Este documento resume el uso de Dabigatran, un anticoagulante oral directo, en la práctica clínica. Discute las ventajas de Dabigatran sobre la warfarina, incluyendo una curva dosis-respuesta predecible y menos interacciones con otros medicamentos y alimentos. También cubre aspectos prácticos como el efecto de la función renal en la dosificación, el manejo de sangrados, interacciones medicamentosas, monitoreo y manejo peri-procedimientos.

1. Uso de Dabigatran en la práctica diaria
Dr. José Luis Fedele
FAC - SALTA 2012

2. Uso de Dabigatran en la práctica diaria
Declaración de conflictos de interés
Dr. Fedele José Luis
Relaciones financieras:
He recibido soporte para cursos de entrenamientos avanzados y
Congresos de las siguientes companías: Glaxo – Sanofi-Aventis –
Boheringer – Varifarma – Roche.
Speaker Board: Boheringer – Merk-Elea
Uso off-label o no aprobado: No
2

3. DABIGATRAN ETEXILATO
Fibrina
Dabigatran Etexilato Dabigatran
PRODROGA ORAL
‫‏‬
INHIBIDOR DIRECTO DE LA TROMBINA
Arg
Val
LIBRE Y LA LIGADA AL TROMBO Trombina
BIODISPONIBILIDAD POBRE: 6%
‫‏‬
Fibrinopeptidos A y B
Necesita medio ACIDO
‫‏‬
Se transforma rápidamente en DABIGATRAN y logra su Concentración
‫‏‬
Plasmática max. en 1-2 hs
Vida media entre 14 y 17 hs.
‫‏‬
Elimina por riñón sin cambios (80-85%)
‫‏‬
Efectos anticoagulantes predecibles y consistentes (No requiere monitoreo)
‫‏‬
Sin Hepatotoxicidad en 20000 pacientes expuestos
‫‏‬
APROBADO por FDA para Prevención Stroke en FA
‫‏‬
3

4. DABIGATRAN ETEXILATO
Cápsulas de DABIGATRAN Intestino
Dosis de 150mg
Cápsula de Pellet de Pradaxa®
Pradaxa®
Dabigatrán etexilato
Núcleo de
ácido
tartárico
Cubierta de dabigatrán Sello de la
etexilato cubierta Eliminación de fármaco con
las heces ~93,5% (140 mg de la
dosis no son absorbidos)
Las cápsulas generan su propio ambiente acídico, que incrementa la disolución de
la droga y asegura la absorción, sin afectarse por el pH gástrico.
4

5. Uso de Dabigatran en la práctica diaria
VENTAJAS Dabigatran vs. Warfarina
 Curva dosis-respuesta predecible.
 Menor variabilidad interindividual.
 Amplio rango terapéutico (niveles plasmáticos amplios que
aseguran menos toxicidad y/o pérdida de efecto).
 No necesidad de monitoreo.
 Menor interacción con otras drogas o alimentos.
 REDUCCIÓN 25 % EVENTOS ISQUÉMICOS
(150 mg/bid)
 REDUCCIÓN 74 % ACV HEMORRAGICOS
(ambas dosis).
5

6. Uso de Dabigatran en la práctica diaria
ASPECTOS PRACTICOS
1) Función Renal
2) Sangrado – Reversión de efecto
3) Interacciones medicamentosas
4) Monitoreo
5) Manejo peri-procedimientos
6) Adherencia al tratamiento
7) Sintomas GI
8) Errores en la dosificación.
6

7. DABIGATRAN ETEXILATO
Dabigatran y Función Renal
- La exposición (AUC) de Dabigatran después de una dosis
simple de 150 mg, comparado con voluntarios sanos (Cl Cr >80
ml/min) es:
-1.5 veces mayor para IRC leve (Cl Cr 50-80 ml/min)
-3.2 veces mayor para IRC moderada (Cl Cr 30-50 ml/min)
-6.3 veces mayor para IRC severa (Cl Cr <30 ml/min)
- Tiempo medio de eliminación plasmática
-13.8 hs para voluntarios sanos (Cl Cr >80 ml/min)
-16.6 hs para IRC leve (Cl Cr 50-80 mil/min)
-18.7 hs para IRC moderada (Cl Cr 30-50 mil/min)
-27.5 hs para IRC severa (Cl Cr <30 mil/min)
-34 hs para IRC en tratamiento hemodiálisis (Cl Cr <10
ml/min)
7

8. DABIGATRAN ETEXILATO
Dabigatran y Función Renal
250
CLCR >80 mL/min
CLCR >50 ≤80 mL/min
Concentración plamatica (ng/mL)
200
CLCR >30 ≤50 mL/min
CLCR ≤30 mL/min
150 Hemodiálisis
100
50
0
0 4 8 12 16 20 24 48 96
Tiempo (en horas)
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–68
8

9. DABIGATRAN ETEXILATO
Dabigatran y Función Renal
La función renal influencia sobre:
 La dosis de Dabigatran
 El tiempo requerido para la eliminación de la droga.
 El riesgo de complicaciones hemorrágicas.
ANMAT En pacientes mayores de 80 años reducir dosis
(110 mg bid)
Clearence de Creatinina
120 (mL/min)
80
50
30 edad
20 30 40 50 60 70 80 90
9

10. DABIGATRAN ETEXILATO
Dabigatran y Función Renal
FDA : - 150 mg/bid Cl Creat > 30 ml/min
- 75 mg/bid Cl Creat 15-30 ml/min
(basados en simulaciones farmacocinéticas NO evidencia)
- Contraindicado: Cl Creat < 15 mil/min
RECOMENDACIONES ARGENTINA
- 150 mg/bid Cl Creat >50 ml/min
- 110 mg/bid Cl Creat 30-50 ml/min
- Contraindicado Cl Creat <30 ml/min
10

11. DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN y SANGRADOS
 NO HAY ANTIDOTO
 SE PUEDE UTILIZAR CARBON ACTIVADO
 (si la última dosis fue < 2 horas).
‫‏‬ 60-68 % DABIGATRAN REMOVIDO CON HEMODIALISIS
‫‏‬ SE PUEDE REVERTIR EL SANGRADO CON rFVIIa o aCCP?
Dosis: Novoseven® (rFVIIa) 90mcg/kg IV
FEIBA® (aCCP) 50-100 U/kg IV
Estudios en animales con FEIBA - Dabigatran: EFECTIVO
Redujo TCA de 1455 seg a 180 seg (control 125 seg)
11

12. Tratamiento en caso de Hemorragia
12

13. DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN y SANGRADOS
Warning TGA (FDA AUSTRALIA) sobre sangrado con Dabigatran
Reporte 124 eventos serios: 47 sangrados severos (30 GI)
No se pueden adjudicar con certeza
EFECTO WEBER con mayor reporte drogas RECIENTES
“Patología no esperada” se reporta mas en drogas nuevas que
en una droga que tiene 70 años en el mercado como AVK
Periódico de NZ relata 5 muertes por DABIGATRAN
5 muertes por
Nuevo
Anticoagulante!
GUIAS PARA USO
ADECUADO DE DABIGATRAN
EN CANADA Y ESPAÑA
13

14. DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN y SANGRADOS
 Sangrados en NZ:
 - 2/3 pacientes 80 años o más
 - 60 % tenían compromiso moderado o severo de la
 función renal
 - la mitad eran pacientes de <60 kg de peso.
‫‏‬ MUY IMPORTANTE SELECCIÓN DE PACIENTES
‫‏‬ RE-LY:
‫‏‬ Tasa de Sangrado mayor TasaSangrado Intra-craneal
‫‏‬ 3.36/año Warfarina 0.74/año Warfarina
‫‏‬ 3.11/año Dabigatran 150 mg/bid 0.30/año Dabigatran 150 bid
‫‏‬ 2.71/año Dabigatran 110 mg/bid 0.23/año Dabigatran 110 bid
14

15. DABIGATRAN ETEXILATO
Interacciones medicamentosas
‫‏‬ DABIGATRAN sustrato Gp-P (regula eflujo enterocitos)
• Drogas que inhiben la Gp-P incrementan la concentración
plasmática Dabigatran. (Verapamilo – Quinidina – Amiodarona –
Ketoconazol – Claritromicina – Antirretrovirales)
• Drogas que estimulan ls Gp-P disminuyen la concentración
plasmática de Dabigatran. (Rifampicina).
Para aumentar la concentración de manera ostensible, y
clínicamente relevante, debe aumentar 150% AUC (Cmax > 2.5
veces) de Dabigatran.
Para disminuir la concentración de manera ostensible y clínicamente
relevante, debe descender 60-70% AUC (Cmax <35%).
15

16. DABIGATRAN ETEXILATO
Interacciones medicamentosas
 - Amiodarona – Quinidina – Verapamilo: No han demostrado
 interferencia suficiente como para interacción (elevan la
 Cmax < 2.5 veces). No hay indicaciones precisas de suspender
 o modificar dosis.
‫‏‬ - Ketoconazol puede interferir (Cmax >2.5 veces). Evitar
‫‏‬ - Rifampicina disminuye a <35 % la Cmax de Dabigatran. Evitar
‫‏‬ - Ranitidina o IBP pueden disminuír la Cmax (20-30 %) de
‫‏‬ Dabigatran ( acidez), pero no son clínicamente relevantes.
‫‏‬ Pueden usarse conjuntamente.
‫‏‬ - AAS y Clopidogrel no interfieren de manera significativa. No
‫‏‬ obstante el uso conjunto con Dabigatran incrementa el riesgo
‫‏‬ de sangrado (igual que con otros anticoagulantes).
‫‏‬
16

17. DABIGATRAN ETEXILATO
Nesecidad de monitoreo
•Evaluación peri-procedimientos
•Complicaciones Hemorrágicas o
trombóticas.
• Evaluar adherencia al tratamiento.
17

18. DABIGATRAN ETEXILATO
Necesidad de monitoreo
No
‫‏‬ hay test de laboratorio estandarizados para evaluar con
precisión el nivel de anticoagulación con Dabigatran.
- APTT: relación linear con niveles de dabigatran hasta 200 ng/ml.
‫‏‬
‫‏‬ Mueve 1.5 a 2 veces el nivel basal
- ECT (Tiempo Coagulación Ecarin): relación linear hasta 250 ng/ml.
‫‏‬
‫‏‬ poco disponible
- TCA: relación más errática.
‫‏‬
- TP (RIN): relación errática. Lo mueve muy poco a niveles
‫‏‬
‫‏‬ terapéuticos
‫‏‬ No sirve
‫‏‬
18

19. DABIGATRAN ETEXILATO
Manejo peri-procedimientos
Evaluar:
-Tipo de cirugía (SNC, Ojo, Espinal,Cardíaca, etc).
- Anestesia (espinal).
- Riesgo de sangrado vs. Riesgo de Trombosis
Cirugía de urgencia:
-APTT > 80 seg. Al momento de la siguiente toma
(12 hs)……… Riesgo de sangrado ALTO.
- OJO!!!!! 15 % de pacientes en rango terapéutico
de Dabigatran tienen APTT normal
19

20. DABIGATRAN ETEXILATO
Manejo peri-procedimientos
Niveles plasmáticos de acuerdo a vida ½ de
eliminación.(función renal normal):
- 25 a 50 % en 24 hs.
- 12 a 15 % en 36 hs.
- 5 a 10 % en 48 hs.
Cl Cr >50 mil/min STOP Dabigatran 1-2 días
Cl Cr <50 mil/min STOP Dabigatran 3-5 días
NO ES NECESARIA TERAPIA PUENTE CON
HEPARINA (evaluar cada caso).
20

21. DABIGATRAN ETEXILATO
Sintomas gastro-intestinales
RE-LY:
- Incidencia dispepsia 12% vs. Warfarina 6%
- Mayor incidencia sangrado GI con 150 mg.
(a pesar de menor incidencia global de sangrado
mayor).
- Probablemente relacionado al pellet con Ac.
Tartárico de la cápsula
- En la vida real podría ser menor…..
- Antiácidos: pueden utilizarse con seguridad
- Ranitidina no influye
- IBP que disminuyen 20-30% la
absorción (no clinicamente importante
21

22. DABIGATRAN ETEXILATO
Error Prescripción
Para minimizar errores en la prescripción (y mayor
incidencia de eventos trombóticos y hemorrágicos):
- Edad y peso
- Función Renal
- Falta de agente reversión
- Inicio Dabigatran antes de aclaramiento de
warfarina
- Controlar el entusiasmo de una droga nueva y
revolucionaria.
- Superar el miedo al sangrado
TRABAJO EN EQUIPO
22

23. MUCHAS GRACIAS
23