284 h)
an increasing dose requirement was observed in all
patients: mean infusion rate was 1.60 (SEM 0.08) mg
kg-1 h-1, and in seven patients a mean infusion rate
of 1.72 (0.15) mg kg-1 h-1 was observed at 72 h.
Cessation of neuromuscular block occurred promptly
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Mean infusion rates of atracurium i n the study
by Kushimo OT et al.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tobias J. The Increased cis-atracurium
requirements during prolonged administration
to a child . Can J Anaesth 1997 / 44: 1 / 82-84
To report increased infusion requirements of cis-atracurium during
prolonged infusion (6 weeks) to provide nm blockade in a child
during prolonged mechanical ventilation:a considerable increase
over 6 weeks was noted.
7 month old infant required prolonged mechanical ventilation and nm
blockade following an episode of MOF from pseudomembranous
colitis. The infusion of cis-atracurium was adjusted according to the
tof response obtained with a peripheral nerve stimulator using
standard tof monitoring. Initial infusion requirements were 2.8
mg×kg-1 min-1 on day #1 increased to 22.3 mg×kg-1 min-1 on day
#40.
Conclusion: Increased infusion requirements were necessary
during the prolonged administration of cis-atracurium to a critically ill
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Bambino di 7 mesi,10 kg,MOF.
25

Monitoraggio TOF,mant a 1-2
twitch
day 1
5
10
15
20
25
30
35
40

20
15

g/kg/min
10

5
0

cisatracurium infusion requirements

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tobias JD. Continuous infusion of rocuronium
in a paediatric intensive care unit. Can J
Anaesth 1996; 43:353-7.
To evaluate prospectively the efficacy and dose requirements of
rocuronium administered by continuous infusion for neuromuscular
blockade in a paediatric ICU population.
METHODS: Nm function was monitored by TOF stimulation of the ulnar
or peroneal nerve. Rocuronium was administered as a bolus dose (0.6
mg.kg-1) followed by a continuous infusion starting at 0.6 mg.kg-1.hr-1.
The infusion was increased or decreased by 0.1 mg.kg-1.hr-1 to
maintain one visible twitch of the TOF. All patients also received a
benzodiazepine or a barbiturate infusion.
RESULTS: The study population included 20 patients (12 boys, eight
girls) ranging in age from two months to 16 yr and in weight from 3.6 to
64 kg. The duration of the rocuronium infusion varied from 26 to 172 hr
for a total of 1492 hr in the 20 patients.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dosaggi di Rocuronium nello
studio di Tobias
Obbiettivo:mantenere il I twitch del TOF
» giorno 1:
» da 0.3 to 0.8 mg/kg/hr (0.76 ± 0.3 mg/ kg/ hr).
» Per tutta la degenza:da 0.3 a 2.2 mg/ kg/h (media 0.95 ±
0.4 mg/ kg/ hr).
dosaggi:
0.5 to 0.8 mg /kg/ hr in 45 dei 64 gg.paz (70%)
0.3 to 1.0 mg/kg/hr in 58 dei 64 gg.paz (90%).
Tachifilassi (per i paz con terapia > 3 gg)
» 0.65 mg/ kg/ hr( g. 1)
Servizio di Anestesia e (g.3) (P = 0.07)
» 0.84 mg/kg/hrRianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Miorilassanti in PICU:note sui
dosaggi
Tobias
» increase in pancuronium requirements (0.056 vs 0.14 mg ×
kg-1 × hr-1, P < 0.05) in seven of 25 patients receiving
anticonvulsants including barbiturates, phenytoin, and
carbamazepine.
» Both of our previous studies, have demonstrated eight- to
10-fold variations in the doses required to maintain one
twitch of the train-of-four.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
tachifilassi
Conservazione inappropriata di certi
nmb
alterazioni nel legame plasmatico
alterazione nel volume di distribuzione
alterazione nella temperatura o
equilibrio acido-base…
variabilità isomerica
proliferazione dei recettori nAch
extragiunzionali

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Up and down regulation
Upregulation
aum dei recettori
sensibile agli agonisti
resist agli antagonisti

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

Esposizione cronica a DT
aum dei nAchR
sensib all’ACH(Scc….)
resist alla DTC
aum dose DTC per
lo stesso rilasciamento...
Up and down regulation
Inibizione cronica
Upregulation
aum recettori
aum.sensib.agonisti
dim sensib antag

Stimolazione cronica
Downregulation
diminuz recettori
dim sensib agonisti
aum sensib antag

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Proliferazione dei recettori
nAch
Immaturità
non localizzati alla placca nm,ma
migrano a tutta la superficie di
membrana
emivita breve
attività ionica più sostenuta
maggiore sensibilità ai depolarizzanti
resistenza ai non depolarizzanti
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Kim C,Hirose M. Martyn JAJd-Tubocurarine Accentuates
the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine
Receptors at the Muscle Membrane Anesthesiology 83:309315, 1995
Numero degli AchR nei musc gastrocnemi di
ratto dopo ustione e infus di dtc(f moli/mg di
proteina)
15
10
gastrcnemio sn
gastrocnemio dx

5
0

ust finta+ ust+fisiol ust+inf dtc
fisiol

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Kim C,Hirose MM,Martin JAJ. d-Tubocurarine Accentuates
the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine
Receptors at the Muscle Membrane . Anesthesiology 83:309315, 1995
Muscolo gastrocnemio di ratto;alfa bungarotossina.
14
12
10

fint ustione con
fisiol
ustione con fisiol

8
6

ustione con DTC

4
2
0

nAchr

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Yanez P,Martin JAJ.Prolonged d-tubocurarine infusion
and/or immobilization causes upregulation of acetylcholine
receptors and hiperkalemia to
succinylcholine.Anesthesiology 84;384-391:1996.
AchR numbers in gastrocnemius following
immobilization and or dtc infusion
num.AchR

300
250
200
150
100
50
0

mobili+fis

mobili +dtc

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

immobili+ fisiol

immob+dtc
Condizioni che portano alla proliferazione dei
recettori nAch

Sindr di G-B
ictus
polio
trauma midollo spinale
ustioni
trauma muscolare (severo)
immobilizzazione forzata
(tutte le condizioni che portano a perdita della
funzione nervosa)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dodson BA, Kelly BJ, Braswell LM, Cohen NH. Changes in
acetylcholine receptor number in muscle from critically ill patients
receiving muscle relaxants: an investigation of the molecular mechanism
of prolonged paralysis. Crit Care Med 1995; 23:815-21.

The purpose of this study was to examine possible
pathophysiologic causes for this paralysis by measuring
muscle-type, nicotinic acetylcholine receptor number in
necropsy muscle specimens from patients who had received
muscle relaxants to facilitate mechanical ventilation before
death
. DESIGN: Prospective laboratory study of human muscle
collected at autopsy.
SETTING: Medical and surgical ICUs at a university hospital
and a research laboratory.
PATIENTS: 14 critically ill patients, with a variety of
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dodson et al :II
Patients were arbitrarily divided into 3 groups, according to
their total vecuronium dose and number of days
mechanically ventilated before death. 3 patients were in the
control group (defined as dying within 72 hrs of initiation of
ventilatory support and receiving a total dose of < 5 mg of
vecuronium).
6 patients were in the low-dose group (defined as requiring
ventilatory support for > 3 days before death and receiving a
total vecuronium dose of < or = 200 mg).
5 patients were in the high-dose group (defined as requiring
ventilatory support for > 3 days before death and receiving a
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dodson et al :III
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Nicotinic
acetylcholine receptor numbers as measured by specific
125I-alpha-bungarotoxin binding to human rectus abdominis
muscle obtained at autopsy were determined. In general,
receptor number reflected the clinical requirements for the
muscle relaxants of each patient. Patients who had
increasing requirements for muscle relaxants before death
had increases in receptor number, as compared with control
values.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Conclusioni di Dodson
increased density of acetylcholine
receptors in muscle from patients who
have received prolonged infusions of
neuromuscular blocking agents
suggesting that prolonged
neuromuscular blockade, like partial or
complete deafferentation injury, leads to
proliferation of acetylcholine receptors.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
conclusioni
I lavori di Yanez,Kim,Dodson,Martin tutti
dimostrano che la infusione continua di
DTC,anche a dosi
subparalizzanti,induce un aumento dei
RAch
questi Recettori sono ulteriormente
aumentati dalla immobilità e dall’ustione
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Il monitoraggio del blocco nm.
in ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
sedating drugs and neuromuscular blocking agents in
patients requiring mechanical ventilation for respiratory
failure. JAMA 1991; 266:2870-6

ICU con formazione degli specializzandi
in pneumologia….
Farmaci nmb usati “occasionalmente”
,cioè < 20% degli insuff resp
frequenza:
» panc 47%76 iv intermitt.21 iv cont)
» vecu 22%(45-34)
» atrac 17%(5-14 )
» stimo.perif usati solo nel 21% delle ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Carenze nella somministrazione dei
miorilassanti in TI
Mancanza del monitoraggio
insufficienza del
monitoraggio(occasionale,intervalli
lunghi…?
Dosi elevate
dosi a orari fissi

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Circolo vizioso dei
miorilassanti in TI.
Insuff.monitoraggi
o
Paralisi prolungate

Iperdosaggio (
rel o ass)

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Complicanze riportate in letteratura dopo
somministrazione prolungata di miorilassanti
in TI.
tachifilassi

Paralisi prolungata con paresi periferica
atrofia muscolare da disuso
tetraplegia
areflessia

Eziologia
la malattia di base(MOF…)
somministrazione concomitante di altri
farmaci(corticosteroidi!!)
alterazioni della pk.cinetica
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
intensive care unit patients treated with pancuronium bromide:
occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases,
with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:21020.

sindr tetraparetica + paralisi peronea
con aum del CK,senza segni di sepsi o
MOF,specie epatica e/o renale
9 paz in 2 anni:1.55% di tutti i paz
intubati e ventilati
sedaz con midaz,curarizz con panc,8
paz trattati con corticosteroidi.
Durata del deficit neurol 4-52 sett.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Giostra et al. Neuromuscular disorder in intensive care unit patients
treated with pancuronium bromide: occurrence in a cluster group of
seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and
histologic examination. Chest 1994; 106:210-20.

L’aumento delle CPK appare legato alla
somministrazione di panc(3179+-2514)
durata dei sintomi neurol legata alla somministraz di
corticosteroidi
Studi elettrofisiologici:
» sensory nerve action potential ;norm o dim
» conduction velocities;dim
» compound muscle action potentials; amplitude dim
» fibrillation potentials and sharp positive waves in all(attività
spontanea)
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Segredo V, Caldwell JE, Mathay MA, et al. Persistent
paralysis in critically ill patients after long-term
administration of vecuronium. N Engl J Med 1992; 327:524-8.

Pz studiati al termine della
somministrazione di vecu
7 paz con blocco nm persistente vs 9
normali:
variabili discriminanti:
» sesso femminile
» mg plasmatico ↑
» pH arter. ↓
» 3 desacetil vecu ↑

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Case reports of prolonged paralysis
AUT

JOUR., NMB
Y

Gooch

CCM
1991

Subram CCM,1
ony
991

DOSE

Vecu/p 600/41
anc/Me 9/610
toc
Vecu
315

DUR

RIPR

7/10/3

1

6

2

Vecu/p 87/90/4 4/12/12 1
anc/me 06
toc
Vecu
7700
20
4

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Case reports of prolonged paralysis
Aut

Jour.,
Y

Nmb

Gooch

CCM,1 Vecu
991
Vecu

Dose

Dur

ripr

2780

25

3

408

10

5

Vecu/p 115/21 3
anc
0
Vecu
112
2

?

Panc

941

8

2

Vecu

2069

9

1

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

1-2
Tweedale M.Acute quadriparesis in an
asthmatic treated with atracurium CAN J
ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7.
An 18-yr-old male asthmatic was paralyzed with
atracurium for a period of seven days to facilitate
mechanical pulmonary ventilation. After withdrawal of the
muscle relaxant, tof nm monitoring demonstrated rapid
recovery of normal function. Three days later he
developed acute quadriparesis without respiratory
compromise. Electrophysiological studies showed normal
conduction velocities, low compound muscle action
potential amplitudes and evidence of denervation.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tousignant et al.Acute quadriparesis in an asthmatic treated
with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7.
Electrophysiological studies were performed at 15 and 21 days after
admission. The first examination revealed normal motor and sensory
nerve conduction velocities with small compound muscle action
potentials in the arms and legs. There was no evidence of a
transmission defect either to slow or fast stimulation rates. Needle
electromyography (EMG) studies showed early evidence of denervation
with membrane irritability and occasional fibrillations, particularly in the
tibialis anterior. The second electrophysiological examination was
similar to the first with moderate denervation, fibrillation and positive
sharp waves in both anterior and posterior compartments of the legs in
a fairly symmetrical fashion. By the 18th day after admission, he had
regained considerable arm function with good strength but lower limbs
remained weak. He did not exhibit any deep tendon reflexes. He
Servizio di Japan before a muscle biopsy could be performed.
returned toAnestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tousignant C, Bevan D, Eisen A, Fenwick J, Tweedale
M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with
atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7.
164 h e 7230 mg di atrac
altri farmaci: midaz,fent,metiprednisolone,teofillina,salbutamolo,
eritromicina,cefixozime,
VIII giorno: apre occhi e muove arti a comando:
IX giorno; irrequieto;si siede e sporge le gambe
X giorno trachea estubata e ripete i movimenti:ma nel pomeriggio fatica
a sollevare il collo
XI :debolissimo :quadriplegico eccetto alcune dita e movimenti del
piede,senza deficit sensoriali o bulbari.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Diagnosi differenziale fra critical illness
polyneuropathy e neuromuscular dysfunction in ICU
patients
CIP
» deficit sensitivo e
motorio
» associaz con MOF e
sepsi
» outcome poor
» istologia….

NMDICU
» deficit motorio
» non associata a MOF
e sepsi
» outcome good
» istologia
miopatica,con livelli
di degenerazione
variabili e necrosi
focale

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Sindr.postparalitica ,dopo
miorilassanti...
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nerv.
EMG
NCS
decorso

Uso di nmb
deboleza diffusa,risparmio
della sensibilità,aum CPK
degeneraz filamenti
spessiEM;perdita focale
ATPasi MO:+ tardi necrosi
CMAP piccoli:SNAP
norm;Atrofia di tipo II
favorevole in genere,ma
mal.di base….

Abbreviaz:CMAP:compound action potental;SNAP:Sensory action potential:
Ncs:nerve conduction study:Me microsc.elettron.MO;microsc.ottico
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Critical illness polyneuropathy
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nerv.
EMG
NCS
decorso

Sepsi,anziani,severam.amalati,iperglicemi
a
interessamento sensitivo e
motorio.nn.cranici preservati
degeneraz.assonale
consistente con polineuropatia distale
assonale sensorimotoria:
» CMAP bassi,potenz da fibrillaz,onde pos
ampie;velocità conservata.

protratto e spesso sfavorevle

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Miopatia da steroidi
storia

Esiste un modello animale
:aum.espress dei rec.steroidei
Processo acuto o cronico,+ comune nei

es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nerv.
EMG
NCS
decorso

musc prossimali,uso di
steroidi,nmb,aminoglicosidi,ciclosporin
….
sequele sistemiche degli
steroidi;modificaz cutanee,diabete,PA
elevata,ecc….Associaz con rabdomiolisi
atrofia fibre musc tipo II

norm;nei casi più severi
modificaz.ievem.miopatiche

tendenzialm.favorevole

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Sindrome decondizionante
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Immobilità,ipercatabolismo
debolezza diffusa,perdita
massa muscolare
atrfia fibre tipo II
norm

dipende dalla patol di base

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Guillain Barrè
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Infez.virale,polineuropatia
ascendente
debolezza motoria
diffusa;labilità autonomica
non indicata

compatibile con
polineuropatia demielinizz.
Sensorimotoria
favorevole,infuenz.dalla
plasmaferesi

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Miastenia grave
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Variabile
affaticabilità musc.
Non indicata

risposta in decremento alla
stimolaz ripetitiva:
Potenz.delle Unità motorie
variabili
dipende dalla aggressività
della malattia

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Rabdomiolisi acuta
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Crush sindr.,overdose da
farmaci,overdose da tossine
CPK aum:mioglobinuria
necrosi diffusa delle fibre
musc.
Attività spontanea con
modificazioni miopatiche
favorevole,ma mal.di base...

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Mielinolisi pontina centrale
storia
es obb.e lab.
Biopsia musc
Biopsia nern.
EMG
NCS
decorso

Alterazioni rapide degli
elettroliti
locked in sindr.
Non indic

norm

sfavorevole

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Disfunz nm e malattie critiche
Associaz nota

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Eziologia e caratteristiche della debolezza muscolare dopo
e
mal.critiche
rianimazione?
rianimazione?

interessamento motorio e
interessamento motorio e
sensitivo
sensitivo
CIP
CIP

debolezza diffusa
debolezza diffusa

liquor
liquor

sindr.postnmb
sindr.postnmb

CIP:norm.
CIP:norm.

miopatia da
miopatia da
steroidi(prossimali..però)
steroidi(prossimali..però)

G/B;abnorm
G/B;abnorm

sindr decondiz.
sindr decondiz.
Guillain Barrè
Guillain Barrè
miastenia
miastenia

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:I
Guillain-Barrè

Miasthenia gravis

» poliradicoloneurite
» dissociaz albuminocitologica
» blocco di conduzione
nervosa

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:II
Miopatia da steroidi

Neuropatia assonica

» associata alla
somministrazione di
steroidi
» coinvolgim,.della
musc prossimale
» non c’è attività
spontanea

» attività abbondante
spontanea,ma a 2-3
settimane dall’evento
» i potenziali di
denervazione durano
mesi
» riprese lente

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:III
Miosite
» segni istol di
infiammazione….

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Problemi di diagnosi differenziale in ICU
Problemi di diagnosi differenziale in ICU
chiamare i neurologi........

clinica
clinica

liquor
liquor

blocchi
blocchi
cond.nerv.
cond.nerv.

Critical illness polyneuropathy
Critical illness polyneuropathy

MOF,sepsi
MOF,sepsi

no
no

si
si

no
no

Sindr.catabolica mopatica
Sindr.catabolica mopatica

ut supra
ut supra

no
no

no
no

si
si

Guillain Barrè
Guillain Barrè

eziol
eziol

dissoc.alb-citolno
no
dissoc.alb-citol

no
no

Miasthenia gravis
Miasthenia gravis

tipica
tipica

no
no

tipici da
tipici da
stim.nerv.ripetitiva
stim.nerv.ripetitiva

no
no

Sindrome neuromuscolare
Sindrome neuromuscolare
postmiorilassanti
postmiorilassanti

nmb,corticosterno
nmb,corticosterno

variab
variab

deg.focale.necrosi
deg.focale.necrosi

Miopatie da steroidi
Miopatie da steroidi

steroidi
steroidi

no
no

no
no

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

no
no

istol
istol
Effetti centrali dei
miorilassanti
Negli animali(ratti,infus diretta nel
CSF):debolezza,irritaz
corticale,convulsioni…(AA.76;1304-1309: 1993).
I nmb possono superare la barriera
ematoencefalica se:
» la barriera diviene meno selettiva….
» i dosaggi sono elevati
» vengono iniettati direttamente...
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Studi comparativi in ICU

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term
administration of pancuronium and pipecuronium in the
intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6.

Ricerca della dose ottimale di panc o
pipec
TI;trauma cranico,politrauma
60 paz.(30 vs 30)
sedazione e analgesia continue
aperto
monitoraggio nm con neurostimolatore.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Metodiche di somministrazione Khuenl-Brady KS,

Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the
intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6.

Bolo iniziale ev di panc o pipec 8 mg
monitoraggio nm con TOF ogni 30 min
valutaz visiva e tattile da
studenti,addestrati
somministraz successive a comparsa di
I-II twitches.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and
pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the
infusion requirements and recovery profiles of vecuronium
and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients.
Anesth Analg 1995; 81:3-12
Monit.con I del tof visibile
400
350
300
250
200
150
100
50
0

Multicenter,randomi
double blind

vecuronium
cisatrac

0,9 2,6
dur inf(h)

cons
tof 0.70min)
Micr/kg/h

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

ritardi
Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics
and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients
with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9.

Control
» vol.comp
centr(lt):5.96
» vol.distr(lt):16.4
» hl(min):75

Liver disease
» 7.87
» 23,4
» 111

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Eliminazione del rocuronium
80
70
60
anim min
anim max
uomo min
uomo max
uom max 0.9

50
% 40
30
20
10
0

urine

feci

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

Dati di archivio Organon Teknika
Eliminazione del rocuronium
35
30
25
%

20

<24 h
<48 h
<7 gg

15
10
5
0

urine

bile

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

feci

Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur R
Urinary,biliary and faecal excretio
BJA 85;717-23:2000
Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur RK,Roest G,Wierda JMKH
Urinary,biliary and faecal excretion of rocuronium in humans.
BJA 85;717-23:2000

L’analisi farmacocinetica del rocu contenuto nel
drenaggio biliare a T rivela un decremento
biesponenziale con t 1/2 di 2.3 e 16 hr
rispettivamente ;la I emivita coincide con quella
plasmatica,la II è molto più lunga e diventerà
apparente nel caso di somministrazioni prolungate;
infatti la mean terminal hl dopo somministraz di 1-2
gg era di 6-24 h in paz con MOF.(vedi ref.bibl).La
emivita terminale più lunga dopo somministraz
prolungate dimostra che il VDSS è molto più ampio
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Sparr HJ,Wierda JMKH,Proost JKH,Keller C,Khueny-Brady
K.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium
in intensive care patients.BJA 1997;78:267-73

patients in the bolus and infusion groups,
respectively. Median total dose requirements, recovery times
and pharmacokinetics of rocuronium in 32 intensive care patients.
initial dose of 50 mg, rocuronium was administered as maintenance
doses of 25 mg whenever two responses to train-of-four (TOF)
stimulation reappeared (bolus group; n=27) or by continuous infusion to
maintain one response in the TOF (infusion group; n=5).
Median requirements for rocuronium were 27.4 (range 14.5–68.3) mg h1 and 43.7 (30.9–50.3) mg h-1 in duration of rocuronium administration
was 29.0 (12.4–95.5) h and 63.4 (24.0–140.3) h, respectively. Median
time from administration of the last bolus dose and end of infusion to
recovery di Anestesiafourth twitch in Faenza(RA)
of the e Rianimazione Ospedale di the TOF was 100 (45–300) min and 60
Servizio
rocuronium;confronto fra
pazienti ICU e chirurgici.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Riprese della funzione nm dopo rocuronium;confronto fra
pazienti ICU e chirurgici.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Tavola comparativa sulle proprietà dei
nmb utili in TI
cumulatività

indipendenza
d'organo

metaboliti attivi

effetti
emodinamici

no

si

laud

si

cisatracurium no

si

laud

(si)

pancuronium

no,rene

si,3 OH panc

si

pipecuronium si

no,feg.rene

si,3 desac.pip no

doxacurium

(no)

(si)

no

no

vecuronium

si

no,fegato,rene

si,3,17,3-17
desac.vec

no

rocuronium

(si)

no,epato-biliare

no

no

atracurium

si

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Raccomandazioni finali
Utilizzare un nmb solo quando
necessario...
Scegliere un nmb organo-indipendente
monitorizza la risposta nm :
» obbiettivamente ( TOF a intervalli
appropriati al farmaco)
» clinicamente

non utilizzare blocchi profondi
evitare farmaci potenzianti il blocco nm.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Linee guida per l’impiego dei
miorilassanti in TI
Disponibilità di monitoraggio (quantitativo) delle
funzione nm;
utilizzo del monitoraggio ad intervalli appropriati
pazienti sedati per evitare psicosi da risveglio
i pazienti devono ricevere un supporto ventilatorio
adeguato
il personale(infermieristico??) deve essere istruito
nella farmacologia e nel significato dell’impiego dei
miorilassanti
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Fine
Dedica cura alla fine come all’inizio

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Mc Govern I,Cunliffe A,Goldhill DR.Assessment of
neuromuscular function in intensive care patients and
volunteers,BJA 84:688P;2000
60
50
40
F 10/30
MRR30

30
;

20
10
0

volont

ICU<7gg

ICU>7gg

F 10/30:

ratio of force generated at supramax
stimulation at 10 Hz vs 30 Hz.

MRR30%:
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

max relax rate of the muscle
following stim.at 30 Hz
Murray MJ,Strickland RA,Weiler C. The use of
neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit:a US
perspective.Intens Care Med. 1993;19:s40-44.

Uso di nmb
» :0-15%(neonati)(1-2 paz/mese)
» pazienti più gravi(Apache II 24.4 vs 11.4)
» insuff resp;9%(sul 21%) del totale
» panc 27%,vecu 56%,atrac 17%
» < 1g:78%
» >1-3 sett 22%
» 1 paz/anno ammesso alla unità di ventilazione cronica
per somministrazione pregressa di nmb.
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al. A national survey on
the practice patterns of anesthesiologist intensivists in the use
of muscle relaxants. Crit Care Med 1992; 20:1341-5.
risposta a questionario scritto
185/339 anestesisti in possesso del certificato di competenza in
Critical care(USA)
ICU med/chir con in media 19 letti (6-64)

10 paz adulti /mese e 19 bambini/mese in media con
necessità di nmb
farmaci:vecu 52% ;panc 28%,metub 5,atrac 3
monitoraggio;
» giudizio clinico 55%
» 34% neurostim perif;

» 11% no monit
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dasta JF,Fuhrmann TM,McCandles C. Patterns of prescribing
and administering drugs for agitation and pain in patients in a
surgical intensive care unit.CCM 1994;22:974-980

TI chirurgica
sett 1992-genn ‘93
221 paz;30 medici prescrittori e 200 nurse trascrittori
1.9 ±1.4 farmaci/paz
vecu 3.2%(sempre con morf e/o BDZ)

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Hogue CW Jr, Ward JM, Itani MS, et al. Tolerance and
upregulation of acetylcholine receptors follows chronic
infusions of d-tubocurarine. J Appl Physiol 1992; 72:1326-31
This study confirms that chronic doses of dTC
cause tolerance to its effects and proliferation of
nAChR even in the absence of immobilization. The
absence of nAChR changes in the diaphragm may
be due to the higher margin of safety of the
diaphragm for muscle relaxants than for peripheral
muscles. Intensive Care Unit patients receiving
chronic infusions of dTC to facilitate mechanical
ventilation will require increased doses with time.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Martyn JAJ, White DA, Gronert GA, et al. Up and down
regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on
neuromuscular blockers. Anesthesiology 1992; 76:822-43.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Livelli plasmatici di laudanosina

Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium besylate(51W89)and
plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure ,BJA 1995,75.431-5.
Fahey MR,Rupp SM,Canfell C,Mier RD,Sharma M,Castagnoli K,Hennis PJ.Effect of renal failure on laudanosine
excretion in man.BJA 1995;57:1049-51)

0,8
0,7
0,6
0,5
atrac
cis

0,4
0,3
0,2
0,1
0

sani

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

insuff ren
Dosi di
laudanosina(µg/ml):subepilettogene….
1,2
1
0,8
Fahey 1984
Chapple 1987
Lien 1996

0,6
0,4
0,2
0

atrac 2 ED95

laudanos

cis 4 ED95

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Dosi di laudanosina(µg/ml):epilettogene:da

Shi WZ, Fahey
MR, Fisher DM, Miller RD: Modification of central nervous system effects of laudanosine
by inhalational anaesthetics. BrJ Anaesth 1989; 63:598‑600

….
Rapporto eccitazione SNC/concentrazione
plasmatica di laudanosina
14
conc.plasm

12
10
8
6
4
2
0

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

no anest
enfl 2%
haloth 1%
isof 1,6%
enfl 2% + ipocapnia
N2O 70%
haloth 1%+N2O70%
haloth 0,7%
Concentrazioni di
laudanosina dalla letteratura
6

0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139
hr,ICU

5
4
microgr/ml 3

Fahey 1984
Ward 1985
Ward 1986
Yate(1985)

↓

2
1
0

normali

↓

insuff renale

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Problemi della laudanosina
Metabolismo:
» 70% biliare
» 30% renale

metabolizzazione
epatica?:tetraidropa
paverina?
Rapporto
CSF/plasma:0.30.6(Fahey 1985)

Hennis( 1985):segni
di risveglio dopo
bolo di 2 mg/kg(cani
in anestesia
alotanica):
Miller (1985): Mac
dell’alotano
aumentato del 30%
nei conigli a conc
tra 0.4-0.8 µg/ml

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Dose response,
safety, and recovery profile of a new neuromuscular blocking
drug, 51W89, in ICU patients [abstract] Anesthesiology 1994;
81(3A):A258.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the
infusion requirements and recovery profiles of vecuronium
and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients.
Anesth Analg 1995; 81:3-12

. We compared the dose-response and recovery
pharmacodynamics of a new intermediate-acting
NMB drug, cisatracurium besylate, to the
intermediate-acting NMB drug, vecuronium (VEC), in
a prospective, randomized, double-blind, multicenter
study in critically ill adults. After informed consent, 58
mechanically ventilated ICU patients from five medical
centers were randomized to receive either
cisatracurium or VEC. Fifty-four of the 58 patients
received NMB drugs before entering this study but
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Prielipp RC et al.:II

NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve
stimulation to maintain at least one twitch in the TOF
response. NMB drugs were infused for 1-5 days. After
discontinuation of NMB drug infusion, recovery of
neuromuscular transmission was monitored with an
accelerometer. NMB drug infusion for 28
cisatracurium patients averaged 2.6 +/- 0.2 (mean +/SEM) micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of
80 +/- 7 h. After discontinuing cisatracurium
administration, recovery to 70% TOF ratio averaged
68 +/- 13 min. The mean infusion rate for 30 VEC
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Disbrow, E., M.A.‡
The Changing Pharmacodynamics of Metocurine Identify the
Onset and Offset of Canine Gastrocnemius Anesthesiology
83:134-140, 1995
Immobilization of skeletal muscle results in disuse atrophy and
resistance to nondepolarizing muscle relaxants. We studied the
pharmacodynamics of metocurine (MTC) to identify the development
and recovery of disuse-related resistance to MTC.
Methods: Nineteen dogs underwent cast immobilization of a hind limb
for as long as 3 weeks. Before, during, and after casting, dogs were
intermittently anesthetized with thiamylal-N2O-fentanyl. The blood
concentration of MTC and the corresponding degree of paralysis after a
brief infusion were recorded and were used to characterize the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of MTC.
Results: Pharmacodynamic study of the response to MTC
demonstrated resistance by the 4th day of casting. The effect-site
concentration associated with 50% paralysis of twitch increased after 3
Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics
and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients
with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9.

To determine the effect of liver disease on the pharmacokinetics of
rocuronium,
0.6 mg/kg (twice the ED95) to 10 patients with liver disease and
compared these results to values in 10 healthy surgical patients.
Anesthesia was induced with thiopental and maintained with isoflurane
(0.9%-1.1% end-tidal concentration) and nitrous oxide (60%).
Venous blood samples were obtained for 6 h after rocuronium injection
and plasma concentrations were measured using gas chromatography
Pharmacokinetic differences between groups were determined using a
population-based pharmacokinetic analysis (NONMEM).

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
Magorian ET AL:II
Hepatic impairment did not alter the plasma clearance of rocuronium
(217 +/- 21.8 mL/min, mean +/- SE, for both groups), but did increase
the volume of the central compartment (5.96 +/- 1.01 L for controls, 7.87
+/- 1.33 L for patients with liver disease) and volume of distribution at
steady state (16.4 L for controls, 23.4 L for patients with liver disease).
In turn, elimination half-life was longer in patients with liver disease (111
min) compared to controls (75.4 min). The authors conclude that liver
disease alters the pharmacokinetics of rocuronium by increasing its
volume of distribution. The longer elimination half-life might result in a
longer duration of action of rocuronium in patients with liver disease,
particularly after prolonged administration.

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
8: Elliot JM, Bion JF. The use of
neuromuscular blocking drugs in the
intensive care practice. Acta
Anaesthesiologica Scandinavica 1995;
39:70-82.
9: Watling SM, Dasta JF. Prolonged
paralysis in intensive care unit patients
after the use of neuromuscular blocking
agents: a review of the literature. Critical

Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

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Muscle relaxants in the ICU

  • 1. Miorilassanti in terapia intensiva by C.Melloni Quando?Perchè? Quali? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 2. Topics Indicazioni patol.di impiego utilizzo effettivo in lett. Problemi; » paz, » effetti collat, » laudanosina, » passaggio barriera ematoencef.…. patol attribuite ai miorilass;casistiche tachifilassi:up and down reg: » animali---uomo(Dodson) studi di confronto:casistiche indicaz e linee guida Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 3. Indicazioni all’impiego dei miorilassanti in TI Adattamento al supporto ventilatorio meccanico » aumento della compliance della parete toracica (in presenza di elevate pressioni di insuffll.(.ARDS….)(Ma Conti ****…. » riduzione del lavoro muscolare resp » riduzione del VO2 » prevenzione dei movimenti incoordinati con riduzione delle pressioni di picco e del rischio di barotrauma; » mantenimento ipercapnia permissiva per il miglioramento degli scambi gassosi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 4. Conti G,Vilardi V,Rocco M et al.Paralysis has no effect on chest wall and respiratory system mechanics of mechanically ventilated ,sedated patients.Intens. Care Med 21;808-812:1995. 25 20 15 10 5 0 Elast Elast elast l resist max min D RRS resp cw cw tot rwesp syst resist rest syst syst Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) sedaz,apneica sedaz+ paralisi
  • 5. Indicazioni all’impiego dei miorilassanti in TI:II prevenzione del brivido(ustioni,ipotermia,postop..) prevenzione movimenti incoordinati e pericolosi in corso di procedure speciali:RX,TAC,RMN;ECMO… prevenzione tosse,reazione alle aspirazioni ecc nei paz con ICP aumentata(**) facilitazione di manovre anestesiologiche e/ o chirurgiche(tracheostomia) facilitazione della terapia in malattie particolari;tetano,stato epilettico,stato asmatico,avvelenamento da stricnina mantenimento della immobilità dopo interventi particolari,inserimento di protesi vascolari…. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 6. Gosch M, Spiss CK. The level of neuromuscular block needed to supress diaphragmatic movement during tracheal suction in patients with raised intracranial pressure: a study with vecuronium and atracurium. Anaesthesia 1993; 48:301-303. ICP increases,CPP abs. values 80 70 60 50 mmHg 40 30 20 10 0 SEDAZ Sedaz+nmb ICP CPP Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 7. Patologie di applicazione dei miorilassanti in TI Traumi cranici Insufficienze resp di varie eziologie…. Tetano stato epilettico stato di male asmatico avvelenamento da stricnina Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 8. Utilizzo di nmb in ICU 8 7 6 5 %4 3 2 1 0 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Murray Dasta Klessig
  • 9. Loper KA,Butler S,Nessly M.Paralyzed with pain:the need for education.Pain 1989;37:315-16 Cosa pensano( e sanno di farmacologia ….) medici e infermiere in ICU: 50-70% pensano che il pancuronium sia un ansiolitico 80% pensano che il diazepam abbia proprietà analgesiche……. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 10. Problemi dei miorilassanti in TI TI Cinetica e dinamica studiata in genere in anestesia,in che cosa accade per somministrazione cronica? acuto estrapolazone delle raccomandazioni.......... informazione limitata pochi studi necessità di studi pk/pd in ambiente TI.... quanto rilasciamento? mancata definizione delle necessità Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) per quanto tempo?
  • 11. Differenze nella somministrazione dei nmb : ICU vs chirurgia Infusione continua mancanza del monitoraggio alterazioni pd e pk nei pazienti disfunzioni di organi(MOF) alterazioni elettrolitiche… stato ipercatabolico anormalità acido-basiche multiterapia,interazioni farmacologiche Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 12. Effetti neurologici dei miorilassanti in TI Laudanosina …. Passaggio barriera ematoencefa lica??? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 13. Interazioni farmacologiche dei miorilassanti Potenziamento Antagonismo » (anest.alogenati) » anest locali » antibiotici(..micine…,polip eptidi(polimixin b),cilindamic,tetrac… » antiaritmici:Mg,procainami de,chinidina… » bloccanti canali del Ca » bloccanti beta adrenergici » chemioterapici(ciclofosfam ide) di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Servizio » » » » » fenitoina carbamazepina teofillina simpatomimetici corticosteroidi
  • 14. Condizioni potenzianti i miorilassanti in TI Disturbi elettrolitici: – ipocalcemia – ipokaliemia – ipermagnesemia ipotermia acidosi resp miastenia sindr neopl » Eaton-Lambert distrofie muscolari Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 15. Condizioni antagonizzanti i miorilassanti in TI Ipercalcemia endotossinemia,sepsi ustioni maggiori politraumi insuff epatica con ascite sindr.da denervazione emiplegia neuropatie periferiche diabete Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 16. Effetti potenziali avversi dei miorilassanti in TI Paz svegli e paralizzati……. Aumentato rischio per i paz in caso di accidentale deconnessione dal resp interaz.autonomiche e cardiovasc cumulatività rischio cutaneo? Rischio di danno ai nervi periferici rischio (specifico ?) di paraplegia,quadriplegia…. Costi… tossicità per il SNC? Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 17. Ci sono prove che l’impiego dei miorilassanti in TI comprometta l’outcome? Beck,TP.Advances in the management of the status epilepticus.Crit Care med.21;991-4,1993. » Neuromuscular complications prolong the lenght of stay(twice) and have a higher mortality” » ma non riguarda l’uso dei miorilassanti,bensì le complicanze neuromuscolari …. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 18. Kushimo OT, Darowski MJ, Morris P, et al. Dose requirements of atracurium in paediatric intensive care patients. Br J Anaesth 1991; 67:781-3. 12 children infusion of atracurium to facilitate mechanical ventilation mean duration of infusion was 98 h (range 36–284 h) an increasing dose requirement was observed in all patients: mean infusion rate was 1.60 (SEM 0.08) mg kg-1 h-1, and in seven patients a mean infusion rate of 1.72 (0.15) mg kg-1 h-1 was observed at 72 h. Cessation of neuromuscular block occurred promptly Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 19. Mean infusion rates of atracurium i n the study by Kushimo OT et al. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 20. Tobias J. The Increased cis-atracurium requirements during prolonged administration to a child . Can J Anaesth 1997 / 44: 1 / 82-84 To report increased infusion requirements of cis-atracurium during prolonged infusion (6 weeks) to provide nm blockade in a child during prolonged mechanical ventilation:a considerable increase over 6 weeks was noted. 7 month old infant required prolonged mechanical ventilation and nm blockade following an episode of MOF from pseudomembranous colitis. The infusion of cis-atracurium was adjusted according to the tof response obtained with a peripheral nerve stimulator using standard tof monitoring. Initial infusion requirements were 2.8 mg×kg-1 min-1 on day #1 increased to 22.3 mg×kg-1 min-1 on day #40. Conclusion: Increased infusion requirements were necessary during the prolonged administration of cis-atracurium to a critically ill Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 21. Bambino di 7 mesi,10 kg,MOF. 25 Monitoraggio TOF,mant a 1-2 twitch day 1 5 10 15 20 25 30 35 40 20 15 g/kg/min 10 5 0 cisatracurium infusion requirements Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 22. Tobias JD. Continuous infusion of rocuronium in a paediatric intensive care unit. Can J Anaesth 1996; 43:353-7. To evaluate prospectively the efficacy and dose requirements of rocuronium administered by continuous infusion for neuromuscular blockade in a paediatric ICU population. METHODS: Nm function was monitored by TOF stimulation of the ulnar or peroneal nerve. Rocuronium was administered as a bolus dose (0.6 mg.kg-1) followed by a continuous infusion starting at 0.6 mg.kg-1.hr-1. The infusion was increased or decreased by 0.1 mg.kg-1.hr-1 to maintain one visible twitch of the TOF. All patients also received a benzodiazepine or a barbiturate infusion. RESULTS: The study population included 20 patients (12 boys, eight girls) ranging in age from two months to 16 yr and in weight from 3.6 to 64 kg. The duration of the rocuronium infusion varied from 26 to 172 hr for a total of 1492 hr in the 20 patients. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 23. Dosaggi di Rocuronium nello studio di Tobias Obbiettivo:mantenere il I twitch del TOF » giorno 1: » da 0.3 to 0.8 mg/kg/hr (0.76 ± 0.3 mg/ kg/ hr). » Per tutta la degenza:da 0.3 a 2.2 mg/ kg/h (media 0.95 ± 0.4 mg/ kg/ hr). dosaggi: 0.5 to 0.8 mg /kg/ hr in 45 dei 64 gg.paz (70%) 0.3 to 1.0 mg/kg/hr in 58 dei 64 gg.paz (90%). Tachifilassi (per i paz con terapia > 3 gg) » 0.65 mg/ kg/ hr( g. 1) Servizio di Anestesia e (g.3) (P = 0.07) » 0.84 mg/kg/hrRianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 24. Miorilassanti in PICU:note sui dosaggi Tobias » increase in pancuronium requirements (0.056 vs 0.14 mg × kg-1 × hr-1, P < 0.05) in seven of 25 patients receiving anticonvulsants including barbiturates, phenytoin, and carbamazepine. » Both of our previous studies, have demonstrated eight- to 10-fold variations in the doses required to maintain one twitch of the train-of-four. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 25. tachifilassi Conservazione inappropriata di certi nmb alterazioni nel legame plasmatico alterazione nel volume di distribuzione alterazione nella temperatura o equilibrio acido-base… variabilità isomerica proliferazione dei recettori nAch extragiunzionali Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 26. Up and down regulation Upregulation aum dei recettori sensibile agli agonisti resist agli antagonisti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Esposizione cronica a DT aum dei nAchR sensib all’ACH(Scc….) resist alla DTC aum dose DTC per lo stesso rilasciamento...
  • 27. Up and down regulation Inibizione cronica Upregulation aum recettori aum.sensib.agonisti dim sensib antag Stimolazione cronica Downregulation diminuz recettori dim sensib agonisti aum sensib antag Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 28. Proliferazione dei recettori nAch Immaturità non localizzati alla placca nm,ma migrano a tutta la superficie di membrana emivita breve attività ionica più sostenuta maggiore sensibilità ai depolarizzanti resistenza ai non depolarizzanti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 29. Kim C,Hirose M. Martyn JAJd-Tubocurarine Accentuates the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine Receptors at the Muscle Membrane Anesthesiology 83:309315, 1995 Numero degli AchR nei musc gastrocnemi di ratto dopo ustione e infus di dtc(f moli/mg di proteina) 15 10 gastrcnemio sn gastrocnemio dx 5 0 ust finta+ ust+fisiol ust+inf dtc fisiol Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 30. Kim C,Hirose MM,Martin JAJ. d-Tubocurarine Accentuates the Burn-induced Upregulation of Nicotinic Acetylcholine Receptors at the Muscle Membrane . Anesthesiology 83:309315, 1995 Muscolo gastrocnemio di ratto;alfa bungarotossina. 14 12 10 fint ustione con fisiol ustione con fisiol 8 6 ustione con DTC 4 2 0 nAchr Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 31. Yanez P,Martin JAJ.Prolonged d-tubocurarine infusion and/or immobilization causes upregulation of acetylcholine receptors and hiperkalemia to succinylcholine.Anesthesiology 84;384-391:1996. AchR numbers in gastrocnemius following immobilization and or dtc infusion num.AchR 300 250 200 150 100 50 0 mobili+fis mobili +dtc Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) immobili+ fisiol immob+dtc
  • 32. Condizioni che portano alla proliferazione dei recettori nAch Sindr di G-B ictus polio trauma midollo spinale ustioni trauma muscolare (severo) immobilizzazione forzata (tutte le condizioni che portano a perdita della funzione nervosa) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 33. Dodson BA, Kelly BJ, Braswell LM, Cohen NH. Changes in acetylcholine receptor number in muscle from critically ill patients receiving muscle relaxants: an investigation of the molecular mechanism of prolonged paralysis. Crit Care Med 1995; 23:815-21. The purpose of this study was to examine possible pathophysiologic causes for this paralysis by measuring muscle-type, nicotinic acetylcholine receptor number in necropsy muscle specimens from patients who had received muscle relaxants to facilitate mechanical ventilation before death . DESIGN: Prospective laboratory study of human muscle collected at autopsy. SETTING: Medical and surgical ICUs at a university hospital and a research laboratory. PATIENTS: 14 critically ill patients, with a variety of Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 34. Dodson et al :II Patients were arbitrarily divided into 3 groups, according to their total vecuronium dose and number of days mechanically ventilated before death. 3 patients were in the control group (defined as dying within 72 hrs of initiation of ventilatory support and receiving a total dose of < 5 mg of vecuronium). 6 patients were in the low-dose group (defined as requiring ventilatory support for > 3 days before death and receiving a total vecuronium dose of < or = 200 mg). 5 patients were in the high-dose group (defined as requiring ventilatory support for > 3 days before death and receiving a Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 35. Dodson et al :III MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Nicotinic acetylcholine receptor numbers as measured by specific 125I-alpha-bungarotoxin binding to human rectus abdominis muscle obtained at autopsy were determined. In general, receptor number reflected the clinical requirements for the muscle relaxants of each patient. Patients who had increasing requirements for muscle relaxants before death had increases in receptor number, as compared with control values. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 36. Conclusioni di Dodson increased density of acetylcholine receptors in muscle from patients who have received prolonged infusions of neuromuscular blocking agents suggesting that prolonged neuromuscular blockade, like partial or complete deafferentation injury, leads to proliferation of acetylcholine receptors. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 37. conclusioni I lavori di Yanez,Kim,Dodson,Martin tutti dimostrano che la infusione continua di DTC,anche a dosi subparalizzanti,induce un aumento dei RAch questi Recettori sono ulteriormente aumentati dalla immobilità e dall’ustione Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 38. Il monitoraggio del blocco nm. in ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 39. sedating drugs and neuromuscular blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for respiratory failure. JAMA 1991; 266:2870-6 ICU con formazione degli specializzandi in pneumologia…. Farmaci nmb usati “occasionalmente” ,cioè < 20% degli insuff resp frequenza: » panc 47%76 iv intermitt.21 iv cont) » vecu 22%(45-34) » atrac 17%(5-14 ) » stimo.perif usati solo nel 21% delle ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 40. Carenze nella somministrazione dei miorilassanti in TI Mancanza del monitoraggio insufficienza del monitoraggio(occasionale,intervalli lunghi…? Dosi elevate dosi a orari fissi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 41. Circolo vizioso dei miorilassanti in TI. Insuff.monitoraggi o Paralisi prolungate Iperdosaggio ( rel o ass) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 42. Complicanze riportate in letteratura dopo somministrazione prolungata di miorilassanti in TI. tachifilassi Paralisi prolungata con paresi periferica atrofia muscolare da disuso tetraplegia areflessia Eziologia la malattia di base(MOF…) somministrazione concomitante di altri farmaci(corticosteroidi!!) alterazioni della pk.cinetica Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 43. intensive care unit patients treated with pancuronium bromide: occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:21020. sindr tetraparetica + paralisi peronea con aum del CK,senza segni di sepsi o MOF,specie epatica e/o renale 9 paz in 2 anni:1.55% di tutti i paz intubati e ventilati sedaz con midaz,curarizz con panc,8 paz trattati con corticosteroidi. Durata del deficit neurol 4-52 sett. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 44. Giostra et al. Neuromuscular disorder in intensive care unit patients treated with pancuronium bromide: occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest 1994; 106:210-20. L’aumento delle CPK appare legato alla somministrazione di panc(3179+-2514) durata dei sintomi neurol legata alla somministraz di corticosteroidi Studi elettrofisiologici: » sensory nerve action potential ;norm o dim » conduction velocities;dim » compound muscle action potentials; amplitude dim » fibrillation potentials and sharp positive waves in all(attività spontanea) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 45. Segredo V, Caldwell JE, Mathay MA, et al. Persistent paralysis in critically ill patients after long-term administration of vecuronium. N Engl J Med 1992; 327:524-8. Pz studiati al termine della somministrazione di vecu 7 paz con blocco nm persistente vs 9 normali: variabili discriminanti: » sesso femminile » mg plasmatico ↑ » pH arter. ↓ » 3 desacetil vecu ↑ Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 46. Case reports of prolonged paralysis AUT JOUR., NMB Y Gooch CCM 1991 Subram CCM,1 ony 991 DOSE Vecu/p 600/41 anc/Me 9/610 toc Vecu 315 DUR RIPR 7/10/3 1 6 2 Vecu/p 87/90/4 4/12/12 1 anc/me 06 toc Vecu 7700 20 4 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 47. Case reports of prolonged paralysis Aut Jour., Y Nmb Gooch CCM,1 Vecu 991 Vecu Dose Dur ripr 2780 25 3 408 10 5 Vecu/p 115/21 3 anc 0 Vecu 112 2 ? Panc 941 8 2 Vecu 2069 9 1 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) 1-2
  • 48. Tweedale M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. An 18-yr-old male asthmatic was paralyzed with atracurium for a period of seven days to facilitate mechanical pulmonary ventilation. After withdrawal of the muscle relaxant, tof nm monitoring demonstrated rapid recovery of normal function. Three days later he developed acute quadriparesis without respiratory compromise. Electrophysiological studies showed normal conduction velocities, low compound muscle action potential amplitudes and evidence of denervation. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 49. Tousignant et al.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. Electrophysiological studies were performed at 15 and 21 days after admission. The first examination revealed normal motor and sensory nerve conduction velocities with small compound muscle action potentials in the arms and legs. There was no evidence of a transmission defect either to slow or fast stimulation rates. Needle electromyography (EMG) studies showed early evidence of denervation with membrane irritability and occasional fibrillations, particularly in the tibialis anterior. The second electrophysiological examination was similar to the first with moderate denervation, fibrillation and positive sharp waves in both anterior and posterior compartments of the legs in a fairly symmetrical fashion. By the 18th day after admission, he had regained considerable arm function with good strength but lower limbs remained weak. He did not exhibit any deep tendon reflexes. He Servizio di Japan before a muscle biopsy could be performed. returned toAnestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 50. Tousignant C, Bevan D, Eisen A, Fenwick J, Tweedale M.Acute quadriparesis in an asthmatic treated with atracurium CAN J ANAESTH 1995 / 42: 3 / pp224-7. 164 h e 7230 mg di atrac altri farmaci: midaz,fent,metiprednisolone,teofillina,salbutamolo, eritromicina,cefixozime, VIII giorno: apre occhi e muove arti a comando: IX giorno; irrequieto;si siede e sporge le gambe X giorno trachea estubata e ripete i movimenti:ma nel pomeriggio fatica a sollevare il collo XI :debolissimo :quadriplegico eccetto alcune dita e movimenti del piede,senza deficit sensoriali o bulbari. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 51. Diagnosi differenziale fra critical illness polyneuropathy e neuromuscular dysfunction in ICU patients CIP » deficit sensitivo e motorio » associaz con MOF e sepsi » outcome poor » istologia…. NMDICU » deficit motorio » non associata a MOF e sepsi » outcome good » istologia miopatica,con livelli di degenerazione variabili e necrosi focale Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 52. Sindr.postparalitica ,dopo miorilassanti... storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso Uso di nmb deboleza diffusa,risparmio della sensibilità,aum CPK degeneraz filamenti spessiEM;perdita focale ATPasi MO:+ tardi necrosi CMAP piccoli:SNAP norm;Atrofia di tipo II favorevole in genere,ma mal.di base…. Abbreviaz:CMAP:compound action potental;SNAP:Sensory action potential: Ncs:nerve conduction study:Me microsc.elettron.MO;microsc.ottico Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 53. Critical illness polyneuropathy storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso Sepsi,anziani,severam.amalati,iperglicemi a interessamento sensitivo e motorio.nn.cranici preservati degeneraz.assonale consistente con polineuropatia distale assonale sensorimotoria: » CMAP bassi,potenz da fibrillaz,onde pos ampie;velocità conservata. protratto e spesso sfavorevle Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 54. Miopatia da steroidi storia Esiste un modello animale :aum.espress dei rec.steroidei Processo acuto o cronico,+ comune nei es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nerv. EMG NCS decorso musc prossimali,uso di steroidi,nmb,aminoglicosidi,ciclosporin …. sequele sistemiche degli steroidi;modificaz cutanee,diabete,PA elevata,ecc….Associaz con rabdomiolisi atrofia fibre musc tipo II norm;nei casi più severi modificaz.ievem.miopatiche tendenzialm.favorevole Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 55. Sindrome decondizionante storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Immobilità,ipercatabolismo debolezza diffusa,perdita massa muscolare atrfia fibre tipo II norm dipende dalla patol di base Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 56. Guillain Barrè storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Infez.virale,polineuropatia ascendente debolezza motoria diffusa;labilità autonomica non indicata compatibile con polineuropatia demielinizz. Sensorimotoria favorevole,infuenz.dalla plasmaferesi Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 57. Miastenia grave storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Variabile affaticabilità musc. Non indicata risposta in decremento alla stimolaz ripetitiva: Potenz.delle Unità motorie variabili dipende dalla aggressività della malattia Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 58. Rabdomiolisi acuta storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Crush sindr.,overdose da farmaci,overdose da tossine CPK aum:mioglobinuria necrosi diffusa delle fibre musc. Attività spontanea con modificazioni miopatiche favorevole,ma mal.di base... Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 59. Mielinolisi pontina centrale storia es obb.e lab. Biopsia musc Biopsia nern. EMG NCS decorso Alterazioni rapide degli elettroliti locked in sindr. Non indic norm sfavorevole Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 60. Disfunz nm e malattie critiche Associaz nota Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 61. Eziologia e caratteristiche della debolezza muscolare dopo e mal.critiche rianimazione? rianimazione? interessamento motorio e interessamento motorio e sensitivo sensitivo CIP CIP debolezza diffusa debolezza diffusa liquor liquor sindr.postnmb sindr.postnmb CIP:norm. CIP:norm. miopatia da miopatia da steroidi(prossimali..però) steroidi(prossimali..però) G/B;abnorm G/B;abnorm sindr decondiz. sindr decondiz. Guillain Barrè Guillain Barrè miastenia miastenia Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 62. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:I Guillain-Barrè Miasthenia gravis » poliradicoloneurite » dissociaz albuminocitologica » blocco di conduzione nervosa Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 63. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:II Miopatia da steroidi Neuropatia assonica » associata alla somministrazione di steroidi » coinvolgim,.della musc prossimale » non c’è attività spontanea » attività abbondante spontanea,ma a 2-3 settimane dall’evento » i potenziali di denervazione durano mesi » riprese lente Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 64. Altri problemi di diagnosi differenziale in TI:III Miosite » segni istol di infiammazione…. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 65. Problemi di diagnosi differenziale in ICU Problemi di diagnosi differenziale in ICU chiamare i neurologi........ clinica clinica liquor liquor blocchi blocchi cond.nerv. cond.nerv. Critical illness polyneuropathy Critical illness polyneuropathy MOF,sepsi MOF,sepsi no no si si no no Sindr.catabolica mopatica Sindr.catabolica mopatica ut supra ut supra no no no no si si Guillain Barrè Guillain Barrè eziol eziol dissoc.alb-citolno no dissoc.alb-citol no no Miasthenia gravis Miasthenia gravis tipica tipica no no tipici da tipici da stim.nerv.ripetitiva stim.nerv.ripetitiva no no Sindrome neuromuscolare Sindrome neuromuscolare postmiorilassanti postmiorilassanti nmb,corticosterno nmb,corticosterno variab variab deg.focale.necrosi deg.focale.necrosi Miopatie da steroidi Miopatie da steroidi steroidi steroidi no no no no Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) no no istol istol
  • 66. Effetti centrali dei miorilassanti Negli animali(ratti,infus diretta nel CSF):debolezza,irritaz corticale,convulsioni…(AA.76;1304-1309: 1993). I nmb possono superare la barriera ematoencefalica se: » la barriera diviene meno selettiva…. » i dosaggi sono elevati » vengono iniettati direttamente... Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 67. Studi comparativi in ICU Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 68. Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Ricerca della dose ottimale di panc o pipec TI;trauma cranico,politrauma 60 paz.(30 vs 30) sedazione e analgesia continue aperto monitoraggio nm con neurostimolatore. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 69. Metodiche di somministrazione Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Bolo iniziale ev di panc o pipec 8 mg monitoraggio nm con TOF ogni 30 min valutaz visiva e tattile da studenti,addestrati somministraz successive a comparsa di I-II twitches. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 70. Khuenl-Brady KS, Reitstätter B, Schlager A, et al. Long-term administration of pancuronium and pipecuronium in the intensive care unit. Anesth Analg 1994; 78:1082-6. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 71. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:3-12 Monit.con I del tof visibile 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Multicenter,randomi double blind vecuronium cisatrac 0,9 2,6 dur inf(h) cons tof 0.70min) Micr/kg/h Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) ritardi
  • 72. Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9. Control » vol.comp centr(lt):5.96 » vol.distr(lt):16.4 » hl(min):75 Liver disease » 7.87 » 23,4 » 111 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 73. Eliminazione del rocuronium 80 70 60 anim min anim max uomo min uomo max uom max 0.9 50 % 40 30 20 10 0 urine feci Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) Dati di archivio Organon Teknika
  • 74. Eliminazione del rocuronium 35 30 25 % 20 <24 h <48 h <7 gg 15 10 5 0 urine bile Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) feci Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur R Urinary,biliary and faecal excretio BJA 85;717-23:2000
  • 75. Proost JH,Eriksson LI,Mirakhur RK,Roest G,Wierda JMKH Urinary,biliary and faecal excretion of rocuronium in humans. BJA 85;717-23:2000 L’analisi farmacocinetica del rocu contenuto nel drenaggio biliare a T rivela un decremento biesponenziale con t 1/2 di 2.3 e 16 hr rispettivamente ;la I emivita coincide con quella plasmatica,la II è molto più lunga e diventerà apparente nel caso di somministrazioni prolungate; infatti la mean terminal hl dopo somministraz di 1-2 gg era di 6-24 h in paz con MOF.(vedi ref.bibl).La emivita terminale più lunga dopo somministraz prolungate dimostra che il VDSS è molto più ampio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 76. Sparr HJ,Wierda JMKH,Proost JKH,Keller C,Khueny-Brady K.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of rocuronium in intensive care patients.BJA 1997;78:267-73 patients in the bolus and infusion groups, respectively. Median total dose requirements, recovery times and pharmacokinetics of rocuronium in 32 intensive care patients. initial dose of 50 mg, rocuronium was administered as maintenance doses of 25 mg whenever two responses to train-of-four (TOF) stimulation reappeared (bolus group; n=27) or by continuous infusion to maintain one response in the TOF (infusion group; n=5). Median requirements for rocuronium were 27.4 (range 14.5–68.3) mg h1 and 43.7 (30.9–50.3) mg h-1 in duration of rocuronium administration was 29.0 (12.4–95.5) h and 63.4 (24.0–140.3) h, respectively. Median time from administration of the last bolus dose and end of infusion to recovery di Anestesiafourth twitch in Faenza(RA) of the e Rianimazione Ospedale di the TOF was 100 (45–300) min and 60 Servizio
  • 77. rocuronium;confronto fra pazienti ICU e chirurgici. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 78. Riprese della funzione nm dopo rocuronium;confronto fra pazienti ICU e chirurgici. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 79. Tavola comparativa sulle proprietà dei nmb utili in TI cumulatività indipendenza d'organo metaboliti attivi effetti emodinamici no si laud si cisatracurium no si laud (si) pancuronium no,rene si,3 OH panc si pipecuronium si no,feg.rene si,3 desac.pip no doxacurium (no) (si) no no vecuronium si no,fegato,rene si,3,17,3-17 desac.vec no rocuronium (si) no,epato-biliare no no atracurium si Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 80. Raccomandazioni finali Utilizzare un nmb solo quando necessario... Scegliere un nmb organo-indipendente monitorizza la risposta nm : » obbiettivamente ( TOF a intervalli appropriati al farmaco) » clinicamente non utilizzare blocchi profondi evitare farmaci potenzianti il blocco nm. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 81. Linee guida per l’impiego dei miorilassanti in TI Disponibilità di monitoraggio (quantitativo) delle funzione nm; utilizzo del monitoraggio ad intervalli appropriati pazienti sedati per evitare psicosi da risveglio i pazienti devono ricevere un supporto ventilatorio adeguato il personale(infermieristico??) deve essere istruito nella farmacologia e nel significato dell’impiego dei miorilassanti Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 82. Fine Dedica cura alla fine come all’inizio Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 83. Mc Govern I,Cunliffe A,Goldhill DR.Assessment of neuromuscular function in intensive care patients and volunteers,BJA 84:688P;2000 60 50 40 F 10/30 MRR30 30 ; 20 10 0 volont ICU<7gg ICU>7gg F 10/30: ratio of force generated at supramax stimulation at 10 Hz vs 30 Hz. MRR30%: Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) max relax rate of the muscle following stim.at 30 Hz
  • 84. Murray MJ,Strickland RA,Weiler C. The use of neuromuscular blocking drugs in the intensive care unit:a US perspective.Intens Care Med. 1993;19:s40-44. Uso di nmb » :0-15%(neonati)(1-2 paz/mese) » pazienti più gravi(Apache II 24.4 vs 11.4) » insuff resp;9%(sul 21%) del totale » panc 27%,vecu 56%,atrac 17% » < 1g:78% » >1-3 sett 22% » 1 paz/anno ammesso alla unità di ventilazione cronica per somministrazione pregressa di nmb. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 85. Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al. A national survey on the practice patterns of anesthesiologist intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med 1992; 20:1341-5. risposta a questionario scritto 185/339 anestesisti in possesso del certificato di competenza in Critical care(USA) ICU med/chir con in media 19 letti (6-64) 10 paz adulti /mese e 19 bambini/mese in media con necessità di nmb farmaci:vecu 52% ;panc 28%,metub 5,atrac 3 monitoraggio; » giudizio clinico 55% » 34% neurostim perif; » 11% no monit Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 86. Dasta JF,Fuhrmann TM,McCandles C. Patterns of prescribing and administering drugs for agitation and pain in patients in a surgical intensive care unit.CCM 1994;22:974-980 TI chirurgica sett 1992-genn ‘93 221 paz;30 medici prescrittori e 200 nurse trascrittori 1.9 ±1.4 farmaci/paz vecu 3.2%(sempre con morf e/o BDZ) Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 87. Hogue CW Jr, Ward JM, Itani MS, et al. Tolerance and upregulation of acetylcholine receptors follows chronic infusions of d-tubocurarine. J Appl Physiol 1992; 72:1326-31 This study confirms that chronic doses of dTC cause tolerance to its effects and proliferation of nAChR even in the absence of immobilization. The absence of nAChR changes in the diaphragm may be due to the higher margin of safety of the diaphragm for muscle relaxants than for peripheral muscles. Intensive Care Unit patients receiving chronic infusions of dTC to facilitate mechanical ventilation will require increased doses with time. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 88. Martyn JAJ, White DA, Gronert GA, et al. Up and down regulation of skeletal muscle acetylcholine receptors. Effects on neuromuscular blockers. Anesthesiology 1992; 76:822-43. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 89. Livelli plasmatici di laudanosina Eastwood,NB,Boyd AH,Parker cir,Hunter,JM.Pharmacokinetics of 1r-cis1’rcis atracurium besylate(51W89)and plasma laudanosine concentrations in health and chronic renal failure ,BJA 1995,75.431-5. Fahey MR,Rupp SM,Canfell C,Mier RD,Sharma M,Castagnoli K,Hennis PJ.Effect of renal failure on laudanosine excretion in man.BJA 1995;57:1049-51) 0,8 0,7 0,6 0,5 atrac cis 0,4 0,3 0,2 0,1 0 sani Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) insuff ren
  • 90. Dosi di laudanosina(µg/ml):subepilettogene…. 1,2 1 0,8 Fahey 1984 Chapple 1987 Lien 1996 0,6 0,4 0,2 0 atrac 2 ED95 laudanos cis 4 ED95 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 91. Dosi di laudanosina(µg/ml):epilettogene:da Shi WZ, Fahey MR, Fisher DM, Miller RD: Modification of central nervous system effects of laudanosine by inhalational anaesthetics. BrJ Anaesth 1989; 63:598‑600 …. Rapporto eccitazione SNC/concentrazione plasmatica di laudanosina 14 conc.plasm 12 10 8 6 4 2 0 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA) no anest enfl 2% haloth 1% isof 1,6% enfl 2% + ipocapnia N2O 70% haloth 1%+N2O70% haloth 0,7%
  • 92. Concentrazioni di laudanosina dalla letteratura 6 0,7-1.9 mg/kg/hr per 40-139 hr,ICU 5 4 microgr/ml 3 Fahey 1984 Ward 1985 Ward 1986 Yate(1985) ↓ 2 1 0 normali ↓ insuff renale Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 93. Problemi della laudanosina Metabolismo: » 70% biliare » 30% renale metabolizzazione epatica?:tetraidropa paverina? Rapporto CSF/plasma:0.30.6(Fahey 1985) Hennis( 1985):segni di risveglio dopo bolo di 2 mg/kg(cani in anestesia alotanica): Miller (1985): Mac dell’alotano aumentato del 30% nei conigli a conc tra 0.4-0.8 µg/ml Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 94. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Dose response, safety, and recovery profile of a new neuromuscular blocking drug, 51W89, in ICU patients [abstract] Anesthesiology 1994; 81(3A):A258. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 95. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, et al. Comparison of the infusion requirements and recovery profiles of vecuronium and cisatracurium 51W89 in intensive care unit patients. Anesth Analg 1995; 81:3-12 . We compared the dose-response and recovery pharmacodynamics of a new intermediate-acting NMB drug, cisatracurium besylate, to the intermediate-acting NMB drug, vecuronium (VEC), in a prospective, randomized, double-blind, multicenter study in critically ill adults. After informed consent, 58 mechanically ventilated ICU patients from five medical centers were randomized to receive either cisatracurium or VEC. Fifty-four of the 58 patients received NMB drugs before entering this study but Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 96. Prielipp RC et al.:II NMB drug infusion was titrated by peripheral nerve stimulation to maintain at least one twitch in the TOF response. NMB drugs were infused for 1-5 days. After discontinuation of NMB drug infusion, recovery of neuromuscular transmission was monitored with an accelerometer. NMB drug infusion for 28 cisatracurium patients averaged 2.6 +/- 0.2 (mean +/SEM) micrograms.kg-1.min-1 with a mean duration of 80 +/- 7 h. After discontinuing cisatracurium administration, recovery to 70% TOF ratio averaged 68 +/- 13 min. The mean infusion rate for 30 VEC Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 97. Disbrow, E., M.A.‡ The Changing Pharmacodynamics of Metocurine Identify the Onset and Offset of Canine Gastrocnemius Anesthesiology 83:134-140, 1995 Immobilization of skeletal muscle results in disuse atrophy and resistance to nondepolarizing muscle relaxants. We studied the pharmacodynamics of metocurine (MTC) to identify the development and recovery of disuse-related resistance to MTC. Methods: Nineteen dogs underwent cast immobilization of a hind limb for as long as 3 weeks. Before, during, and after casting, dogs were intermittently anesthetized with thiamylal-N2O-fentanyl. The blood concentration of MTC and the corresponding degree of paralysis after a brief infusion were recorded and were used to characterize the pharmacokinetics and pharmacodynamics of MTC. Results: Pharmacodynamic study of the response to MTC demonstrated resistance by the 4th day of casting. The effect-site concentration associated with 50% paralysis of twitch increased after 3 Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 98. Magorian T, Wood P, Caldwell J, et al. The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease. Anesth Analg 1995; 80:754-9. To determine the effect of liver disease on the pharmacokinetics of rocuronium, 0.6 mg/kg (twice the ED95) to 10 patients with liver disease and compared these results to values in 10 healthy surgical patients. Anesthesia was induced with thiopental and maintained with isoflurane (0.9%-1.1% end-tidal concentration) and nitrous oxide (60%). Venous blood samples were obtained for 6 h after rocuronium injection and plasma concentrations were measured using gas chromatography Pharmacokinetic differences between groups were determined using a population-based pharmacokinetic analysis (NONMEM). Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 99. Magorian ET AL:II Hepatic impairment did not alter the plasma clearance of rocuronium (217 +/- 21.8 mL/min, mean +/- SE, for both groups), but did increase the volume of the central compartment (5.96 +/- 1.01 L for controls, 7.87 +/- 1.33 L for patients with liver disease) and volume of distribution at steady state (16.4 L for controls, 23.4 L for patients with liver disease). In turn, elimination half-life was longer in patients with liver disease (111 min) compared to controls (75.4 min). The authors conclude that liver disease alters the pharmacokinetics of rocuronium by increasing its volume of distribution. The longer elimination half-life might result in a longer duration of action of rocuronium in patients with liver disease, particularly after prolonged administration. Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)
  • 100. 8: Elliot JM, Bion JF. The use of neuromuscular blocking drugs in the intensive care practice. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1995; 39:70-82. 9: Watling SM, Dasta JF. Prolonged paralysis in intensive care unit patients after the use of neuromuscular blocking agents: a review of the literature. Critical Servizio di Anestesia e Rianimazione Ospedale di Faenza(RA)

Editor's Notes

  1. The effects of tracheobronchial suction before and after neuromuscular blockade with vecuronium (0.12 mg.kg-1; ED95 x 2; group A) and atracurium (0.4 mg.kg-1; ED95 x 2; group B) on intracranial pressure were studied in 18 neurosurgical patients with a Glasgow Coma Scale &lt; 7. Despite adequate sedation, moderate to severe diaphragmatic movements (bucking and coughing) in response to carinal stimulation with significant increases in intracranial pressure (A: 18 SD 7 to 24 SD 8 mmHg; B: 19 SD 7 to 27 SD 5 mmHg) and subsequent decreases in cerebral perfusion pressure (group A: 69 SD 11 to 63 SD 8 mmHg; group B: 63 SD 11 to 59 SD 17 mmHg) could be observed without muscle relaxation. After a bolus dose of vecuronium or atracurium, profound neuromuscular paralysis quantified by the post-tetanic count, was observed after an onset time of 253 SD 72 s (vecuronium) and 159 SD 54 s (atracurium). Slight diaphragmatic movements could be elicited in only two patients in group A and in two patients in group B during tracheal suction; intracranial pressure (group A: 20 SD 8 to 20 SD 8 mmHg; group B: 19 SD 7 to 19 SD 7 mmHg) and cerebral perfusion pressure (group A: 65 SD 13 to 65 SD 13 mmHg; group B: 66 SD 12 to 65 SD 11 mmHg) remained unchanged.
  2. The effects of tracheobronchial suction before and after neuromuscular blockade with vecuronium (0.12 mg.kg-1; ED95 x 2; group A) and atracurium (0.4 mg.kg-1; ED95 x 2; group B) on intracranial pressure were studied in 18 neurosurgical patients with a Glasgow Coma Scale &lt; 7. Despite adequate sedation, moderate to severe diaphragmatic movements (bucking and coughing) in response to carinal stimulation with significant increases in intracranial pressure (A: 18 SD 7 to 24 SD 8 mmHg; B: 19 SD 7 to 27 SD 5 mmHg) and subsequent decreases in cerebral perfusion pressure (group A: 69 SD 11 to 63 SD 8 mmHg; group B: 63 SD 11 to 59 SD 17 mmHg) could be observed without muscle relaxation. After a bolus dose of vecuronium or atracurium, profound neuromuscular paralysis quantified by the post-tetanic count, was observed after an onset time of 253 SD 72 s (vecuronium) and 159 SD 54 s (atracurium). Slight diaphragmatic movements could be elicited in only two patients in group A and in two patients in group B during tracheal suction; intracranial pressure (group A: 20 SD 8 to 20 SD 8 mmHg; group B: 19 SD 7 to 19 SD 7 mmHg) and cerebral perfusion pressure (group A: 65 SD 13 to 65 SD 13 mmHg; group B: 66 SD 12 to 65 SD 11 mmHg) remained unchanged.
  3. The rocuronium infusion requirements for day 1 varied from 0.3 to 0.8 mg.kg-1.hr-1 (0.76 +/- 0.3 mg.kg-1.hr-1). When considering all patients and all patient days, the rocuronium infusion rate required to maintain one twitch of the TOF varied from 0.3 to 2.2 mg.kg-1.hr-1 (mean for all patient days = 0.95 +/- 0.4 mg.kg-1.hr-1). The infusion requirements were 0.5 to 0.8 mg.kg-1.hr-1 in 45 of the 64 patient days (70%) and 0.3 to 1.0 mg.kg-1.hr-1 in 58 of the 64 patient days (90%). No problems with the infusion were noted. CONCLUSIONS: Continuous infusion of rocuronium can be used to provide neuromuscular blockade in the paediatric ICU patient. Due to the variability in infusion requirements, monitoring of neuromuscular function is suggested.
  4. Such variability is to be expected in a population as varied as the paediatric ICU population. This variability may relate to age, underlying illness or the administration of other medications.
  5. Complications reported after long-term application of pancuronium in critically ill patients include prolonged paralysis with peripheral pareses , disuse muscular atrophy , tetraplegia, and areflexia . Prolonged paralysis with pathologic alterations at the ultrastructural level of motor end-plates and muscle fibers have also been reported with vecuronium and in a single case with atracurium as well . Various factors, including the underlying disease with subsequent complications, concurrent administration of other drugs [specially corticosteroids ], alterations in the normal pharmacokinetics , and alterations in the normal function of the neuromuscular transmission , due to &quot;pharmacologic denervation&quot; could have contributed to the complex etiology of the above neuromuscular dysfunction. However, due to the lack of dose recommendations for the use of NMBD in critically ill patients in the current literature, absolute or relative overdoses of NMBD may be important contributing factors in the etiology of the reported complications.
  6. Most cases of post-ventilatory weakness in the ICU involve the use of vecuronium and pancuronium. It has been suggested that the steroid nucleus in these muscle relaxants may be responsible. Our patient developed generalised weakness after treatment with atracurium, a benzylisoquinolinium muscle relaxant. Thus, it appears that the steroid nucleus of vecuronium and pancuronium is not essential in causing post-ventilatory weakness.
  7. - The selection and administration of neuromuscular blocking (NMB) drugs in intensive care unit (ICU) patients remain controversial