Uso de Dabigatran en la práctica diariaDr. José Luis FedeleFAC - SALTA 2012
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Tratamiento en caso de Hemorragia                                    12
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  1. 1. Uso de Dabigatran en la práctica diariaDr. José Luis FedeleFAC - SALTA 2012
  2. 2. Uso de Dabigatran en la práctica diariaDeclaración de conflictos de interés Dr. Fedele José Luis Relaciones financieras: He recibido soporte para cursos de entrenamientos avanzados y Congresos de las siguientes companías: Glaxo – Sanofi-Aventis – Boheringer – Varifarma – Roche. Speaker Board: Boheringer – Merk-Elea Uso off-label o no aprobado: No 2
  3. 3. DABIGATRAN ETEXILATO Fibrina Dabigatran Etexilato DabigatranPRODROGA ORAL‫‏‬ INHIBIDOR DIRECTO DE LA TROMBINA Arg Val LIBRE Y LA LIGADA AL TROMBO TrombinaBIODISPONIBILIDAD POBRE: 6%‫‏‬ Fibrinopeptidos A y BNecesita medio ACIDO‫‏‬Se transforma rápidamente en DABIGATRAN y logra su Concentración‫‏‬Plasmática max. en 1-2 hsVida media entre 14 y 17 hs.‫‏‬Elimina por riñón sin cambios (80-85%)‫‏‬Efectos anticoagulantes predecibles y consistentes (No requiere monitoreo)‫‏‬Sin Hepatotoxicidad en 20000 pacientes expuestos‫‏‬APROBADO por FDA para Prevención Stroke en FA‫‏‬ 3
  4. 4. DABIGATRAN ETEXILATOCápsulas de DABIGATRAN Intestino Dosis de 150mg Cápsula de Pellet de Pradaxa® Pradaxa® Dabigatrán etexilato Núcleo de ácido tartárico Cubierta de dabigatrán Sello de la etexilato cubierta Eliminación de fármaco con las heces ~93,5% (140 mg de la dosis no son absorbidos) Las cápsulas generan su propio ambiente acídico, que incrementa la disolución de la droga y asegura la absorción, sin afectarse por el pH gástrico. 4
  5. 5. Uso de Dabigatran en la práctica diariaVENTAJAS Dabigatran vs. Warfarina Curva dosis-respuesta predecible. Menor variabilidad interindividual. Amplio rango terapéutico (niveles plasmáticos amplios que aseguran menos toxicidad y/o pérdida de efecto). No necesidad de monitoreo. Menor interacción con otras drogas o alimentos. REDUCCIÓN 25 % EVENTOS ISQUÉMICOS (150 mg/bid) REDUCCIÓN 74 % ACV HEMORRAGICOS (ambas dosis). 5
  6. 6. Uso de Dabigatran en la práctica diariaASPECTOS PRACTICOS1) Función Renal2) Sangrado – Reversión de efecto3) Interacciones medicamentosas4) Monitoreo5) Manejo peri-procedimientos6) Adherencia al tratamiento7) Sintomas GI8) Errores en la dosificación. 6
  7. 7. DABIGATRAN ETEXILATO Dabigatran y Función Renal- La exposición (AUC) de Dabigatran después de una dosissimple de 150 mg, comparado con voluntarios sanos (Cl Cr >80ml/min) es: -1.5 veces mayor para IRC leve (Cl Cr 50-80 ml/min) -3.2 veces mayor para IRC moderada (Cl Cr 30-50 ml/min) -6.3 veces mayor para IRC severa (Cl Cr <30 ml/min)- Tiempo medio de eliminación plasmática -13.8 hs para voluntarios sanos (Cl Cr >80 ml/min) -16.6 hs para IRC leve (Cl Cr 50-80 mil/min) -18.7 hs para IRC moderada (Cl Cr 30-50 mil/min) -27.5 hs para IRC severa (Cl Cr <30 mil/min) -34 hs para IRC en tratamiento hemodiálisis (Cl Cr <10 ml/min) 7
  8. 8. DABIGATRAN ETEXILATO Dabigatran y Función Renal 250 CLCR >80 mL/min CLCR >50 ≤80 mL/minConcentración plamatica (ng/mL) 200 CLCR >30 ≤50 mL/min CLCR ≤30 mL/min 150 Hemodiálisis 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 48 96 Tiempo (en horas)Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–68 8
  9. 9. DABIGATRAN ETEXILATO Dabigatran y Función RenalLa función renal influencia sobre:  La dosis de Dabigatran  El tiempo requerido para la eliminación de la droga.  El riesgo de complicaciones hemorrágicas.ANMAT En pacientes mayores de 80 años reducir dosis (110 mg bid) Clearence de Creatinina 120 (mL/min) 80 50 30 edad 20 30 40 50 60 70 80 90 9
  10. 10. DABIGATRAN ETEXILATO Dabigatran y Función RenalFDA : - 150 mg/bid Cl Creat > 30 ml/min - 75 mg/bid Cl Creat 15-30 ml/min (basados en simulaciones farmacocinéticas NO evidencia) - Contraindicado: Cl Creat < 15 mil/minRECOMENDACIONES ARGENTINA - 150 mg/bid Cl Creat >50 ml/min - 110 mg/bid Cl Creat 30-50 ml/min - Contraindicado Cl Creat <30 ml/min 10
  11. 11. DABIGATRAN ETEXILATO DABIGATRAN y SANGRADOS NO HAY ANTIDOTO SE PUEDE UTILIZAR CARBON ACTIVADO (si la última dosis fue < 2 horas).‫‏‬ 60-68 % DABIGATRAN REMOVIDO CON HEMODIALISIS‫‏‬ SE PUEDE REVERTIR EL SANGRADO CON rFVIIa o aCCP? Dosis: Novoseven® (rFVIIa) 90mcg/kg IV FEIBA® (aCCP) 50-100 U/kg IV Estudios en animales con FEIBA - Dabigatran: EFECTIVO Redujo TCA de 1455 seg a 180 seg (control 125 seg) 11
  12. 12. Tratamiento en caso de Hemorragia 12
  13. 13. DABIGATRAN ETEXILATODABIGATRAN y SANGRADOS Warning TGA (FDA AUSTRALIA) sobre sangrado con Dabigatran Reporte 124 eventos serios: 47 sangrados severos (30 GI) No se pueden adjudicar con certeza EFECTO WEBER con mayor reporte drogas RECIENTES “Patología no esperada” se reporta mas en drogas nuevas que en una droga que tiene 70 años en el mercado como AVK Periódico de NZ relata 5 muertes por DABIGATRAN 5 muertes por Nuevo Anticoagulante! GUIAS PARA USO ADECUADO DE DABIGATRAN EN CANADA Y ESPAÑA 13
  14. 14. DABIGATRAN ETEXILATO DABIGATRAN y SANGRADOS Sangrados en NZ: - 2/3 pacientes 80 años o más - 60 % tenían compromiso moderado o severo de la función renal - la mitad eran pacientes de <60 kg de peso.‫‏‬ MUY IMPORTANTE SELECCIÓN DE PACIENTES‫‏‬ RE-LY:‫‏‬ Tasa de Sangrado mayor TasaSangrado Intra-craneal‫‏‬ 3.36/año Warfarina 0.74/año Warfarina‫‏‬ 3.11/año Dabigatran 150 mg/bid 0.30/año Dabigatran 150 bid‫‏‬ 2.71/año Dabigatran 110 mg/bid 0.23/año Dabigatran 110 bid 14
  15. 15. DABIGATRAN ETEXILATO Interacciones medicamentosas‫‏‬ DABIGATRAN sustrato Gp-P (regula eflujo enterocitos) • Drogas que inhiben la Gp-P incrementan la concentración plasmática Dabigatran. (Verapamilo – Quinidina – Amiodarona – Ketoconazol – Claritromicina – Antirretrovirales) • Drogas que estimulan ls Gp-P disminuyen la concentración plasmática de Dabigatran. (Rifampicina). Para aumentar la concentración de manera ostensible, y clínicamente relevante, debe aumentar 150% AUC (Cmax > 2.5 veces) de Dabigatran. Para disminuir la concentración de manera ostensible y clínicamente relevante, debe descender 60-70% AUC (Cmax <35%). 15
  16. 16. DABIGATRAN ETEXILATO Interacciones medicamentosas - Amiodarona – Quinidina – Verapamilo: No han demostrado interferencia suficiente como para interacción (elevan la Cmax < 2.5 veces). No hay indicaciones precisas de suspender o modificar dosis.‫‏‬ - Ketoconazol puede interferir (Cmax >2.5 veces). Evitar‫‏‬ - Rifampicina disminuye a <35 % la Cmax de Dabigatran. Evitar‫‏‬ - Ranitidina o IBP pueden disminuír la Cmax (20-30 %) de‫‏‬ Dabigatran ( acidez), pero no son clínicamente relevantes.‫‏‬ Pueden usarse conjuntamente.‫‏‬ - AAS y Clopidogrel no interfieren de manera significativa. No‫‏‬ obstante el uso conjunto con Dabigatran incrementa el riesgo‫‏‬ de sangrado (igual que con otros anticoagulantes).‫‏‬ 16
  17. 17. DABIGATRAN ETEXILATONesecidad de monitoreo •Evaluación peri-procedimientos •Complicaciones Hemorrágicas o trombóticas. • Evaluar adherencia al tratamiento. 17
  18. 18. DABIGATRAN ETEXILATO Necesidad de monitoreoNo‫‏‬ hay test de laboratorio estandarizados para evaluar conprecisión el nivel de anticoagulación con Dabigatran.- APTT: relación linear con niveles de dabigatran hasta 200 ng/ml.‫‏‬‫‏‬ Mueve 1.5 a 2 veces el nivel basal- ECT (Tiempo Coagulación Ecarin): relación linear hasta 250 ng/ml.‫‏‬‫‏‬ poco disponible- TCA: relación más errática.‫‏‬- TP (RIN): relación errática. Lo mueve muy poco a niveles‫‏‬‫‏‬ terapéuticos‫‏‬ No sirve‫‏‬ 18
  19. 19. DABIGATRAN ETEXILATO Manejo peri-procedimientosEvaluar: -Tipo de cirugía (SNC, Ojo, Espinal,Cardíaca, etc). - Anestesia (espinal). - Riesgo de sangrado vs. Riesgo de Trombosis Cirugía de urgencia: -APTT > 80 seg. Al momento de la siguiente toma (12 hs)……… Riesgo de sangrado ALTO. - OJO!!!!! 15 % de pacientes en rango terapéutico de Dabigatran tienen APTT normal 19
  20. 20. DABIGATRAN ETEXILATO Manejo peri-procedimientosNiveles plasmáticos de acuerdo a vida ½ deeliminación.(función renal normal): - 25 a 50 % en 24 hs. - 12 a 15 % en 36 hs. - 5 a 10 % en 48 hs.Cl Cr >50 mil/min STOP Dabigatran 1-2 díasCl Cr <50 mil/min STOP Dabigatran 3-5 díasNO ES NECESARIA TERAPIA PUENTE CON HEPARINA (evaluar cada caso). 20
  21. 21. DABIGATRAN ETEXILATO Sintomas gastro-intestinalesRE-LY: - Incidencia dispepsia 12% vs. Warfarina 6% - Mayor incidencia sangrado GI con 150 mg. (a pesar de menor incidencia global de sangrado mayor). - Probablemente relacionado al pellet con Ac. Tartárico de la cápsula - En la vida real podría ser menor….. - Antiácidos: pueden utilizarse con seguridad - Ranitidina no influye - IBP que disminuyen 20-30% la absorción (no clinicamente importante 21
  22. 22. DABIGATRAN ETEXILATO Error PrescripciónPara minimizar errores en la prescripción (y mayorincidencia de eventos trombóticos y hemorrágicos): - Edad y peso - Función Renal - Falta de agente reversión - Inicio Dabigatran antes de aclaramiento de warfarina - Controlar el entusiasmo de una droga nueva y revolucionaria. - Superar el miedo al sangrado TRABAJO EN EQUIPO 22
  23. 23. MUCHAS GRACIAS 23

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