2. Las
células
de
cáncer
de
próstata:
sensibles
a
andrógenos
Premio
Nobel
1966
5
años
más
tarde
se
desarrollaron
los
análogos
de
LHRH
Charles
Huggins
1901-‐1997
Huggins C, Hodges CV. Cancer Research 1941;1(4):293–297.
3. Las
células
de
cáncer
de
próstata:
sensibles
a
andrógenos
Premio
Nobel
1966
5
años
más
tarde
se
desarrollaron
los
análogos
de
LHRH
Despite regressions of great
magnitude, it is obvious that
there are many failures of
Charles
Huggins
endocrine therapy to control
1901-‐1997
the disease
Nobel lecture
December 13, 1966
5. Evolución
en
el
cáncer
de
próstata
Cuidados paliativos
Terapia deprivación
andrógenos
Docetaxel Exitus
Tamaño y actividad del tumor
(medido según nivel de PSA)
Tratamiento
local
Años
10
11,5
Pre
metastásico
Metastásico
AsintomáEco
SintomáEco
No
resistente
a
la
castración
Resistente
a
la
castración
En
el
cáncer
de
próstata
resistente
a
la
castración,
incluso
una
canEdad
muy
pequeña
de
andrógenos
es
suficiente
para
esEmular
el
crecimiento
tumoral1,2.
1. Hoimes CJ, Kelly WK. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123.
2. Scher, H.I. et al. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.
6. ¿Qué
significa
Resistencia
a
la
Castración?
Progresión
de
la
enfermedad
a
pesar
de
niveles
de
castración
(testosterona
<
50ng/dl)
500
ng/dl
Testosterona
Resistencia
a
la
castración
50
ng/dl
PSA
TDA
7. Definición
Cáncer
de
Próstata
Resistente
a
la
Castración
Asociación
Europea
de
Urología
(EAU)
ü Niveles
séricos
de
testosterona
<
50
ng/dl.
ü Tres
aumentos
consecuEvos
de
PSA,
separados
una
semana,
resultando
en
un
incremento
del
50%
sobre
el
nadir,
con
un
PSA
>
2
ng/ml
ü AnEandrógenos
interrumpidos
en
las
4
semanas
previas
o
una
segunda
manipulación
hormonal
hecha,
con
progresión
del
PSA
(a
pesar
de
manipulaciones
hormonales
consecuEvas)
ü Progresión
ósea
por
gammagraYa
ósea
(2
lesiones
o
más)
o
progresión
de
las
lesiones
de
tejidos
blandos
según
RECIST
Mottet et al. Eur Urol 2011
8. Los
bajos
niveles
de
andrógenos
tras
la
castración
Fenen
relevancia
clínica
Impacto
en
supervivencia.
A
menor
niveles
de
testosterona
sérica
mayor
supervivencia
10. Intratumoral androgens and AR function
persist in CRPC
Montgomery R B et al. Cancer Res 2008;68:4447-4454
11. Persistencia
de
andrógenos
a
pesar
de
la
DEPRIVACIÓN
ANDROGÉNICA
MetastaEc
Essue
samples
(3
sites
of
metastasis
from
4
paEents)
were
acquired
from
paEents
with
castrate
T
levels
Mostaghel
et
al.
Urol
Oncol
2009;
27(3):
251-‐257
12. CYP17:
Enzima clave en la androgénesis
Expresión enzimática de las principales enzimas
esteroidogénicas en CPRC frente a tumor
primario
Montgomery, R.B. et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
13. Molecular states framework for androgen receptor
(AR) activation in prostate cancer.
Nelson P S JCO 2012 feb ;30:644-646
16. Acetato
de
Abiraterona
• Inhibidor
selecEvo
e
irreversible
de
CYP17
(P450c17)1,2
– 17α
–hydroxylase
(IC50
=
4
nM)
– C17,20-‐lyase
(IC50
=
2.9
nM)
• Supresión
de
andrógenos
a
nivel
sérico
hasta
niveles
indetectables
y
de
las
células
prostáEcas3,4
• Acetato
de
Abiraterona
actúa
en
las
tres
fuentes
de
síntesis
de
andrógenos:
teskculos,
glándulas
suprarrenales
y
células
tumorales8,9
3β-‐Acetato-‐17-‐(3-‐piridil)
androste-‐5,16-‐diona
1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264.
2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91.
3. Hoimes CJ, Kelly WK. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123.
4. Scher, H.I. et al. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.
5. Agarwal, N. et al.. Future Oncol. 2010;6(5):665-79.
19. Ensayos
fase
II:
sin
QMT
previa
n
PSA
dism
PSA
dism
Median
RR
CTC
decline
>50%
>90%
TTPP
(days)
RECIST
to
<
5/7.5
ml
Ryan
et
al
33
79%
46%
16.3
m
69%
-‐
CCR
2011
Afard
et
al
54
67%
19%
225
37.5%
59%
JCO
2009
Estrogen regulated gene rearrangement: valor predictivo de respuesta PSA
Attard G et al. JCO 2009;27:3742-3748
21. Ensayos
fase
II:
tras
QMT
n
PSA
dism
PSA
dism
Median
RR
CTC
decline
>50%
>90%
TTPP
(days)
RECIST
to
<
5/7.5
ml
Danila
et
al
58
36%
16%
169
18%
35%
JCO
2009
Reid
et
al
47
51%
15%
169
27%
41%
JCO
2009
Estrogen regulated gene rearrangement: no valor predictivo de respuesta PSA
Reid AHM. Journal of Clinical Oncology 2010;28(9):1489–95.
22. Ensayo Fase II postQMT
Reid AHM. Journal of Clinical Oncology 2010;28(9):1489–95.
23.
24. Fase
III
COU-‐AA-‐301
Fase
III,
mulEcéntrico,
aleatorizado,
doble
ciego,
para
estudiar
los
beneficios
clínicos
de
abiraterona
junto
a
prednisona,
en
pacientes
con
cáncer
de
próstata
metastásico
que
han
progresado
tras
uno
o
dos
regímenes
de
quimioterapia
Objetivo principal
Pacientes Abiraterona 1000 mg día
ALEATORIZACIÓN
• OS
Prednisona 10 mg
• N=1195 N=797
2:1
Objetivos sec
• 1 o 2 regímenes de
• TTPP QT previa, uno de Placebo
• rPFS ellos docetaxel Prednisona
10
mg
• Respuesta PSA n=398
de Bono, J.S. et al. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
25.
26. COU-AA-301:
Variables secundarias (análisis intermedio)
Variable
Tiempo
de
SLP
Tasa
de
Tasa
de
progresión
del
radiológica
respuesta
del
respuestas
(%)
PSA
(meses)
(meses)
PSA
(%)
Abiraterona
10.2
5.8
38
15
(n=797)
Placebo
6.6
3.6
10
2.8
(n=398)
HR
0.48
0.67
P
value
<0.001
<0.001
<0.001
<0.001
27. COU-AA-301:
Supervivencia global (análisis final)
Mediana
de
seguimiento:
20.2
meses
Mediana
de
duración
de
tratamiento:
8
meses
(Abiraterona)
vs.
4
meses
(control)
100
HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86)
P<0.0001
80
AA median oS
Survival (%)
60 15.8 months
40 Placebo median OS
11.2 months
20
0
0 6 12 18 24 30
Time to death (months)
Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.
29. Cuando
una
medicina
no
hace
daño
deberíamos
alegrarnos
y
no
exigir
además
que
sirva
para
algo
PA
de
Beaumarchais
30. Abiraterona:
Perfil
de
seguridad
AA
Placebo
(n
=
791) (n
=
394)
All
Grades Grades
3/4 All
Grades Grades
3/4
Todos
EA 99% 60% 99% 61%
Serios 42% 36% 44% 38%
EEAA
que
originan
21% 11% 24% 14%
desconEnuación
Fizazi et al. l. Communicationin the 2011 ECCO.
http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
33. Análisis
del
beneficio
de
abiraterona
en
la
supervivencia
en
función
del
tratamiento
previo
con
docetaxel
Chi
et
al.
ASCO
GU
2012;
Abstract
15
AA
Placebo
(meses)
(meses)
MoFvo
por
el
que
se
reFra
docetaxel
Por
progresión
14.2
10.5
Por
otros
moEvos
17
12.6
SG
en
función
de
Fempo
entre
docetaxel
y
AA
Menor
de
3
meses
15
10.7
Mayor
de
3
meses
16.1
11.8
SG
en
función
de
duración
de
tratamiento
con
docetaxel
Menor
de
3
meses
14.6
10.8
Mayor
de
3
meses
16.2
11.2
34. COU-‐AA-‐301:
Supervivencia
global
(análisis
final)
Variable Subgroup AA Placebo HR 95% CI
All subjects ALL 15.8 11.2 0.74 (0.64-0.86)
Baseline ECOG 0-1 17 12.3 0.74 (0.63-0.86)
2 7.3 7 0.77 (0.50-1.17)
Baseline BPI <4 18.4 13.9 0.69 (0.56-0.85)
≥4 13.3 9.3 0.78 (0.63-0.96)
No. prior chemo regimens 1 17.1 11.7 0.71 (0.59-0.85)
2 14.2 10.4 0.80 (0.61-1.03)
Type of progression PSA only 18.3 13.6 0.63 (0.47-0.84)
Radiographic 14.8 10.5 0.78 (0.65-0.93)
Age, years < 65 15 11.2 0.69 (0.53-0.91)
≥ 65 16.2 11.1 0.76 (0.63-0.90)
≥ 75 15.6 9.3 0.64 (0.48-0.85)
Visceral disease at entry YES 12.9 8.3 0.79 (0.59-1.05)
NO 17.1 12.3 0.69 (0.58-0.82)
Baseline PSA above median YES 13.6 8.8 0.65 (0.53-0.79)
NO 18.2 15.3 0.79 (0.63-0.99)
Baseline LDH above median YES 10.4 8 0.77 (0.63-0.93)
NO 20.8 18 0.75 (0.59-0.96)
Baseline ALK-P above median YES 12.4 8.1 0.60 (0.50-0.74)
NO 19.5 18 0.88 (0.69-1.12)
Region N.A. 16.4 11.1 0.68 (0.56-0.83)
Other 15.1 11.5 0.80 (0.64-1.00)
0.5 0.75 1 1.5
Fizazi et al. ECCO 2100
Favors Favors
AA
http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf. Placebo
35. Análisis por subgrupos
Variable
Subgrupo
AA
Placebo
HR
Todos
15.8
11.2
0.74
BPI
worst
pain
<4
18.4
13.9
0.69
>4
13.3
9.3
0.78
Líneas
previas
1
17.1
11.7
0.71
2
14.2
10.4
0.80
Tipo
de
PSA
solo
18.3
13.6
0.63
progresión
Radiológica
14.8
10.5
0.78
Edad
<65
15
11,2
0.69
>65
16.2
11.1
0.76
>75
15.6
9.3
0.64
Enfermedad
Sí
12.9
8.3
0.79
visceral
No
17.1
12.3
0.69
Chi
et
al.
ASCO
GU
Cancer
Symposium
2012;
Abstract
15
(poster
presentaEon)
36. Abiraterona
Efecto
en
la
calidad
de
vida
de
los
pacientes
(I)
Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
Aumenta
de
forma
significaEva
la
tasa
de
reducción
del
dolor
44%
Tasa de reducción del dolor
(% de pacientes)
27%
Abiraterona
+
prednisona
Placebo + prednisona
Abiraterona
reduce
Eempo
hasta
el
primer
evento
óseo
de
manera
significaEva
Abiraterona
+
P
Placebo
+
P
P
Value
(n
=
797)
(n
=
398)
Tiempo
hasta
el
primer
evento
esqueléFco
(fractura
patológica/compresión
medular/
radiación
paliaEva/cirugía
del
hueso)
25th
percenEl,
(días)
301.0
150.0
<
0.0001
37. Abiraterona:
Efecto
en
la
calidad
de
vida
de
los
pacientes
(II)
Mejora el estado funcional: Reduce la fatiga:
• Intensidad de la fatiga.
Aumento del tiempo hasta el
deterioro funcional. • Interferencia de la fatiga en la funcionalidad de
los pacientes.
• Tiempo hasta la reducción de la fatiga.
• Tiempo hasta la reducción de la interferencia de
la fatiga.
• Tiempo hasta la progresión de la fatiga.
Sternberg et al. ECCO-ESMO Congress 2011. Abstract 7015
38.
39. Landmarks of Disease Progression in mCRPC
Secondary Endpoints
Pain
PSA Tumor/Bone ECOG PS Decline Death
Baseline Progression Progression
Chemotherapy
Primary Endpoints: rPFS and OS
24-48 months
Adapted from Halabi S. J Clin Oncol. 2009;27: 2766-2771
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
40. Overall Study Design of COU-AA-302
R Efficacy end points
Patients A
N AA 1000 mg daily Co-Primary:
• Progressive chemo- D Prednisone 5 mg BID
O • rPFS by central review
naïve mCRPC (Actual n = 546)
M • OS
patients I
(Planned N = 1088) Z Secondary:
• Asymptomatic or E Placebo daily • Time to opiate use
mildly symptomatic D Prednisone 5 mg BID (cancer-related pain)
(Actual n = 542) • Time to initiation of
1:1 chemotherapy
• Time to ECOG-PS
deterioration
• TTPP
• Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted
at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada
• Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
41. Treatment Arms Evenly Matched
AA + P Placebo + P
(n = 546) (n = 542)
Median age, years (range) 71 (44-95) 70 (44-90)
Median time from initial diagnosis to first dose (years) 5.5 5.1
Median PSA (ng/mL) 42.0 37.7
Median testosterone (ng/dL) 4.0 4.0
Median alkaline phosphatase (IU/L) 93.0 90.0
Median hemoglobin (g/dL) 13.0 13.1
Median lactate dehydrogenase (IU/L) 187.0 184.0
Gleason score (≥8) at initial diagnosis 54% 50%
Extent of disease
Bone metastases 83% 80%
>10 bone lesions 48% 47%
Soft tissue or node 49% 50%
Pain (BPI Short Form)
0-1 66% 64%
2-3 32% 33%
42. Statistically Significant Improvement in rPFS Primary End Point
AA
+
P
(median,
mos):
NR
PL
+
P
(median,
mos):
8.3
HR
(95%
CI):
0.43
(0.35-‐0.52)
100
P
value:
<
0.0001
Progression-Free (%)
60
40
6 12 18
Time to progression (months)
Data cutoff 20/12/2010
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
43. rPFS Benefit Demonstrated Across Full Spectrum of
Patient Subgroups
Favors Favors
AA Placebo
Median (months)
Variable Subgroup AA Placebo HR 95% CI
All subjects ALL NE 8.3 0.43 (0.35-0.52)
Baseline ECOG 0 13.7 8.3 0.45 (0.36-0.57)
1 NE 7.4 0.35 (0.23-0.54)
Baseline BPI 0-1 NE 8.4 0.42 (0.32-0.54)
2-3 11.1 8.2 0.51 (0.35-0.75)
Bone metastasis only at entry YES NE 13.7 0.48 (0.34-0.69)
NO 11.3 5.6 0.38 (0.30-0.49)
Age < 65 13.7 5.6 0.36 (0.25-0.53)
≥ 65 NE 9.7 0.45 (0.35-0.58)
≥ 75 NE 11.0 0.57 0.39-0.83)
Baseline PSA above median YES 11.9 8.0 0.44 (0.33-0.58)
NO NE 8.5 0.40 (0.29-0.54)
Baseline LDH above median YES NE 5.6 0.37 (0.28-0.49)
NO NE 9.0 0.48 (0.36-0.65)
Baseline ALK-P above median YES 11.5 8.2 0.50 (0.38-0.66)
NO NE 8.3 0.34 (0.25-0.47)
Region N.A. NE 8.2 0.36 (0.27-0.48)
Other 11.5 8.4
0.52 (0.39-0.69)
0.2 0.75 1 1.5
44. Respuestas de PSA y clínicas
AA + P Placebo + P RR (95% CI) P Value
(n = 546) (n = 542)
PSA decline ≥50% 62% 24% NA <0.0001
N=220 N=218
RECIST: Defined 36% 16% 2.273 <0.0001
objective response (1.591,
3.247)
Complete response 11% 4%
Partial response 25% 12%
Stable disease 61% 69%
Progressive 2% 15%
disease
45. Mejoría en objetivos secundarios
AA + P Placebo + P
Median Median HR (95% CI) P Value
(months) (months)
Time to opiate use 0.69
NR 23.7 0.0001
(cancer related pain) (0.57, 0.83)
Time to chemotherapy 0.58
25.2 16.8 <0.0001
initiation (0.49, 0.69)
Time to ECOG PS 0.82
12.3 10.9 0.0053
deterioration (0.71, 0.94)
Time to PSA 0.49
11.1 5.6 <0.0001
progression (0.42, 0.57)
46. Landmarks of Disease Progression in mCRPC
Secondary Endpoints
p < 0.0001 p < 0.0001 p = 0.001 p = 0.0053
Pain
PSA Tumor/Bone ECOG PS Decline Death
Baseline Progression Progression
Chemotherapy
p < 0.0001 p = 0.0097
Primary Endpoints: rPFS and OS
24-48 months
Adapted from Halabi S. J Clin Oncol. 2009;27: 2766-2771
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
47.
48.
49. “Bone
Flare”
Pre
AA
3
meses
después
6
meses
después
Ryan
C
et
al..
Clin
Cancer
Res
2011;
17(14):
4854-‐4861
50. “Bone Flare”
Recomendación:
• Llevar
a
cabo
un
primer
seguimiento
de
hueso
con
un
TAC
óseo
12
o
más
semanas
después
del
inicio
del
tratamiento.
• Definición
progresión
ósea:
mínimo
de
dos
nuevas
lesiones
y
confirmación
en
una
segunda
exploración
6
semanas
o
más
tarde.
• Los
pacientes
con
PSA
y
gammagraYa
ósea
discordantes
tendrán
que
ser
evaluados
cuidadosamente.
51. Neoadyuvancia
en
pacientes
de
alto
riesgo
Taplin
et
al,
ASCO
2012
12 weeks LHRHa 12 weeks LHRHa+
AA+prednisona
Newly
diagnosed
intermediate
and
high
risk
CaP
Radical
-‐ PosiEve
biopsies
prostatectomy
(>3)
Biopsy
-‐ Gleason
>7
(4+3),
T3,
PSA>20
ng/mL
or
Pathologic response
-‐ PSA
velocity
>2
Prostate and levels
AR signaling
ng/mL/yr
12 weeks LHRHa+
AA+prednisona
N=58
53. Androgen
results
Dihydrotestosterone DHEA
5 80
pg/ml
pg/ml
LHRHa AA/ LHRHa/ AA/ LHRHa AA/ LHRHa/ AA/
LHRHa/ AA/ LHRHa/ LHRHa/ AA/ LHRHa/
pred pred pred pred pred pred
12 w 24 w 12 w 24 w
