1. RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Nombre del producto:
ior® EPOCIM.
(Eritropoyetina humana recombinante alfa)
Forma Farmacéutica:
solución para inyección.
Fortaleza:
2000 UI, 4000 UI ó 10000 UI.
Presentación:
Estuche con 1 bulbo de 1mL (2000 UI, 4000 UI ó 10000 UI).
Estuche con 10 bulbos de 1 mL (2000 UI, 4000 UI ó 10000 UI).
Fabricante, País:
Centro de Inmunología Molecular (CIM), Cuba.
Planta 1-Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA).
Planta 3- Formulación, llenado, envase.
Centro Nacional de Biopreparados (BIOCEN).
Planta Productos Parenterales 2 (PPP-2).
Llenado, envase. (ior® EPOCIM 2000 y 4000 UI).
No. Registro:
0995, 0996, B-04-020-B03
Fecha de inscripción en el Registro: 21 de Abril de 1998 (ior® EPOCIM 2000 y 4000 UI)
23 de Enero de 2004 (ior® EPOCIM 10000)
Composición: Cada vial contiene:
Eritropoyetina humana recombinante alfa
Albúmina humana
Citrato de sodio
Cloruro de sodio,
Ácido cítrico
Polisorbato 20
Agua para inyección
2000 UI, 4000 UI ó 10000 UI
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Tratamiento de la anemia renal crónica
La Eritropoyetina alfa está indicada en el tratamiento de la anemia asociada con la insuficiencia
renal crónica, incluyendo los pacientes en diálisis y además pacientes que no se encuentran en
diálisis, para elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre que se manifiesta o expresa
por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir el número de transfusiones
necesarias en estos pacientes.
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2. La Eritropoyetina no tiene como indicación fundamental resolver los casos de anemias severas
que requieren corrección inmediata, este producto sustituye la necesidad del tratamiento con
transfusión pero no la transfusión de emergencia en cualquiera que sea el caso.
Previo al tratamiento, el paciente debe ser evaluado en relación a su reserva de hierro, esto
incluye saturación de transferrina, que debe estar al menos en un 20 % y ferritina, que debe ser
de 100 ng/mL. La presión arterial debe controlarse adecuadamente y debe ser monitoreada
cuidadosamente durante el tratamiento.
Pacientes anémicos que no se encuentren en tratamiento dialítico deben poseer como cifra de
hematocrito por debajo de un 30 % para iniciar el tratamiento.
Tratamiento de la anemia de pacientes con SIDA en régimen terapéutico con Zidovudina
Indicada en este grupo de pacientes para elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre
que se manifiesta o expresa por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir
el número de transfusiones necesarias en estos pacientes.
La Eritropoyetina no tiene como indicación fundamental resolver los casos de anemias severas
que requieren corrección inmediata, este producto sustituye la necesidad del tratamiento con
transfusión pero no la transfusión de emergencia en cualquiera que sea el caso. Tampoco tiene
como indicación la de rectificar la anemia en este grupo particular de pacientes cuando el factor
desencadenante de la anemia es debido a otro factor que no sea este tipo de tratamiento, ya
sea por deficiencia de folatos, hemólisis o sangramiento gastrointestinal.
Tratamiento de pacientes oncológicos con tratamiento de Quimioterapia
Indicada en el grupo de pacientes oncológicos, cuya localización que no sea de origen mieloide,
y cuya anemia se deba directamente a la administración de tratamiento de quimioterapia con un
mínimo de 2 meses. Su objetivo es elevar o mantener el nivel de eritrocitos en sangre que se
manifiesta o expresa por el nivel de hematocrito o de hemoglobina, y por lo tanto reducir el
número de transfusiones necesarias en estos pacientes.
La Eritropoyetina no tiene como indicación fundamental resolver los casos de anemias severas
que requieren corrección inmediata, este producto sustituye la necesidad del tratamiento con
transfusión pero no la transfusión de emergencia en cualquiera que sea el caso. Tampoco tiene
como indicación la de rectificar la anemia en este grupo particular de pacientes cuando el factor
desencadenante de la anemia es debido a otro factor que no sea este tipo de tratamiento, tales
como deficiencia de hierro y folatos, hemólisis o sangramientos de otra etiología.
CONTRAINDICACIONES:
Pacientes que padecen de hipertensión no controlada.
Pacientes que presenten hipersensibilidad a productos derivados de células superiores.
Pacientes que presenten hipersensibilidad a la albúmina humana.
PRECAUCIONES:
General.
La administración parenteral de cualquier producto biológico debe ser cuidadosa y tomadas las
precauciones debidas en caso de alergia o de reacción inesperada.
Antes y durante el tratamiento con ior® EPOCIM debe evaluarse el estado del hierro corporal.
Todos los pacientes requerirán suplemento de hierro para una eritropoyesis efectiva.
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3. Pacientes con enfermedad renal crónica
Hipertensión. En los pacientes con enfermedad renal es muy importante el control de la tensión
arterial. Es recomendable que la dosis de ior® EPOCIM se disminuya si el nivel de incremento
de hematocrito excede en 4 puntos ó 1 g/dL en cualquier periodo de 2 semanas, por la posible
asociación del incremento excesivo del hematocrito con la exacerbación de la hipertensión. (Ver
Reacciones adversas).
Convulsiones. Ha sido reportada 1 convulsión en un paciente tratado con ior® EPOCIM. Se
recomienda que se disminuya la dosis de ior® EPOCIM si el hematocrito ha incrementado en 4
puntos ó 0.1 g/dL de hemoglobina en un período cualquiera de 2 semanas (Ver Reacciones
adversas).
Eventos trombóticos. Durante la hemodiálisis, los pacientes en tratamiento con ior® EPOCIM
pueden requerir un incremento de anticoagulantes para prevención del sistema de coagulación
del riñón artificial (ver Reacciones adversas).
Pacientes con SIDA en régimen terapéutico con Zidovudina y pacientes con cáncer
En este grupo de pacientes el tratamiento con ior® EPOCIM no ha sido vinculado con
exacerbación de hipertensión, convulsiones ni eventos trombóticos.
ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO:
No administrar por infusión intravenosa o conjuntamente con otras soluciones de
medicamentos.
EFECTOS INDESEABLES (REACCIONES ADVERSAS):
ior® EPOCIM es bien tolerada, los eventos adversos reportados son frecuentemente secuela de
la enfermedad de base y no necesariamente atribuibles al tratamiento con ior® EPOCIM. Los
efectos secundarios más importantes desde el punto de vista clínico en los pacientes con
insuficiencia renal crónica que reciben tratamiento con eritropoyetina humana recombinante son
la hipertensión, convulsiones, encefalopatía, ataques isquémicos transitorios, trombosis del
acceso de la hemodiálisis.
Los pacientes de SIDA y de oncología con quimioterapia presentan un cuadro gripal con alguna
sintomatología febril y jaqueca. El incremento en la presión arterial ocurre con mayor frecuencia
en aquellos pacientes que incrementaban rápidamente su hematocrito en más de 4 puntos, con
una incidencia de 5 % en los pacientes tratados.
Pacientes con insuficiencia renal crónica
Los efectos secundarios más importantes desde el punto de vista clínico son la hipertensión,
convulsiones, trombosis de accesos vasculares, cefalea, taquicardia, náuseas, vómitos e
hiperpotasemia. En los ensayos clínicos se observaron ocasionalmente rash cutáneos, sin
embargo no se observó ninguna reacción alérgica sistémica, ni reacción anafiláctica.
Hipertensión: Ha sido reportada frecuentemente en los diferentes ensayos clínicos, durante los
primeros 90 días del tratamiento. En los resultados de un ensayo clínico con ior® EPOCIM, se
observó una tendencia a que ocurriera la hipertensión arterial en aquellos pacientes que
incrementaban rápidamente su hematocrito en más de 4 puntos, con una incidencia de 5 % en
los pacientes tratados. Sin embargo, en ensayos a doble ciegas, se encontraron resultados
semejantes entre los dos grupos estudiados, el control y el tratado con eritropoyetina.
Convulsiones: La incidencia de crisis convulsivas es aproximadamente de 2,5 % en pacientes
en diálisis tratados con eritropoyetina, Aunque esta cifra es realmente baja parece haber una
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4. tendencia a que se incremente el riesgo de convulsiones en los primeros 90 días del
tratamiento.
Eventos trombóticos: Durante la hemodiálisis, los pacientes en tratamiento con ior® EPOCIM
pueden requerir un incremento de anticoagulantes para la prevención del sistema de
coagulación de riñón artificial. No se ha relacionado estadísticamente el incremento del
hematocrito y la incidencia de eventos trombóticos (incluyendo trombosis de acceso vascular).
En los ensayos clínicos la incidencia anual de trombo de acceso vascular ha sido de 0.25 por
paciente/ año, incidencia que no es mayor que en los pacientes no tratados que se someten a
tratamiento dialítico. Se han reportado, muy raramente, eventos serios de tromboembolismo,
incluyendo tromboflebitis migratoria, trombosis microvascular embolo pulmonar y trombosis de
la arteria de la retina. En general la frecuencia ha sido de 0.0001 eventos por pacientes/año.
Reacciones Alérgicas: No se han reportado reacciones alérgicas ni anafilácticas durante la
administración de ior® EPOCIM.
Pacientes con SIDA en tratamiento con Zidovudina
Los eventos adversos, reportados en ensayos clínicos con eritropoyetina, en pacientes con
SIDA tratados con Zidovudina, estuvieron relacionados con la progresión de la enfermedad. Se
ha registrado una incidencia de eventos adversos superior o igual a 10 % y no hubo diferencia
significativa entre los grupos de pacientes tratados con eritropoyetina y los tratados con
placebo. Los eventos que han sido registrados son: fiebre, cefalea, tos, diarrea, rash,
congestión respiratoria, náuseas, disnea, astenia y mareos.
El tratamiento con eritropoyetina no ha sido asociado con incremento de la incidencia de
infecciones oportunistas ni mortalidad. La incidencia de convulsiones en este grupo de
pacientes se relaciona con patologías subyacentes como meningitis o neoplasias cerebrales y
no con el tratamiento con eritropoyetina.
Pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia
Los efectos adversos reportados en pacientes con cáncer, tratados con eritropoyetina, se
corresponden con el estado de la patología de base. Los eventos reportados en este grupo de
pacientes son: fiebre, diarreas, vómitos, edema, astenia, fatiga, disnea, parestesias, infecciones
del tracto respiratorio superior y mareos. La incidencia reportada es superior al 10 % y, aunque
se observan algunas diferencias significativas entre los grupos tratados y los controles, se
considera que el perfil de seguridad del producto es consistente con el proceso de una
enfermedad neoplásica avanzada.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:
No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con ior® EPOCIM altere el metabolismo
de otras drogas.
POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:
Pacientes con insuficiencia renal crónica.
Dosis de inicio
Vía endovenosa: 50 UI/kg tres veces por semana.
Vía subcutánea: 20 UI/kg tres veces por semana.
Estas dosis han demostrado ser efectivas y seguras para incrementar los niveles de
hematocrito y eliminar la dependencia y necesidad de transfusiones. La dosis de la
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5. Eritropoyetina debe ser disminuida cuando el nivel de hematocrito alcanza el 36 % ó 12 gr/dl de
hemoglobina.
La Eritropoyetina puede ser administrada por vía intravenosa o subcutánea. La administración
puede ser independiente de la diálisis, o puede ser administrada en la vena, al final del
procedimiento de diálisis.
Ajuste de dosis
A continuación del tratamiento con la Eritropoyetina se debe esperar un periodo de tiempo de 2
a 6 semanas para que los células progenitoras eritroides maduren y sean liberadas a la
circulación y que se produzca finalmente la elevación de los niveles de hematocrito.
El ajuste no debe realizarse por más de una vez en un mes, si no es clínicamente
imprescindible. Si el nivel de hematocrito se eleva alcanzando 36 % o 12 g/dL de hemoglobina,
la dosis se debe reducir para mantenerse en ese rango, si no se logra mantener se recomienda
suspender el tratamiento hasta que se disminuya el hematocrito a esa cifra.
Si el nivel de hematocrito se incrementa en cualquier periodo de dos semanas de tiempo en
más de 4 puntos o 1g/dL de hemoglobina se debe disminuir la dosis después de esta reducción
se deben monitorear los niveles de hematocrito dos veces por semana durante 2 a 6 semanas y
después aplicar la dosis de mantenimiento.
Si el nivel de hematocrito no se incrementa en 5/6 puntos en el periodo de 8 semanas, la dosis
debe ser incrementada y evaluada de nuevo pasadas 2 - 4 semanas, y de nuevo se puede
volver a incrementar pasados intervalos de 4 - 6 semanas.
Dosis de mantenimiento
Aunque la dosis de mantenimiento se debe individualizar un promedio de dosis de
mantenimiento puede ser de 60 U/kg, para pacientes en diálisis tres veces por semana.
Respuesta disminuida o retardada.
Cerca del 95 % de los pacientes con insuficiencia renal crónica que han sido tratados con
Eritropoyetina han respondido al tratamiento. Si se encuentra algún paciente que no responde
se debe analizar el nivel de reserva de hierro o debe analizarse otra posible etiología de la
anemia (ver Precauciones, Respuesta disminuida o retardada).
Pacientes con SIDA en tratamiento con Zidovudina
Se recomienda evaluar previamente nivel de Eritropoyetina endógena porque esta descrito que
si tiene niveles endógenos de Eritropoyetina mayor de 500 mU/mL no responde al tratamiento.
Dosis de inicio
100 UI/kg, tres veces por semana durante 8 semanas, si nivel de Eritropoyetina endógena es
menor que 500 UI y el de Zidovudina menor que 4200 mg semana.
Incremento de dosis
Si la repuesta no es satisfactoria en reducir transfusiones o elevar Ht en 8 semanas la dosis se
puede incrementa en 50 o 100 UI tres veces por semana, y la repuesta evaluarla en 4 - 8
semanas.
Si es necesario de nuevo incrementar de 50 - 100 UI sólo hasta 300 U/kg, dosis más altas no
son recomendables.
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6. Dosis de mantenimiento
Después de alcanzar el nivel requerido se debe mantener de acuerdo a los factores del
tratamiento con Zidovudina y las infecciones intercurrentes.
Tratamiento en pacientes con cáncer en régimen de quimioterapia.
Se recomienda evaluar previamente el nivel de Eritropoyetina endógena, porque está descrito
que para niveles endógenos de Eritropoyetina mayor de 200 mU/mL no responde al tratamiento.
Dosis de inicio
La dosis recomendada es de 150 U/kg tres veces por semana vía subcutánea o 40 000 UI
semanales vía subcutánea.
Incremento de dosis
Si la repuesta no es satisfactoria en reducir transfusiones o elevar Ht en 8 semanas la dosis se
puede incrementa en 50 o 100 UI tres veces por semana, y la respuesta evaluarla en 4 - 8
semanas. Si es necesario de nuevo incrementar de 50 a 100 UI sólo hasta 300 UI/kg, dosis más
altas no son recomendables.
En general si la hemoglobina excede los 12 g/dl, la dosificación debe ser interrumpida hasta
alcanzar una concentración de hemoglobina de 12 g/dl. Al restituirse el tratamiento la dosis
debe reducirse en un 25 % y subsiguientemente ajustada para mantener este nivel de
hemoglobina.
Cuando el tratamiento es suspendido la concentración de hemoglobina desciende alrededor de
0.5 g/dl por semana.
USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA:
ior® EPOCIM debe ser administrada durante los períodos de embarazo y lactancia sólo en caso
claramente necesario y si existe un balance riesgo beneficio adecuado para la madre y el feto.
No se conoce si ior® EPOCIM puede causar perjuicios fetales al ser administrada a mujeres
embarazadas o bien si puede afectar la capacidad reproductora.
EFECTO SOBRE LA CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS/MAQUINARIAS:
No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de ior® EPOCIM en la capacidad de
conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, no se espera ningún efecto considerando
el mecanismo de acción y el conocido perfil de seguridad toxicológica de ior® EPOCIM.
SOBREDOSIS:
La cantidad máxima de ior® EPOCIM que puede ser administrada en dosis simple o múltiple no
ha sido determinada. Se han administrado dosis superiores a 1500 UI/kg, tres veces por
semana. Este tratamiento puede producir policitemia si no se monitorea cuidadosamente el
hematocrito y se ajustan las dosis.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Y FARMACOCINÉTICAS:
La eritropoyetina humana recombinante contiene 165 aminoácidos y es obtenida por tecnología
de ADN recombinante. Posee un peso molecular de 34.000 Dalton, es producida por células
superiores en las cuales el gen de la eritropoyetina humana ha sido transfectado. El producto
contiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la eritropoyetina natural. La
eritropoyetina es una glicoproteína que estimula como factor hormonal de estimulación mitótica
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7. y diferenciación, la formación de eritrocitos desde los precursores del compartimento celular de
origen.
ACCIONES FARMACOLOGICAS
Pacientes con insuficiencia renal crónica
La producción endógena de Eritropoyetina, normalmente es regulada por el nivel de
oxigenación de los tejidos. La hipoxia y la anemia, generalmente, incrementan la producción de
eritropoyetina, que en cambio estimula la eritropoyesis. En sujetos normales, los niveles
plasmáticos de eritropoyetina oscilan en el rango de 0.01 a 0.03 U/mL y se puede incrementar
hasta 1000 veces durante períodos de hipoxia o anemia, en cambio, en pacientes con
insuficiencia renal crónica, la producción de eritropoyetina endógena es deficiente y aunque la
patogenia de la anemia en estos pacientes es multifactorial, es esta deficiencia la causa
primaria. La insuficiencia renal crónica es la situación clínica en la cual ocurre una disminución
progresiva y usualmente irreversible de la función renal y se presenta anemia como secuela de
la disfunción renal. Los pacientes en estadio final de insuficiencia renal requieren de diálisis o
trasplante para su sobrevida.
Se ha demostrado que la eritropoyetina estimula la eritropoyesis en pacientes anémicos, tanto
los que se someten a diálisis, como los que no lo están regularmente. La primera evidencia de
respuesta a la eritropoyetina es el incremento en el conteo de reticulocitos en los primeros 10
días de tratamiento, seguido de un incremento en el conteo de células rojas, hemoglobina y
hematocrito generalmente en las siguientes 2 - 6 semanas. Una vez que se alcance la diana
propuesta de hematocrito (30 – 36 %), este nivel debe ser mantenido, siempre que no exista
deficiencia de hierro u otra enfermedad concomitante.
Debido al tiempo requerido para la eritropoyesis, se requieren varios días para que los
progenitores eritroides maduren y sean liberados a la circulación. El incremento significativo del
hematocrito se observa pasadas dos semanas y pudiera requerir hasta 6 semanas en algunos
pacientes. La tasa de incremento del hematocrito varía entre pacientes y depende de la dosis
de eritropoyetina, con un rango terapéutico entre 50 a 300 U/kg tres veces por semana. No se
observa una respuesta biológica superior a dosis que excedan las 300 U/kg tres veces por
semana. Otros factores que afectan la tasa y extensión de la respuesta incluyen la
disponibilidad de reservas de hierro, el hematocrito basal y la presencia de comorbilidades.
Pacientes con SIDA
El desarrollo de la anemia en los pacientes con SIDA está potenciado por el tratamiento con
AZT, requiriendo, por este motivo, transfusiones. En estos pacientes, la respuesta depende del
nivel endógeno de la molécula, si el paciente tiene niveles de eritropoyetina endógena inferiores
a 500 mU/mL no debe responder al tratamiento. La respuesta a la eritropoyetina en pacientes
con infección por VIH tratados con Zidovudina puede reducir las necesidades de transfusiones e
incrementar el hematocrito.
Pacientes con cáncer
La anemia es frecuentemente un síntoma concomitante en pacientes con cáncer. El origen
obedece a una combinación de factores, donde los efectos tóxicos directos de los agentes
quimioterapéuticos utilizados, juegan un rol importante. Si el paciente tiene niveles de
eritropoyetina endógena superiores a 200 mU/mL no debe responder al tratamiento.
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8. INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN Y VERTIDO:
MODO DE PREPARACIÓN.
1. No agite el contenido del bulbo. Una agitación vigorosa puede desnaturalizar la
glicoproteína y afectar su actividad biológica.
2. Todo producto de uso parenteral debe ser examinado visualmente para identificar si no
existe ningún producto particulado y si se conserva incoloro.
3. Utilizando técnicas asépticas, proceda a colocar una aguja estéril en una jeringa estéril.
Elimine la cubierta flip off del bulbo que contiene ior® EPOCIM y limpie la parte superior con
un desinfectante. Inserte la aguja en el bulbo y extraiga el contenido del frasco.
4. No diluya el contenido del bulbo ni lo mezcle con otras drogas.
PLAZO DE VALIDEZ:
24 meses.
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar entre 2 y 8 °C, protegido de la luz. No
congelar, ni agitar.
TITULAR DEL REGISTRO: Centro de Inmunología Molecular, Cuba.
FECHA DE APROBACIÓN Y REVISIÓN DEL TEXTO:
2009-06-03
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