CARCINOMA MEDULARDE TIROIDES
A PROPÓSITO DE UN CASO…..
María Mendoza Paico
R1 Medicina Familiar y Comunitaria
Medicina Int...
Caso clínicoCaso clínico
 M.C.: Varón, 66 años, consulta por lumbociatalgia derecha subaguda
refractaria a tto.
 A. P.: ...
 4ª S.U.: Refiere lumbalgia bilat. e irradiación a muslo y rodilla ipsilateral.
No cede con reposo, predominio nocturno.
...
Diagnóstico diferencial:Diagnóstico diferencial: Signos/síntomas alarma
• Rx. y TAC de C. lumbosacra:
Cambios degenerativo...
Tumor primario vs. MTS
 Mieloma múltiple
 Ca. Colorrectal
 Ca. Páncreas
 Ca. Próstata
 Tiroides
 Pulmón
 Riñón
 He...
PPCC V. normales Resultados
Calcitonina 0-14.0 ng/ml 9885
CEA 0-5 6.3
ENS 0-18.3 188.90
Cromogranina A 0-138 752.77
 Biop...
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
Carcinoma medular de tiroides
Estadio IV (T4N1bM1)
Tumores
Neuroendocrinos
CDT: C. Folicular /Ca. c. Hurthle(10-15%)
C. Papilar (80%)
CMT : cel. C o parafoliculares (3-5%)
 Anaplásico/indiferenc...
Donnay Candil S, et al. Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes diagnosticados de cáncer
de tiroides del área suroes...
Exon 10-11
1610-11-13-14
10-11-13-15-16CMT y MENCMT y MEN
Presentación clínica IPresentación clínica I
P: Macro/micronodulares, > difusas y bilat.
O: Osteolíticas/osteoblásticas.
H: Imagen hiperecogénicas
 MTS ganglionares p...
 Calcitonina: alta sensibilidad y especificidad. Screening inicial, sgto.
postoperatorio y enfermedad residual. (N 0-14):...
Catecolaminas/metanefrinas en orina
Calcemia, fosfatemia. PTH
Calcio. CEA
Eco tiroides/PAAF
Gamma ósea
TAC body/craneal. R...
Clasificación TNM para CMTClasificación TNM para CMT
 Cirugía: Precoz y completa. Unico tratamiento curativo. Complicaciones.
Tto. sustitutivo.
 Si es profiláctica: Tiroidec...
Vandetanib.Vandetanib. Caprelsa (AstraZeneca)
 Aprobada su indicación terapéutica en 2011 por FDA.
 Cáncer medular de ti...
 CMT hereditario con detección precoz por screening: 90% pacientes
permanecen libres de enfermedad
 Pronóstico y supervi...
 Eco tiroidea.
 Octreoscan
 Catecolaminas/metanefrinas/AVM en orina 24 hs.
 Metab. Fosfo-cálcico.
 Presentado en Comi...
Gracias
Carcinoma medular de Tiroides, a propósito de un caso.
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A propósito de un caso con lumbalgia crónica que tras muchos estudios resultó la expresión de un CMT metastásico

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  • Crónica por evolución sintomática>6sem. AGUDA MENOS DE 4 SEM. SUGAGUDA DE 1-3 MESES. CRONICA > 3 MESES
    A. P.: NO ANT. NEO CRU de repetición. Pterigium nasal bilat. Prob. Jaqueca oftálmica. Tos persistente ( valorado por Neumo). IQx: Extirpación de Ca. Basocelular. Quiste hidatídico pulmonar dch. No FRCV. Ejercicio físico habitual.
    Valorado por neumo: Espiro y estudio esputo BAAR negativo: tos crónica en relacion a RGE/HRB - Asma. Sin alt. Funcional ni insuficiencia resp. Basal. Pruebas de fx resp. Normales. PDTE de TEST METACOLINA
    Consulta 4 veces en el SU por misma sintomatología.
    E. ACTUAL: Dolor lumbar dch. con irradiación a muslo y rodilla ipsilateral, de características mecánicas y respuesta parcial a AINEs.
    No síntomas añadidos en la anamnesis por aparatos. No antecedentes traumaticos. No disnea. Ejercicio fisico habitual ahora suspendido.
    Niega hematuria,alt. Transito GI. No síntomas respiratorios. No parestesias ni debilidad motora de MMII. Si hipoestesia y dolor en ramas sensitivas.
    1º (19/12/12) y 2º visita (26/12/12): vez dado de alta con dx. De lumbalgia mecanica y tto habitual y PIC a trauma. ENANTYUM Y MIOLASTAN
    Rx. Lumbosacra: cuerpos vertebrales lumbares morfologia normal y espacios intervertebrales de altura conservada. Cambios degenerativos en articul. interapofisiarias L4-L5, L5-S1.
    9 enero 2013: TRAUMA: Refiere sensación de rigidez matutina, pérdida de fuerza MMII, entumecimiento bimaleolar y dolor no controlado por analgesia pautada. ausencia de deficits sensitivos y motor distal , disminución de reflejo rotuliano dch. Marcha de puntillas y talones es normal. Expl. Motora/sensitiva: objetiva disminución de reflejo rotuliano derecho.
    Solicita TAC. JC: sd. Facetario y solicita TAC.
    3º refiere empeoramiento sintomatico y nauseas y vómitos tras inicio de tramadol, sudoración profusa de predominio nocturno. Dolor más intensos con mínima disminución de intensidad con los analgésicos. Cambian tto. Por diazepam + enantyum y lyrica. suspenden zaldiar y myolastan
    JC: Intolerancia digestiva al tramadol y Lumbociatalgia dch. a estudio, no datos de alarma.
  • 4ª vez: Persistencia del dolor lumbar derecho, ahora blateral, irradiación a muslo y rodilla ipsilateral, mal control analgésico a dosis plenas. Asociado Fiebre ( 38,2º) y sudoración nocturna. Pérdida de peso hasta 8 k. Sensación de plenitud y distensión abdominal. Debilidad localizada a nivel bimaleolar.
    EF. Nrl normal, ROT disminuidos, fuerza y sensibilidad conservada. PPCC normales. Ac, AP, Abd normal.
    C. salud hemograma normal, bioquímica normal, transas levemente elevadas. PCR 27, VSG 39.
    Rx. Torax: SIN CONDENSACIONES NI INFILTRADOS. Lesion residual en base dch. Compatible con TBC antigua pero q paciente refiere se debe a cx por quiste hidatídico infantil.
    Analítica en SU.: Hemograma normal (Hb 13.4), sin leucocitosis ni neutrofilia. GV normal. LDH 316, GOT90 elevada, GPT normal, PCR 110.3 , resto en rango.
    Pcr 0-5, got 0-37, LDH 80-235
    Rx. Torax control sin cambios.
    Ingreso en M. I. el 27/01/13:
    Lumbalgia crónica y Sd. constitucional a estudio (fiebre, VSG elevada, ….)
    Se solicita hemograma, coagulación y bioquímica completaPerfil hepático y renal. CEA, CA 19.9, PSA, Serología hepatitis e VIH, VSG, PCR, RPR, , IG, H. tiroideas.
  • SUBRAYADOS: FC ASOCIADOS A NEOPLASIAS.
    DIAGNOSTICO DIFERENCIAL EN PACIENTE CON LUMBALGIA: En general ante todo paciente con sobretodo con Signos y Síntomas de Alarma (Red Flags):
    Refractario a tto analgésico. Perdida de peso involuntaria. Duración >6 sem, Deficit NRL focales con sint. Progresivos o incapacitantes ( al pcte dejo de hacer vida habitual, no corre ni puede caminar, deficit motor y afectación reflejos), Edad, >70 años. , hay mas como AP infección, de cancer, inmunosupresión, tto corticoides, osteoporosis, traumas, SIEMPRE RX. SIMPLE
    No justificada en una lumbalgia aguda.
    Si signos alarma y Rx normal: TAC, RMN
    SIGNOS Y SINTOMAS DE ALARMA RED FLAGS: si tenemos en cuenta estas premisas y dado que paciente presenta algunas de estos síntomas de alarma, nos planteamos los posibles diagósticos diferenciales para hallar el proceso subyacente.
    Lo englobamos en 3 grandes grupos: aunque hay más pero son los primeros en los que nos basamos para pedir las PPCC.
    MECANICOS:
    PROC. DEGENERATIVOS DISCALES O FACETARIOS. El síndrome facetario se puede definir de forma muy general como, dolor o disfunción proveniente principalmente de las articulaciones facetarias (o articulaciones interapofisiarias) y tejidos blandos adyacentes. proporcionar a las vértebras de resistencia a fuerzas rotacionales y de deslizamiento anterior, y proteger el disco de estas. Pero también tienen un papel en el soporte de la carga del peso del cuerpo. 
    HERNIA DISCAL: con compromiso de la raíz nerviosa es la principal causa de lumbalgia/ lumbociatalgia con déficit neurológico.
    >>> 30 y los 55 años. 95% nivel de los dos últimos discos y comprometen las raíces nerviosas de L5 - S1.
    ESTENOSIS LUMBAR: Puede asociarse a ciatalgia y déficit neurológico de miembros inferiores
    (claudicación). >>>ancianos. Es producido por artrosis, hipertrofia facetaria y engrosamientos ligamentarios. suele ser bilateral.
    El dolor atenúa o desaparece al sentarse
    DESCARTADAS POR Q CLÍNICA Y POR PR DE IMAGEN NO CUMPLEN TODOS LOS CRITERIOS. RX Y TAC
    ****Causas espinales no mecánicas (<1%):
    Neoplasia (0,7 %)M.M, metas, meningiomas….
    Infección (0,01 %): Meningitis. Abscesos. Hematoma epidural.
    ESPONDILODISCITIS: puden ser piógenas, tuberculosas, brucelares y fúngicas. REQUIEREN RMN PARA SU DX.
    En las espondilodiscitis piógenas el germen alcanza la columna a través del torrente circulatorio. Los pacientes afectados de procesos que comportan una elevada incidencia de bacteriemia, en especial la endocarditis y las infecciones urinarias, tienen un riesgo especial de sufrir una espondilodiscitis.
    En adultos, Staphylococcus aureu germen causal más frecuente; pero en pcte mayores con pat. Crónicas se ha relacionado con Gneg st antecedente de infección de las vías urinarias. infección tuberculosa suele producirse por diseminación hematógena a partir de un foco pulmonar;  6-10% de los pacientes afectados de brucelosis desarrollan una espondilodiscitis. espondilodiscitis fúngica es excepcional. Candida albicans es la causante, st en pcte drogadictos.  Sospecharla: pacientes afectados de raquialgias que determinan una importante limitación de la movilidad y que no ceden con tratamiento analgésico y antiinflamatorio.  Sint. : deterioro del estado general y fiebre en "agujas"; no obstante, lo habitual es que el proceso curse de forma subaguda.
    Inflamatorias: AR, Psoriasis, Enf. de Paget...
    Metabólicas: Hipertir. Osteoporosis… osteomalacia…
    *** 2º Enfermedad visceral (2%): Disección Ao- Aneurisma Ao. Abd. Isquemia mesentérica.
    Génito-urinaria. Pielonefritis, CRU
    Ap. Respiratorio: TEP, neumonia…DP….
    Ap. digestivo: Ca. Pancreas ( CEA 19.9 es normal, provocar dolor por afectación retroperitoneal y descartada xq e n TAC no se objetiva tumoeración. , pancreatitis, masa retroperitonial….
    Lumbociatica/Hernia discal: sabiendo que  98% de los casos se presentan en los segmentos L5-S1>>> L4-L5 y que son los que están sometidos a mayor presión y movilidad.. Prov. Contractura y dolor con la flexión de la columna + dolor irradiado a una extremidad, compatible con la sintomatología de mi paciente. Afectación cara lat y medial de la pierna (l4,l5) y post. Del muslo pierna hasta el pie.L4: extension de rodilla, L5 dorsiflexion tobillo y extension 1º dedo. S1: flexion plantar
    Rx. Lumbosacra: cuerpos vertebrales lumbares morfologia normal y espacios intervertebrales de altura conservada. Cambios degenerativos en articul. interapofisiarias L4-L5, L5-S1.
    TAC: altura cpos vertebrales conservada. Discreta disminución de densidad osea y signos sutiles de espondilosis. Mínimos abombamientos discales q no repercuten en canal raquídeo ni en los agujeros de conjunción. Discretos cambios degenerativos en art. Interapofisiarias.
    Analítica con marcadores: En hemograma: Discreta leucocitosis 11000 y neutrofilia 8000 con hemoglobina en rango. Coagulación y plaquetas y GV normales. Función hepática alterada excepto GPT. Función renal conservada. PCR 173.6 VSG elevada 38 (mx 20) CEA 6.3 Serologías VHB,VHC, VIH, RPR (- es para sífilis). H. Tiroideas, IG, PSA, CA125 y CA 19.9 normales
    TAC toraco-abdominalpélvico: LOEs hepáticas sugestivas de MTS. Estenosis-engrosamiento en recto. Pérdida de volumen del hemitorax dch. a expensas de LSD con atelectasia crónica. Bocio intratorácico a expensas de LTI,hipodenso a diferencia de LTD que es normal. Posible primario ubicado en recto. zona de estenosis que podría corresponder a la ubicación del tumor primario.
    Conclusión:
    LOE hepáticas sugestivas de metástasis. Posible primario ubicado en el recto.
    Bocio intratorácico.(Ver informe)
  • Diagnostico tumor primario vs MTS
    En general, frente a un paciente >40 años con dolor óseo, se debe pensar como causa oncológica en el mieloma múltiple (menos frecuentemente con leucemia, linfoma, enfermedad de Paget y sarcomas óseos)
    Diagn. MM. Hipercalcemia (calcio corregido >2.75 mmol/L), Insuficiencia renal atribuible al mieloma,Anemia (hemoglobina < 10 g/L) Lesiones óseas (fracturas osteoporóticas con compresión o lesiones líticas), paraproteinas séricas en suero
    DESCARTAMOS MM POR LAS INMONOGLOBULINA NEGATIVAS, no hcalcemia ni alt analiticas frecuentes en ellas NO CUMPLIR CRITERIOS DIAG.
    Trans, preal ambas bajas. Cea elevado, PFR prot fijadora retinol baja, ferritina alta
    COLONOSCOPIO Y AP: Mal preparada . CIEGO ,COLON ASCEND Y TRASVERSO SIN ALT. Pliegue engrosado de 4 mm a 65 cm margen anal adyancente a divertículo que es biopsiado. Cordones rectales varicosos. Biopsia colorrectal: negativa para displasia, malignidad ni alt histológicas relevantes JC: Divertículosis colónica. H. internas II/IV..
    GAMMA OSEA: INCUESTIONABLE VALOR PARA EL RASTREO DE MTS oseas dado el importante cuadro de dolor lumbar no sensible a tto analgésico. marcado con tecnecio 99, IV de metil difosfosnato. Deposito patológico en CC, CD, CL, arcos costales ant, post, derechs e izq. Art. Sacroiliaca, sacro, iliacos e isquiaticos ambos.
    Ante pacientes con MTS oseas se piensa como carcinoma metastásico:
    Por frecuencia: Frecuencia de MTS oseas en necropsiasCa. Prostata 30-84%
    MAMA: 70%
    Tiroides 50%
    Pulmon 32%
    Riñon 30%
    Las metástasis pueden ser múltiples o únicas; en este caso, si no existe un primario reconocible, se puede tratar de un tumor óseo. El tamaño de las metástasis pequeñas fluctúa entre 1 -3 cm. > tamaño son en pelvis. Extensión extraósea de estas lesiones es infrecuente.
    Ampliamos analítica: a Alfafeto prot normal , hGC <2.0 normal (DESCARTA TUMORES C. GERMINALES Y HEPATOCARCINOMA). El CEA se sigue elevando. CEA 19.9 mantiene normalidad. PSA normal
    Hb 12.2, sin leucos ni neutros. Prot. Y albumina en descenso. Calcio normal. Transaminasas en ascenso PCR en ascenso 185.5. Ferritina alta 734.
    TODAS BAJAS PREALBUM. TRNSFERRI, Proteina fijadorA retinol PFR,
    ACTH ( ca pulmon c. pequeñas), Insulina, Pertido C
    CA COLORRECTAL: CEA , CEA 19.9
    PANCREAS CEA 19.9
    MIELO B2MICROGLOBULINA, INMUNOGLOBULINAS
    CA PULMON C. PEQUEÑAS ACTH Y NSE
    CA PULMON C. NO PEQUEÑAS CEA CEA 125
    MAMA CEA 15.3 Y CEA 125
    MEDULAR DE TIROIDES CALCITONINA
    Cea 125 colon mama y pulmon
    LDH se relaciona fundamentalmente con la "carga tumoral". Se ha considerado de valor pronóstico importante en pacientes con tumores de células germinales, aunque al contrario de lo que ocurre con HCG y AFP, por sí mismo no es suficiente para iniciar un tratamiento, aunque sí para poner en marcha el estudio en busca de una probable recidiva. 
    ENOLASA NEURONO ESPECÍFICA (NSE)
    Es una isoenzima de la enolasa que se encuentra en el cerebro y los tejidos neuronales. Se ha empleado fundamentalmente en el carcinoma de pulmón de célula pequeña, donde se ha visto correlación entre los valores de este enzima y la extensión de la enfermedad, siendo también útil para la monitorización de la evolución de los pacientes. En el neuroblastoma los valores de NSE se asocian con el estadio y tienen valor pronóstico.
    CATECOLAMINAS
    Estas sustancias o sus metabolitos el ácido vanilmandélico y homovanílico, pueden estar aumentados en enfermos con feocromocitomas, neuroblastomas y tumores carcinoides. Se relacionan con la extensión de la enfermedad y son útiles para determinar el pronóstico y el seguimiento de estos pacientes.
    Calcitonina (CT). Hormona polipéptidica producida por las células parafoliculares del tiroides. También puede ser secretada por las células del sistema APUD.
    1. Cáncer medular del tiroides.
    2. Otros tumores: tumor carcinoide, feocromocitomas y neuroblastomas., síndrome de Zoellinger –Ellison
    NSE (Enolasa específica para neuronas) producida por neuronas y células neuroendocrinas. 1. Tumores del sistema APUD, en
    especial en el cáncer de células pequeñas de pulmón. 2. Neuroblastomas. 3.Tumor de Wilms y
    feocromocitomas.
    FENTANILO 75 MCG TTO.
  • Destacar el buen ojo clínico del radiologo pues a pesar de solo solicitar biopsia de LOEs consideró sospechoso el Nódulo tiroideo visto en TAC por lo que optó por PAAF.
    PAAF TIROIDES CON CONTROL ECOGRAFICO: Positiva para cel. Malignas
    Ki-67 proteína (también conocido como MKI67 ) es un Antigeno/marcador de actividad proliferativa celular. Util como factor pronóstico importante. Por el grado de diferenciación celular.
    CROMOGRANINA A: marcador de glicoproteinas ácidas localizadas en la porción soluble de gránulos neurosecretores. MARCADOR MAS ESPECIFICO DE DIFERENCIACION NE
    La determinación de los niveles plasmáticos de cromogranina A (CgA) es el método más sensible para el diagnóstico y el seguimiento de los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos. Es especialmente útil en los tumores no funcionantes que no producen síndrome hormonal por secreción de una hormona específica para los que no hay otros marcadores. Si bien hay grandes diferencias en función del método y el punto de corte empleados, su sensibilidad para el diagnóstico de tumores carcinoides es de aproximadamente el 75% en carcinoides bronquiales, del 90% en carcinoides de intestino delgado y del 70% en carcinoides de intestino grueso. En tumores pancreáticos no funcionantes su sensibilidad es aproximadamente del 80%, lo que la convierte en el marcador más sensible en estos pacientes. Diversas situaciones no relacionadas con la presencia de tumores endocrinos (insuficiencia renal, gastritis crónica atrófica y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras) pueden elevar sus concentraciones, por lo que es importante descartarlas antes de hacer una interpretación errónea de los resultados. Los valores de CgA se correlacionan con el volumen tumoral (excepto en pacientes con gastrinomas) y son mayores si existen metástasis hepáticas. Valores muy elevados de CgA se han asociado a un peor pronóstico y un mayor riesgo de presentar cardiopatía carcinoide en pacientes con carcinoides de intestino delgado.
    ENOLASA ESPECIFICA NEURONAL: se emplea como marcador tumoral en tumores neuroendocrinos
    SINAPTOFISINA: proteína asociada a membrana en vesículas presinapticas. Tumores neurales.
    ENS (ENOLASA NEURAL ESPECIFICA): enzima glicolitico. También se tiñen células de Schwan y otras células del SN, melanocitos y células epiteliales y mesenquimales. Difícil distinguir tinción especifica- no especifica.
    TTF-1: marcador de tumores pulmonares y tiroideos. TTF-1 es un factor regulador de transcripción selectivamente expresado en tiroides, pulmón y diencéfalo.
    Analítica: datos de anemización, hierro y transferrina bajas. GOT y FA elevadas
    Acth para descartar alt. Pituitaria
    Insulina para descartar insulinoma
  • El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente. En un 3% de los casos afecta a las células C o parafoliculares y da lugar al carcinoma medular. Otro 2% de los casos corresponde a la forma indiferenciada denominada carcinoma anaplásico. Sin embargo, la gran mayoría se engloba en el término carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), con dos formas principales, el folicular incluido el Ca. Celulas de Hurthle (15%) y el papilar (CPT) (80%)
    Reconocido en el año 1959 por Hazard y col. Al describir una variedad de cancer tiroideo sólido folicular, con estroma rico en sustancia amiloidea y alta incidencia de metastasis ganglionares.
    Cancer medular familiar sin enf. Endocrina relacionada. CMTF
    En el CMT hereditario, inicialmente se desarrolla Hiperplasia de celuas C primaria, que luego progresa a micro-CMT.
    La HCC secundaria se describe también con la edad, en el hiperparatiroidismo, en la hipergastrinemia, en tumores de células foliculares y en tiroiditis linfocitaria crónica. Se observa en el 20% a 30% de la población general. Así como la HCC familiar se considera una lesión preneoplásica, la hiperplasia secundaria tiene muy bajo o nulo potencial de malignida
    Se expresa en células derivadas de la cresta neural: células C, paratiroides, células cromafines de la médula adrenal, plexo autonómico entérico y tracto urogenital.
    El carcinoma medular de tiroides (CMT) puede presentarse en forma esporádica o familiar, en cuyo caso se integra en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2). La NEM 2 se origina como consecuencia de mutaciones germinales en el gen RET. Este gen incluye 21 exones y codifica el receptor RET, un receptor de membrana citoplasmática con actividad tirosinacinasa. La peculiaridad de esta alteración reside en la posibilidad de establecer una relación genotipo-fenotipo. Las distintas
    mutaciones en los codones del gen RET dan lugar a diversos cuadros clínicos, etiquetados clásicamente como NEM 2A, NEM 2B y CMTF (CMT familiar)
  • Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes diagnosticados de cáncer de tiroides del área suroeste de Madrid. Factores pronósticos en el cáncer diferenciado de tiroides. Endocrinol Nutr. 2012.
    Se realizo un Estudio retrospectivo de una cohorte de cáncer de tiroides de nuestro hospital entre 1998-2009. Las variables clínicas, quirúrgicas e histopatológicas significativas se incluyeron en modelos de regresión de Cox y logística para la identificación de factores pronósticos de muerte, recidiva y persistencia de enfermedad.
    Resultados: Se incluyeron 150 pacientes con mediana de edad 49 años y mediana de seguimiento de 5,4 años.
    Los subtipos histológicos fueron: carcinoma papilar (86%), carcinoma folicular (6,6%), carcinoma medular (4%), carcinoma pobremente diferenciado (2,7%) y carcinoma ana-plásico (0,7%).
  • progresión de CMT en NEM 2B es la más agresiva. CMT se asocia a NEM 2B la tasa de sobrevida es de 50% a 2 años
    Es frecuente encontrar micro-CMT (<1 cm) en los casos familiares asociado a HCC; en cambio, en los casos esporádicos es
    extremadamente raro.
    CARACTERISTICAS MEN2:
    Autosómica dominante: Igual afección en ambos sexos
    Penetrancia casi completa :Todos los portadores probablemente estarán afectos
    Expresividad clínica variable: Puede que no estén presentes todos los componentes
    Los cambios en las glándulas son independientes: Manifestaciones clínicas asincrónicas. Puede empezar cualquier tumor
    Lesiones multicéntricas Enfermedad bilateral
    Espectro patológico: Hiperplasia más tumor
    MEN 2A Y MEN 2B: CMT, FEOCROMOCITOMA 50%casos bilat. Adrenalina>>> norad., HIPERPARATIR: Hca+ como manifestac. Tardia. Litiasis urinaria. A nivel intestinal: E. Hirschsprung
    2B: asocia RASGOS MARFANOIDES Y NEUROMAS DE MUCOSAS( lo más característico) ganglioneuromas intestinales. Aracnodactilia
    2A + MEN 1: SE DEBE A HIPERPLASIA PARATIROIDEA Y PROV. HIPERPARATIROIDISMO:
    liquen amiloideo es una lesión cutánea, liquenoide, pruriginosa, habitualmente localizada en la parte superior de la espalda. El depósito amiloide es una consecuencia del rascado repetido
    NEM 2A/CMTF con enfermedad de Hirschsprung: La enfermedad de Hirschsprung o megacolon congénito es una afección genética que se origina por la ausencia de ganglios del sistema nervioso autónomo en el intestino terminal, lo que conlleva dilatación de colon, estreñimiento y obstrucción intestinal en los primeros años de vida
    MEN 2ª: EXON 10-11
    MEN 2B: EXON 16
    CMTF: EXON10-11-13-14
    CMT ESPORADICO: EXON 10-11-13-15-16
    El análisis de posibles mutaciones en el gen RET se ha convertido en un elemento fundamental para estudiar el CMT, porque permite distinguir entre formas esporádicas y familiares, identifica qué miembros de la familia están en riesgo de presentar CMT, revela el riesgo de padecer otros tumores (suprarrenales, paratiroideos, neurinomas) y, mediante las relaciones genotipo-fenotipo, puede permitir conocer las características fenotípicas de algunas mutaciones.
  • Suele presentarse como un nódulo tiroideo palpable. 75% casos unilaterales
    dolor y/o hipersensibilidad del cuello pueden ser atribuidos a enfermedad tiroidea.
    Síntomas de hiper/hipofunción tiroidea.
    Sd.paraneoplásicos (30% ) síndrome carcinoide, con palpitaciones, sofocos, flushing (enrojecimiento/eritema facial) y diarrea POR SECREC. CALCITONINA más frecuentes en pacientes con grandes tumores
    Síntomas compresivos por afectación de la traquea/esófago o estructuras vasculares cervicales son usualmente secundarias a crecimiento nodular/ multinodular o por crecimiento intratorácico, tumores con rápido crecimiento. en un 15%.
    Sospecha alta de malignidad incrementa: H. de radiación cabeza y cuello. AF cancer de tiroides. <15 y >45 años, Anciano y varón. Nódulo>4cm, crecimiento rápido, características del nódulo: fijo, consistencia dura y firme, Leñosa o petrea
    bordes irregulares,. Adenopatías cervicales, Disfagia, disfonía y tos
  • Las metástasis en ganglios paratraqueales y cervicales laterales se presentan enFORMA PRECOZ.
    Las metástasis ganglionares se observan en un 30% a 60% de los pacientes que se presentan con tumores palpables, y se describe relación entre estas y el tamaño tumoral. Patron de distribución es independiente del tamaño ( ipsilat, central, contralat. ) encontrándose casos en los que ya habian contralat con tamaño pequeño.
    Un 5% a 10% de los casos se presentan con metástasis a distancia en pulmón, hígado, hueso y, en forma menos frecuente, a piel y sistema nervioso central.
    Las metástasis a distancia son la principal causa de muerte y en la mitad de los casos ya están presentes al diagnóstico: Pulmonares: son macro o micronodulares, en general son difusas y bilaterales. Oseas: osteolíticas u osteoblásticas, con incremento de la captación en el centellograma.
    Hígado: imagen hiperecogénica en ecografía, si son pequeñas pueden confundirse con hemangiomas hepáticos
  • CELULAS C SECRETAN: calcitonina, histaminasa, somatostatina, péptido liberador de gastrina, y adrenocorticotropina.
    CALCITOTINA: Es un péptido de 32 aminoácidos, codificado en el cromosoma 11.
    • Es el principal marcador tumoral en el CMT con alta sensibilidad y especificidad.
    • Se usa en el screening inicial y para el seguimiento postoperatorio
    aumenta en neonatos, en embarazo y lactancia, en la insuficiencia renal, en la tiroiditis, tumores foliculares, en la HCC y en tumores endocrinos de páncreas y tracto respiratorio.
    Fallo renal, uso de IBP pueden alterar resultados de calcitonina , tiroiditis de hashimoto y mastocitosis
    CEA: • Útil para el seguimiento. • Menor sensibilidad y especificidad que la calcitonina.
    Niveles de CEA son elevada en> 50% de los pacientes con MTC.
    -A nivel preoperatorio suero CEA> 30 ng / ml es altamente predictivo de la incapacidad para curar incluso si Cx.
    -CEA niveles> 100 ng / ml están altamente asociados con extensa afectación ganglionar y metástasis a distancia.
    -Un aumento de nivel de CEA y CT normal: puede ser un signo de diferenciación de la tumor y está asociada con un peor pronóstico.
    Otros: somatostatina, POMC-ACTH, VIP, prostaglandinas, quininas, serotonina, histamina.
    El protooncogén RET (REarranged during Transfection) se encuentra en el cromosoma 10 AD, 10q11.2, formado por 21 exones. Mutaciones que se localizan en diferentes exones del protooncogén RET y que lo convierten en un gen con actividad cancerígena.
    Codifica para un receptor de membrana con actividad de tirosinquinasa.
    Permite detectar portadores del gen antes de la demostración bioquímica o clínica5. Tan pronto se hace el diagnóstico es mandatoria la tiroidectomía total1,5Se expresa en células derivadas de la cresta neural: células C, paratiroides, células
    cromafines de la médula adrenal, plexo autonómico entérico y tracto urogenital.
  • Ante la sospecha de CMT se abren varias caminos a seguir:
    Diagnostico definitivo mediante los marcadores tumorales, estudio histológico e inmunoistoquímico. La HCC es el primer cambio en la enfermedad hereditaria
    Descartar su asociación a en MEN.
    Ampliar estudio a los familiares.
    Diagnóstico
    Histología : Sustancia amiloide que se tiñe de color rosado que se colorea con rojo Congo y tioflavina.
    En el CMT se observan células fusiformes poligonales dispuestas en nidos, separadas por estroma fibrovascular con depósito amiloide en el 60% a 80%.
    • El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica positiva para CT y CEA, cromograninaA.
    Recordar que CMT No captan iodo por lo que TG será negativo.
    CROMOGRANINA A sospechar de TNE si >100 ng/ml
    ENS: aumento en tumores diseminados
    Somatostatina rango tumoral > 160 pg/ml. Positivo a veces en CMT o feocromocitomas
    Calcitonina :  interviene en la regulación de los niveles sanguíneos de calcio
    • Los valores plasmáticos preoperatorios se correlacionan con el tamaño del tumor y predicen la probabilidad remisión postqx.
    • Detección temprana en familiares de pacientes con CMT.
    • Util para el seguimiento post tto.
    <10 pg / ml: nivel normal
    • metástasis ganglionares: 10-40 pg / ml (normal
    margen, <10 pg / ml). • Las metástasis distantes:> 150 pg / ml y frecuentemente> 1.000 pg / ml.
    MARCADOR TUMORAL: CALCITONINA +, CEA +, CROMOGRANINA +
    **SP DESCARTAR ASOCIAC. FEOCROMOC.
    Ante sospecha de TNE HAY QUE BUSCAR MARCADORES ESPECIFICOS + PP IMAGEN: TAC, RMN OSTREOSCAN O PET
    **MARCADORES INMUNOHISTOQUIMICOS DE TUMORES NEUROENDOCRINOS: ENS, CROMOGRANINA A, SINAPTOFISINA.
    TTF-1: marcador de tumores pulmonares y tiroideos.
    **KI-67 ANTIGENO DE PROLIFERACION CELULAR. UTIL PARA ESTABLECER EL GRADO DE AGRESIVIDAD DE UN TUMOR (% en 2.000 celulas tumorales con mayor densidad tumoral).
    Sg grados de proliferación celular: grado III: KI-67 >20%, equivale a indice mitotico >20 (10HPF: high power field = 2mm2, recuerto de, al menos, 40 campos (x40 aumentos) evaluado en las areas de mayor densidad mitotica.)
    NORMAL <2% GRADO I. A MAYOR NUMERO MAYOR DIFERENCIACIÓN
    Screening y manejo del CMT EN EL MEN 2
    **Analisis de ADN familiar afecto en busca de mutación concreta del GEN RET…. Extender estudio de mutacion en el resto de familiares. Si+: tiroidectomia total preventiva. Si es negativo: ese familiar no padecera CMT y no requiere estudio post.
    Ante un CMT, tenemos que plantearnos si se trata de un caso esporádico o familiar. La probabilidad de tener una mutación germinal en el RET en un paciente con CMT aparentemente esporádico es del 1 al 7%.
    . Cuando se halla una mutación, debe practicarse cribado genético a todos los familiares de primer grado para identificar a los portadores. Este análisis requiere consentimiento informado y se aconseja repetirlo 2 veces en 2 muestras de sangre distintas para excluir la posibilidad de un error en la manipulación.
    Si la prueba genética en el caso índice es negativa, podemos afirmar con el 95% de seguridad que no estamos ante un
    caso familiar.
    Se recomienda análisis genético (germinal) de RET (exones de NEM 2), enfermedad de von Hippel Lindau, neurofibromatosis tipo 1
    TODAS ESTAS PRUEBAS DEBEN SER ECHAS ANTES DE DECIDIR O NO TTO QX.
    Técnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes técnicas:OCTREOSCAN 48% PET 66-90%
    *** OCTREOSCAN: tumores carcinoides y los tumores NEUROendocrinos, OCTREOTIDE es analogo de somatostatina . Una gran variedad de TNE expresan de forma generosa receptores de SS en su superficie, podemos utilizar tanto con fines diagnósticos como terapéuticos. (111In-DTPA-D-Phe-octreótido)Indicaciones • Localización de tumores primarios y enfermedad metastásica, aprobado para estudios de imagen en TNE. • Seguimiento (progresión de la enfermedad). • Monitorización de la cirugía, RT o QT • Predicción de la respuesta terapéutica. SUSPENDER AAS
    Octreotide fue conjugado con ácido dietileno-triamina-pentaacético (DTPA) y marcado con 111In. La imagen gammagráfica normal incluye captaciones en diferentes órganos que expresan receptores de SS (tiroides, hígado, bazo, riñones e hipófisis,vesícula, vejiga o intestino)
     La indicación clínica fundamental es la búsqueda de tumores o sus metástasis que tengan alta densidad de receptores de SS, como son los TNE, especialmente los gastrenteropancreáticos. Además, dado que los tumores bien diferenciados son los que tienen mayor expresión de receptores de SS, la positividad o negatividad de esta exploración puede tener un componente de evaluación pronóstica del tumor.
    isótopo radioactivo de corta duración el cual es específicamente atraído y concentrado en el tejido del tumor carcinoide (y en cualquier otro tumor neuroendocrino) donde se “ilumina” cuando se realiza un rastreo radioactivo en todo el cuerpo. Una prueba con OctreoScan positiva predice en general una respuesta favorable al tratamiento con octreotide (Sandostatin).
    ** PET con 18F-DOPA (6-18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina): Indicaciones Localizacion de tumores carcinoides, CMT, Feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreaticos e hiperinsulinismo congenito
    Preparacion Ayuno de 6 horas. Evitar glucagon.
    UTIL EN CDT, EN CMT es conveniente indicarlo cuando los niveles de calcitonina superan los 1000 pg/ml con el objeto de localizar el/los sitios de su producción. administración de diversos radiofármacos emisores de positrones, la adquisición de imágenes que representan actividad metabólica. existen trabajos que avalan su utilidad en feocromocitomas, cáncer medular de tiroides, tumores glómicos y tumores gastroenteropancreáticos.
    Indicaciones Seguimiento y monitorizacion de la respuesta al tratamiento en TNE metastasicos , Se correlaciona con una progresion precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciacion celular.
    Mecanismo La 18F-FDG entra en la celula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilacion. Refleja el metabolismo intracelular de la glucosa, que esta muy aumentado en una gran variedad de celulas tumorales de alto indice proliferativo.
  •  tiroidectomía total con disección central del cuello y completa bilateral: debe realizar de forma rutinaria en todos los pacientes con MTC esporádico y hereditario, incluso tumeres de peq. Tamaño.
    Después de la tiroidectomía total con autotrasplante de paratiroides, es necesario suplementos de calcio, vitamina D y hormona tiroidea.
    El número de metástasis en los ganglios linfáticos fue predictivo de curación biológica después de la cirugía.
    Si recaída o cuando hay metástasis, el enfoque es diferente. En estos casos, no podemos decir que exista actualmente una cura definitiva, pero es un tumor que crece muy lentamente y que, con un tratamiento adecuado de los síntomas, puede mantenerse asintomático durante muchos años.
    ULTIMOS AVANCES: una nueva vía de tratamiento con los Inhibidores de tirosin quinasa de la vía de RET impidiendo el crecimiento del tumor o incluso consiguiendo cierto grado de autodestrucción de las células cancerígenas
    1) : Tiroidectomia total + resección de los ganglios linfáticos del compartimiento central del cuello
    Complic. resguardar las glándulas paratiroides riesgo Hipoparatiroidismo, Lesión del nervio laríngeo recurrente y laringeo superior. Hipocalcemia secundaria. Compromiso de la vía aérea secundaria a la formación de hematoma.
    Pacientes sin evidencia clínica / metástasis ganglionares: resección profiláctica de compartimento central (nivel VI).
    Sospecha de metástasis limitadas al compartimento central: resección de nivel VI, algunos avalan disección lateral profiláctica.
    Compromiso central y lateral por imágenes prequirúgicas: resección de compartimento central y lateral (niveles IIA, III, IV y V).
    Ante metástasis a distancia o enfermedad localmente avanzada, se puede realizar una cirugía menos agresiva para preservar la deglución, el habla y la función paratiroidea.
    2)CMT hereditario
    En presencia de feocromocitoma: primero cirugía adrenal.
    Identificar las 4 paratiroides durante la cirugía (tinción con azul de metileno). Si tienen aspecto normal se pueden dejar o pueden implantarse en un músculo.
    En presencia de hiperparatiroidismo:
    · Si hay evidencia de adenoma, se reseca y se transplantan las restantes.
    · Si se observa hiperplasia difusa: resección de 3½ glándulas y autotransplante del remanente a antebrazo no dominante.
    La cirugía se considera el único tratamiento curativo.
    En pacientes con enfermedad residual o recurrente o con metástasis a distancia, la radioterapia externa puede indicarse en casos seleccionados (adyuvante o paliativa). meta-yodo-bencil guanidina, conocida como MIBG
    La quimioterapia sistémica tiene una eficacia muy limitada, con respuesta parcial sólo en 10% a 20% (dacarbazina, 5-fluorouracilo y doxorrubicina). pueden producir algunas estabilizaciones duraderas
    La presencia de mutaciones activadoras del gen RET lo convierten en una alternativa para futuros tratamientos dirigidos a su inhibición.
    INHIBIDORES DE TIROCINKINASA:
    Sorafenib Inhibidor de la tirosin-kinasa de los receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR. ENSAYO EN Fase II. TIPO DE RPTA: 11% en pancreaticos, 7% en carcinoides, SLP 6 meses: 68%. Abstract ASCO, 2007 JCO, 2007 (34)
    La duplicación en el tiempo (DT [doubling time]) de CT y CEA se correlaciona significativamente con la progresión de la enfermedad y es un factor predictivo importante de supervivencia.
    En aquellos pacientes con CT detectable basal y sin evidencia de enfermedad, se determinan CT y CEA basal y cada 6 meses para estimar el DT.
    En un estudio francés (JCEM 2005;90:6077-6084) se verificó que:
    · Cuando el DT de CT fue < 6 meses, la tasa de supervivencia a 5 y 10 años fue de 25% y 8%, respectivamente.
    · Si el DT de CT fue entre 6 y 24 meses, la supervivencia a 5 y 10 años fue del 92% y 37%, en ese orden.
    · En pacientes con DT de CT > 2 años, la supervivencia a 5 años fue del 100%.
  • Indicación en Ficha Técnica
    Vandetanib está indicado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica. Para pacientes en los que la mutación del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET) no se conoce o es negativa, antes de la decisión individual de tratamiento se debe tener en cuenta un posible beneficio menor. 
    Posología y Forma de Administración
    La dosis recomendada es 300 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.  
    Contraindicaciones de Vandetanib
    Vandetanib emplea dos mecanismos de acción distintivos: bloquea el suministro de sangre al tumor al desacelerar la vía del receptor del VEGF (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular) y reduce el crecimiento y la supervivencia del tumor a través de las vías del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) y del proto-oncogén RET (oncogén reorganizado durante la transfección).  Figura extraída de Degrauwe et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:6 243–252    Figura extraída de Langmuir et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 91, 71-80 (January 2012) | doi:10.1038/clpt.2011.272
    La diarrea es un síntoma habitual en pacientes con CMT y representa el acontecimiento adverso que se presenta con mayor frecuencia con este fármaco.Los grados de la diarrea dependen del número de deposiciones diarias que se realicen.La toxicidad de grado 3 ó 4 de diarrea suele ser de alrededor del 10%.En el estudio ZETA se encontró que el 56% de los pacientes presentó diarrea a lo largo del tratamiento de su enfermedad con vandetanib aunque sólo en el 11% de los pacientes la diarrea alcanzó un grado de severidad 3 ó 4. Normalmente, la diarrea suele aparecer en los 3 primeros meses y rara vez con lleva a una retirada del medicamento  del tratamiento del paciente. el rash cutáneo es uno de los efectos adversos que con más frecuencia aparece en los pacientes que están tomando Vandetanib.La incidencia global de este exantema es alta (45%), pero sólo el 4% aproximadamente de los pacientes presenta toxicidad grave de este tipo.La toxicidad cutánea se puede presentar en forma de exantema o de otras reacciones cutáneas (incluidas reacciones de fotosensibilidad y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar también conocido como síndrome mano-pie).La toxicidad cutánea no suele presentarse de manera acumulativa.Los grados en los que se mide la diarrea serían los que se indican en la siguiente tabla.La toxicidad de grado 3 ó 4 de rash cutáneo encontrada en el estudio ZETA fue de un 4% de pacientes con rash cutáneo de grado 3 ó 4.Otros efectos adversos a nivel cutáneo ya mucho menos importantes en cuanto a proporción y severidad serían la dermatitis acneiforme que aparecería en el 15% de los pacientes y la sequedad cutánea que aparecería en también en la misma proporción y que suelen causar pequeñas molestias en los quehaceres diarios de los pacientes pero que sólo en contadas ocasiones inducen a reducciones de la dosis.De manera profiláctica, se recomienda a los pacientes evitar la exposición al sol y utilizar ropa protectora o filtros solares con protección alta (pantalla solar) durante el tratamiento con Vandetanib y hasta 4 semanas después de haber finalizado el mismo.Del mismo modo, se recomienda el empleo de cremas hidratantes en manos y pies administradas al menos dos veces al día para tratar de disminuir la incidencia y severidad del síndrome mano-pie.Manejo del rash cutáneo:Se recomienda administrar cremas con esteroides de potencia ligera o moderada, antibióticos, antihistamínicos y ocasionalmente retinoides.Las náuseas suponen un efecto adverso gastrointestinal relativamente frecuente (hasta el 33% de los pacientes pueden presentarlas) pero que en pocas ocasiones deriva en vómitos incapacitantes para el paciente.Sin embargo, las náuseas condicionan en cierta medida la calidad de vida del paciente y es por ello por lo que no se deben subestimar y hay que intentar revenirlas y abordarlas lo más precozmente que se pueda.Las medidas preventivas que se pueden llevar a cabo sería el administrar los antieméticos habituales tipo metoclopramida si se prevé que van a aparecer estos síntomas. Se recomienda realizar comidas ligeras, evitando el consumo de alimentos picantes, café y alcohol.Una vez instauradas las náuseas, se puede empezar su tratamiento metoclopramida o con setrones, intentando evitarse la domperidona o antagonistas de 5HT3 porque pueden prolongar el QT y provocar Torsades des Pointes.Con el tratamiento antiemético y siguiendo las recomendaciones dietéticas no suele ser necesario el reducir la dosis ni interrumpir el tratamiento con Vandetanib.
  • La prevalencia media microMTC silente fue de 0,14% (Valle LA, JCEM 2011).
    • Las tasas de supervivencia viene determinada por factores de mal pronóstico incluyen el estadio de la enfermedad y la edad avanzada al momento diagnóstico
    El 90% de los pacientes con CMT hereditario con detección precoz por screening permanecen libres de enfermedad.
    Según la clasificación de TNM, la tasa de supervivencia a 10 años para los estadios I, II, III y IV es del 100%, 93%, 71% y 21%, respectivamente. En cambio, la supervivencia con metástasis a distancia se estima en
    51% al año, 26% a 5 años y 10% a 10 años.
  • ECO TIROIDEA:.
    Masa sólida hipoecogénica 6x3cm compatible con CMT. Masa adenopática laterocervical izq. Metastásica a 2cm. Adenopatías MTS supraclaviculares izq. 1.5cm, Adenopatias lat-cervicales altas (mayor de 1.4 cm). LTD y ganglios dch. sin alteraciones
    TAC craneal
    Catecolaminas en orina 24 hs. Metab. Fosfo-cálcico.
    Octreoscan
    presentó en Comité de Tumores su caso para evaluar actitud teraputica probable: TIROIDECTOMIA+ TTO SISTEMICO-VANDETANIB. +/- TTO LOCAL DE COMPLICACIONES DERIVADAS DE MTS. Con intencion no curativa y del pronóstico dado los escasos datos disponibles con los ttos actuales.
    Estudio protooncogen RET
    Esta pendiente de iniciar tto. Con Vadetanib
    Tiene programada cirugía tiroidea: Bocio intratorácico
    Cursa actualemtne con neumonia basal dch. en tto. antibiótico con cefixima y …
    En sgto. Por la U. dolor para control del dolor: Fentanilo parches 200mcg + actiq 400mcg + paracetamol c/8hs + amitriptilina 25 mg/24hs + prednisona 25/12hs.
    Pendiente de alta al resolver pat. Respiratoria.
  • Bibliografía Clave de Vandetanib en Cáncer Medular de Tiroides
    Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41
    Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF, et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol;28(5):767-72
    Koch L. Pharmacotherapy: vandetanib-a new therapeutic option in advanced medullary thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2011 Nov 15;8(1):1
    Thornton K, Kim G, Maher VE, et al. Vandetanib for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary. Clin Cancer Res 2012;18(14):3722-30
    Frampton JE. Vandetanib: in medullary thyroid cancer. Drugs 2012;72(10):1423-36
    Degrauwe N, Sosa JA, Roman S, Deshpande HA. Vandetanib for the treatment of metastatic medullary thyroid cancer. Clin Med Insights Oncol 2012;6:243-52
  • Carcinoma medular de Tiroides, a propósito de un caso.

    1. 1. CARCINOMA MEDULARDE TIROIDES A PROPÓSITO DE UN CASO….. María Mendoza Paico R1 Medicina Familiar y Comunitaria Medicina Interna 28 de Febrero 2013
    2. 2. Caso clínicoCaso clínico  M.C.: Varón, 66 años, consulta por lumbociatalgia derecha subaguda refractaria a tto.  A. P.: NAMC. CRU de repetición. No AF/AP Neo. Iqx.: Quiste hidatídico pulmonar dch. en la infancia. Tos crónica 2º a RGE/HRB-Asma. -Neumología: Rx. Tórax, esputo BAAR, Espirometría/PBD negativas. No realizado pHmetría para confirmar dx.  Enf. actual: Clínica de >2 meses evolución, con consultas repetidas en MAP (4) y SU (4). Dolor lumbar dch. irradiado a muslo (cara post y lateral) y rodilla ipsilateral, mecánico con sensación hipoestesia y mala respuesta a AINEs. No antec. traumáticos. No más síntomas en anamnesis por aparatos.  1ª y 2ª S.U.: Expl. de columna lumbar anodina. No síntomas añadidos. Rx. Lumbosacra AP-L: C. degenerativos en artic.interapofisiarias L4-L5, L5-S1. J.C.: Lumbalgia mecánica irradiada a MID. Tto. dexketoprofeno+ paracetamol/tramadol + tetrazepam. PIC a Traumatología  IC Trauma: Sensación de rigidez matutina y pérdida de fuerza MMII, entumecimiento bimaleolar. Mantiene mal control del dolor. Expl. Motora/sensitiva normal excepto disminución de reflejo rotuliano dch. Solicita TAC  3ª S.U.: Nauseas y vómitos tras inicio de paracetamol/tramadol. Sudoración profusa de predominio nocturno. Dolor refractario a tto analgésico. Cambio tto. por pregabalina + diazepam + dexketoprofeno. JC: Intolerancia digestiva al tramadol y Lumbo-ciatalgia dch. a estudio sin datos de alarma.
    3. 3.  4ª S.U.: Refiere lumbalgia bilat. e irradiación a muslo y rodilla ipsilateral. No cede con reposo, predominio nocturno. Fiebre ( 38,2º) y sudoración nocturna. Astenia generalizada Pérdida de peso hasta 8 k. Sensación de plenitud y distensión abdominal. Debilidad localizada a nivel bimaleolar.  TA 123/89, SAT 96% basal, Tº 36.0, FR 20 rpm, EVA 9/10. EF. anodina. NRL sin focalidad. PPCC normales. ROT disminuidos en 4 EE.  Analítica (C. salud): Hemograma (n). Transaminasemia leve , PCR 27, VSG 39. FR (-), H. tiroideas (n).  Rx. Torax (dic./2012): pérdida de volumen LSD (TBC antigua/Cx. Quiste hidatídico). Rx. control sin cambios respecto a previa.  Analítica/S.U.: Hemograma (n), Hb 13.4, GV (n). LDH 316, GOT 90, PCR 110.3 , resto en rango. Ingreso en M. I. el 27/01/13: Lumbalgia crónica y Sindrome constitucional a estudio. Tos persistente en probable relación con RGE/Asma. Analítica: Hemograma, Coag., Bioq. Perfil hepático y renal. CEA, CA 19-9, CEA 125, PSA, Serología hepatitis e VIH, VSG, PCR, RPR. IgM, IgG. H. tiroideas. S.orina. TAC body
    4. 4. Diagnóstico diferencial:Diagnóstico diferencial: Signos/síntomas alarma • Rx. y TAC de C. lumbosacra: Cambios degenerativos en L4-L5, L5-S1 No afect. canal raquídeo/ agujeros de conjunción. TAC T-A-P: •LOEs hepáticas sugestivas de MTs. •Engrosamiento en recto. •Atelectasia crónica LSD. •Bocio intratorácico LTI. Mecánicas (97%) • Estiramientos ms-ligamentarios • Degenerativos discales/ facetarios • Hernia discal • Estenosis de canal • Fractura osteoporótica / traumática • Espondilolistesis Causas no mecánicas (<1%): • Infección: Espondilodiscitis…. • Neoplasia (0,7 %)…. • Inflamatorias: AR, Psoriasis, Paget... • Metabólicas: Hipertir. Osteoporosis. 2ª pat. visceral (2%): • Disección Ao- Aneurisma Ao. Abd. • Génito-urinaria: CRU…. • Respiratorio: TEP, neumonia… • Digestivo:pancreatitis, tumores… Hb 13.9, N 70.5%, L 11.94, VSG 173.6, PCR 173.6, RPR –, FR – GOT 56, FA 227, amilasa 112, GPT 29 LDH 470. CEA 6.3, CEA 19-9, 125 y PSA (n) F. renal, Iones, Ca+, Alb/Prot. (n) Ig, serologías VIH/VHC/VHB (-) H.Tiroideas (n), S orina –.
    5. 5. Tumor primario vs. MTS  Mieloma múltiple  Ca. Colorrectal  Ca. Páncreas  Ca. Próstata  Tiroides  Pulmón  Riñón  Hepatocarcinoma CEA 6.3, CEA 19.9, CEA 125 y PSA 1.91 (n) Alfa-fetoprot. 7.9 y hCG <2.0 (n) Transferrina 128, Prealb. 14.50 Hb 11.7, Transaminasas en ascenso. PCR 185.5. Ferritina 734.  Colonoscopia : Diverticulosis colónica. Hemorroides internas II/IV.  Biopsia colorrectal negativa para malignidad. Continuación ….Continuación …. Inmunoglobulinas normales. Hb. (n). Función renal. Calcemia normal.  Gammagrafía ósea: Diseminación ósea MTS
    6. 6. PPCC V. normales Resultados Calcitonina 0-14.0 ng/ml 9885 CEA 0-5 6.3 ENS 0-18.3 188.90 Cromogranina A 0-138 752.77  Biopsia LOEs hepáticas : Informe preliminar de T. neuroendocrino escasamente diferenciado vs Ca medular/anaplásico de tiroides. Neoplasia neuroendocrina sugestiva de MTS por CMT  PAAF nódulo tiroideo: Ca. neuroendocrino productor de calcitonina, sugestivo de CMT  Biopsia hepática (estudio inmunohistoquímica) Calcitonina/ Cromogranina A/Sinaptofisina/ TTF-1/CK AE-AE3: POSITIVOS. Tiroglobulina/ CDX-2: negativos. Ki-67 (MIB-1) - 98%. Detección amiloide: negativo.  Analítica: Hb. 11.7, Fe+ 27, Transferrina 128, GOT 42, FA 200 ACTH 29, Insulina 5.32, Peptido C 0.95 (n)  Petición de Octreoscan.
    7. 7. CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES Carcinoma medular de tiroides Estadio IV (T4N1bM1) Tumores Neuroendocrinos
    8. 8. CDT: C. Folicular /Ca. c. Hurthle(10-15%) C. Papilar (80%) CMT : cel. C o parafoliculares (3-5%)  Anaplásico/indiferenciado (2%) IntroducciónIntroducción Ca. de tiroides: Neo endocrina más frecuente Incidencia global es baja (CT oculto)  CMT: Baja frecuencia, asintomática, relativamente agresiva por características clínicas al diagnóstico. I. Clínica deCT: 30-60 casos/1000.000/año: sólo un 3% casos son CMT Procede de c. parafoliculares(C) que deriva de la cresta neural, productora de calcitonina. Incidencia ligeramente > mujeres (1,3:1)
    9. 9. Donnay Candil S, et al. Estudio de cohorte retrospectivo de pacientes diagnosticados de cáncer de tiroides del área suroeste de Madrid. Factores pronósticos en el cáncer diferenciado de tiroides. Endocrinol Nutr. 2012. 6.6% Muestra de 150 pacientes: 6 casos padecen CMT 86%
    10. 10. Exon 10-11 1610-11-13-14 10-11-13-15-16CMT y MENCMT y MEN
    11. 11. Presentación clínica IPresentación clínica I
    12. 12. P: Macro/micronodulares, > difusas y bilat. O: Osteolíticas/osteoblásticas. H: Imagen hiperecogénicas  MTS ganglionares paratraqueales y cervicales laterales: Precoz. Tamaño tumor/ distribución 20% - 30%: < 1 cm. 50%: 1-4 cm . 90% : > 4 cm o T4.  MTS a distancia: Principal. causa de muerte, 50% casos ya presentes en diagnóstico. Pulmón, hígado, hueso , piel y SNC. Presentación clínica IIPresentación clínica II
    13. 13.  Calcitonina: alta sensibilidad y especificidad. Screening inicial, sgto. postoperatorio y enfermedad residual. (N 0-14): 9885 pg/ml.  Antígeno carcinoembrionario. CEA (N 0-5): 6.3 ng/ml  Enolasa específica neuronal: 188.90 (N 0-18.3)  Cromogranina A (N 3-138): 752.77 ng/ml .  Proto-oncogen RET (10q11.2) Formado por 21 exones, codifica para un receptor de mb. con actividad de tirosinquinasa. Mutaciones en distintos exones lo convierten en un gen con actividad cancerígena. Permite detectar portadores del gen, lo que modifica actitud terapeutica. Sippel R S et al. The Oncologist 2008;13:539-547 Marcadores específicos asociados a CMTMarcadores específicos asociados a CMT IBP, IRC…
    14. 14. Catecolaminas/metanefrinas en orina Calcemia, fosfatemia. PTH Calcio. CEA Eco tiroides/PAAF Gamma ósea TAC body/craneal. RM Octreoscan PET 18F-FDG Est. IHQ: Cromog. A Sinaptofisina TTF-1 TG Calcitonina Ki-67 Indice mitótico Amiloide Cohen et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:919 Sippel R S et al. The Oncologist 2008;13:539-547 ENS Cg. A SS Diagnóstico y evaluación pre quirúrgicaDiagnóstico y evaluación pre quirúrgica MTS ganglionares: 10-40 pg / ml MTS distancia: > 150 pg / ml. >>> 1.000 pg / ml.
    15. 15. Clasificación TNM para CMTClasificación TNM para CMT
    16. 16.  Cirugía: Precoz y completa. Unico tratamiento curativo. Complicaciones. Tto. sustitutivo.  Si es profiláctica: Tiroidectomia total + Linfadenectomia del compartimiento central del cuello. T. subtotal asocia riesgo de recidiva  Si es hereditario: - Extirpación Feocromocitoma: Parcial (sólo médula) o suprarrenalectomia total - Paratiroides: Si normales, se mantienen o implantan en músculo. Si Hparat. por Adenoma ( resecar). Hiperplasia difusa (resección de 3½ glándulas y autotransplante del remanente a antebrazo no dominante.  RT adyuvante o paliativa: E. residual, recurrente o con MTS a distancia  QT: respuesta parcial sólo 10- 20% (dacarbazina, 5-fluorouracilo y doxorrubicina). Eficacia limitada.  Inhibidores de tirosin quinasa de la vía de RET: Vandetanib. Sorafenib. Duplicación en el tiempo CT y CEA: Progresión enferm. y Fc. Predictivo supervivencia Tratamiento:Tratamiento:
    17. 17. Vandetanib.Vandetanib. Caprelsa (AstraZeneca)  Aprobada su indicación terapéutica en 2011 por FDA.  Cáncer medular de tiroides agresivo y sintomático en enfermedad no resecable localmente avanzada o MTs. RET negativo se debe tener en cuenta un posible beneficio menor. M. acción: Inhibe a la tirosinquinasa del RET, actúa sobre receptor VEGF-2 y EGFR , bloquea angiogénesis y la proliferación celular.  En 2010, en estudio en fase III y sobre 331 pacientes con CMT esporádico/hereditario: supervivencia sin progresión 16.4 meses con placebo frente a 22.6 m. con vandetanib.  Dosis recomendada: 300 mg/día  E. Adversos: diarrea, nauseas, fatiga, rash cutáneo, HTA  Contraindicaciones:  Síndrome del QTc largo congénito.  Intervalo QTc > 480 ms. Riesgo Torsades des Pointes  No uso concomitante: cisaprida, eritromicina IV, toremifeno, mizolastina, moxifloxacino, anti arrítmicos Clase IA y III.  Lactancia.
    18. 18.  CMT hereditario con detección precoz por screening: 90% pacientes permanecen libres de enfermedad  Pronóstico y supervivencia determinada por edad, MEN, estadio al dx.  Según presencia de MTs a distancia:  Según TNM:  Según exprese mutación RET: Supervivencia: 51% al año 26% a 5 años 10% a 10 años. Pronóstico:Pronóstico: Supervivencia a 10 años: 100%: Estadio I 93%: Estadio II 71% Estadio III 26%: Estadio IV
    19. 19.  Eco tiroidea.  Octreoscan  Catecolaminas/metanefrinas/AVM en orina 24 hs.  Metab. Fosfo-cálcico.  Presentado en Comité de Tumores. Pdte. dictamen  Solicitado tto. con Vandetanib (no comercializado en España)  Tiene programada cirugía tiroidea: Bocio intratorácico y complicaciones 2ª.  Sgto. por la U. dolor: Fentanilo parches 200mcg + actiq 400mcg + paracetamol c/8hs + amitriptilina 25 mg/24hs + prednisona 25/12hs.  Cursó con neumonía basal dch: Atb cefixima y amikacina con buena evolución. Alta tras Rx. torax y analítica control.  TAC craneal pendiente Actualmente:Actualmente: Tras interconsulta Oncología y Endocrino Masa sólida hipoecogénica 6x3cm en polo inf. LTI MTS ganglionares cervicales y supraclaviculares ipsilat Sin hallazgos que sugieran lesión tumoral 1ª o MTs de estirpe neuroendocrina que exprese receptores de SS
    20. 20. Gracias

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