1. Corticoides en UCI
Dra. Nadia Ordenes Duffau
Becada Intensivo Pediátrico
Universidad de Chile
2. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN
EL PACIENTE CRÍTICO
• Una adecuada función del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor
respuesta del paciente en situaciones críticas
• El nivel basal de cortisol aparentemente normal
puede esconder una “insuficiencia suprarrenal
relativa”, que sólo se hará evidente mediante un
test de estimulación con ACTH
González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118
3. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA
(ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO
• Esta condición se caracteriza por una
inadecuada producción de cortisol para
las demandas metabólicas que caracteriza
al paciente criticamente enfermo.
4. Respuesta endocrina al estrés
( + ) Eje H-H
Aumento CRH
Aumento ACTH
Aumento cortisol
Disminuyen transportadores
CK
Aumenta afinidad
de receptores
5. Respuesta endocrina al estrés
Objetivo
Disminuir
Respuesta
inflamatoria
Mantener Aumentar
Tono vascular Glicemia
FEED BACK
A H-H
6. *Unión RGC a complejo proteico para
evitar difusión al nucleo
GC
hsp90
GC
Receptor GC RGC
RGC hsp90 RGCGC
FNkB
7. ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES
Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm
DE PROTEINAS INFLAMATORIAS
RGC
GC TRADUCCIÓN
PROTEICA
FNkB
RNAm
RGC
GC
ELEMENTOS DE
RESPUESTA A GC
8. • CORTISOL ACTÚA EN TODAS
LAS FASES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA
• ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3
PRINCIPALES CK
• MANTIENE EFECTO DE IL6 A
NIVEL HEPÁTICO
• CATECOLAMINAS TIENEN UN
EFCTO POTENCIADOR DE LA
(-) IL6 QUE ES INHIBITORIA DE
(-)
LAS OTRAS 2
Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362
9. Respuesta endocrina al estrés
CORTISOL
• Inhibe producción CK y otros mediadores de la
inflamación
• Produce resistencia a CK por efectos a nivel de
membranas celulares
• Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos
de células T
• Inhibe expresión moléculas de adhesión
10. Con exposición prolongada
a citokinas se altera
esta respuesta adaptativa
y comienza a disfuncionar el eje
H-H-Suprarrenal
11. STRESS
Eje H-H-S CRT-ACTH
Alteración
feedback Citokinas
Receptores
celulares
Aumento
Unión GC-ADN NFkB
Barnes. Clin Science. 1998; 94:557-572
12. IS en paciente crítico
• La IS fue implicada en la patogenia del
shock séptico luego de los reportes de
Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918)
• Entre los años 1979 y 1982 se observó un
aumento significativo de la mortalidad en
pacientes con trauma asociado al uso de
etomidato*
• Este efecto fue confirmado con estudio
randomizado que lo compara con tiopental
*Inhibición de 11-B-hidroxilasa
13. IS en paciente crítico
• Asociado a shock hemorrágico post trauma,
a TEC y politraumatismo.
• Niveles más altos de cortisol se asocian a
pacientes más graves
– Factor predictivo independiente
• El aumento del cortisol postestimulación
siempre es más bajo en los más graves
Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36
Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2
Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83
15. IS en sepsis y shock séptico (SS)
• Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol
puede alterarse por otros motivos
– Administración previa de corticoides
– Uso de opiaceos (mec de hipotensión)
– Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles
de ACTH y cortisol)
– Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis
– El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas
(macrólidos, fenitoína, FBB)
– La sepsis pude exacerbar una condición crónica o
latente de autoinmunidad
Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
16. Prevalencia
Hasta un 30% de hemorragia o necrosis
suprarrenal postmortem
La frecuencia de IS es dependiente del nivel de
corte usado ( 0 a 99% )
Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la
mayoría de los trabajos
Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316
Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590
Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
17. Prevalencia
• N = 105
• 50% con nivel alto de cortisol pero
respuesta insuficiente al test de ACTH (<9)
• INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
RELATIVA
Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045
18. Prevalencia
Resistencia periférica a corticoides
Menor actividad del cortisol independiente de
los niveles plasmáticos
• Reducción en la síntesis de enzimas
neoglucogénicas a pesar de altos niveles de
cortisol
• Disminución de la afinidad a receptores
Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
19. Resistencia periférica
Mecanismos Disminución
transportadores
Acceso a los
tejidos
Conversión a
metabolito Nº y afinidad de
inactivo Receptores GC
(+) actividad
11Bhidroxiesteroidedh
Annane. Crit Care 2004; 8:243-252
20. Inmunomodulación
• Estudio doble ciego randomizado cruzado
• N = 40
• Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día
• Disminución dosis NE al recibir
hidrocortisona,
• Mejora la FC y el índice cardiaco
• No afecta la respuesta inmune innata
(fx fagocitaria)
21. Inmunomodulación
• Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8)
asociada a una reducción en activación
endotelial y de neutrófilos
• Disminución de citokinas antiinflamatorias
• Luego de suspender tratamiento se observó
efecto rebote en todos los mediadores
Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520
22. Efectos cardiovasculares
• La administración de endotoxina en sujetos
sanos es seguida por una disminución en la
respuesta a la NE.
• Al usar HCT simultaneamente o antes
previene la ocurrencia de hipotensión
Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006
23. Efectos cardiovasculares
• En varios trabajos la administración de corticoides
en dosis bajas va seguida de un mejor estado
HDN y de disminución de vasoactivos
• En estudio con 299 pacientes
– Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona
– Disminución de duración del shock y mayor sobrevida
– Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono
vascular)
Annane. JAMA 2002; 288:862-871
25. Impacto clínico
• 1976 Shumer
– En 172 pacientes con shock séptico
– Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo
único de corticoides
• Trabajos posteriores no lograron demostrar
lo mismo
– 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún
beneficio y cierta tendencia a aumentar la
mortalidad
26. Impacto clínico
• 41 pacientes en SS
• Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5
• Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar
con placebo
– 63% v/s 32%
• No hay diferencia entre los que responden o
no al test de ACTH
Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650
27. Impacto clínico
• Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol
< 15
– En 19 UCIs francesas
– Estudio randomizado doble ciego. N = 299
– Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona
50 mg/día
– ACTH 250 ug con medición de cortisol a los
30 y 60 min
Annane. JAMA 2002; 288:862-871
28. Impacto clínico
– Con nivel < 9 ug/dl
(no respondedores)
se observó mejor sobrevida
y más rápido retiro de
drogas vasoactivas (NNT 7) al
tratar con corticoides
Mortalidad al día 28
63% grupo placebo
53% grupo tratado p= 0,02
– Mejoría parámetros
hemodinámicos.
• Aumenta sensibilidad a la
NE?
29. Impacto clínico
•Metaanálisis
•Se dividieron en 2 grupos
según dosis de corticoides
• Disminución significativa
de la mortalidad en el grupo
de baja dosis con NNT = 9
Annane. BMJ.2004
30. Todos los estudios
Sin impacto en sobrevida
Estudios con bajas dosis de
corticoides y por tiempo prolongado
Estudios con cursos cortos
de altas dosis de corticoides
Mortalidad general al día 28
31. Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosis
Reducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI
50% v/s 60% p = 0,02
El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria
y mayor % de shock resuelto al día 7
50% v/s 31% p = 0,0001
No hubo diferencias en efectos adversos como
hemorragias, mayor infección o hiperglicemia
entre los tratados y los controles
32. Impacto clínico
SDRA
• Randomizado,
prospectivo, doble ciego
• N = 299
• Criterio inclusión:
– Shock séptico con y sin
criterios de SDR (RxTx,
PaFi< 200, POAP < 18)
Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)
33. Impacto clínico
SDRA
• 177 con SDRA • Mortalidad a los 28 días
– 129 no respondedores al test – No se encontró diferencia
de ACTH en el grupo sin SDRA
– La mitad recibió corticoides
independiente de si son
• 120 sin SDRA respondedores o no
– 99 no respondedores al test de
ACTH – En el grupo con SDRA no
– La mitad recibió corticoides hay diferencias en el grupo
con respuesta a ACTH
Los con buena respuesta a la – En el grupo no respondedor
ACTH también se dividieron
para recibir o no corticoides la mortalidad es 75% en
grupo placebo v/s 53%
grupo tratado
34. Impacto clínico Neumonia
• Randomizado,doble ciego • Al analizar primeros 46
• Con evidencia clínica y pacientes suspendieron el
radiológica a su ingreso a estudio
UCI • Se encontró una diferencia
• Excluidos: Asma o EBOC, significativa en el
uso de corticoides, mal mejoramiento de la PaFi
pronóstico a corto plazo... al día 8 (p=0,002) y de la
• Hidrocortisona bolo de 200 mortalidad hospitalaria
mg + BIC de 10 mg/hora (p=0,009) en el grupo
por 7 días tratado con corticoides
35. Impacto clínico Neumonia
• Problema randomización
El grupo randomizado a
HCT tiene mayor PaFi al
ingreso y recibieron en
mayor proporción VMNI
(8 v/s 3)
Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248
36. Impacto clínico
• Estudio CORTICUS
• 1000 pacientes
• Hidrocortisona
• 50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3
(11 dias en total)
38. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Hay reportes que muestran una prevalencia de 25
al 52% de IS en niños de UCI.
• Estudios con pocos casos.
• Existe mucha variabilidad para definir falla SR en
el paciente crítico. No hay cifras precisas.
• No hay claridad en el impacto que puede tener en
la mortalidad
Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201
Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116
39. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Estudio cohorte retrospectivo
• Sepsis severa + VM y vasoactivos
• 2001-2002 27 hospitales
• N = 6693
• Mortalidad general de 24%
Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274
40. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• 47,9% recibieron corticoides
– Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o
dexametasona
• Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides
que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%)
• El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos
de sepsis tiene la institución
• Analisis univariado para factores predictores de mortalidad
• Correlación con uso de corticoides, mayor edad,
diagnóstico oncológico, volumen de casos
41. •Al hacer análisis
multivariado
permanecen como
factores predictivos de
mortalidad
42. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Los resultados fueron similares al evaluar
sólo a los que recibieron más de 2 días de
corticoides
• Al analizar separadamente al grupo
oncológico, no se encontró diferencia en la
mortalidad entre los que recibieron
corticoides o no
43. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
• Para lograr una reducción en la mortalidad según
lo reportado en la literatura (10%), en esta
población pediátrica se requeriría un tamaño
muestral de 4669 niños en cada grupo
• Es una recolección de datos no temporal
• No hay ajuste de datos según gravedad ni
corticoide usado ni la dosis ni la indicación.
• Tampoco hay otros antecedentes clínicos
(postoperados con infección secundaria, uso de
corticoides por enfermedad subyacente, etc)
45. IS en niños con shock séptico
• Enero 2001 a junio 2003
• Criterios según guías publicadas en el año 2002
para soporte hemodinámico en niños y neonatos
con shock séptico (American College of Critical
Care Medicine ACCM )
– Hipertermia o hipotermia
– Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar,
pulsos, diuresis...)
• Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto
corticosteroidal, uso de etomidato.
46. ISR en niños con shock séptico
• 57 niños (1-213 meses)
– 60% niñas
– 74% enfermedad crónica
– 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a
catecolaminas (20 de 37 niños)
• Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH
47. Clasificación del shock:
Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 hora
Refractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa o
Dobuta
Resistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso de
Epi o NE
48. Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías
Grupos Cortisol basal Cortisol post
(ug/dl) ACTH (ug/dl)
1.- IS absoluta < 20 9
2.- IS relativa 20 9
3.- Respuesta adecuada
con elevado cortisol(b) 20 >9
4.-Respuesta adecuada < 20 >9
con cortisol (b) bajo
49. RESULTADOS
• IS 44% (respuesta < 9 ucg post test)
– IS absoluta 18% IS relativa 26%
• No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros
parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI.
• Diferencias significativas entre los grupos se encontró
con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)
50. Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un
cortisol > a 9 post ACTH
• Test Χ² muestra significativa asociación entre
requerimientos de inótropos/vasopresores e IS
51. El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta
a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente
predicen el shock resistente a catecolaminas
• Test Χ² muestra una tendencia no significativa
entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene
al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4
52. Las variables asociadas con la posiblidad de muerte
son la presencia de enfermedad crónica, FOM y
shock resistente a catecolaminas
CONCLUSIÓN
IS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede
estar contribuyendo al desarrollo de shock
refractario, pero su real impacto en la mortalidad
y/o en el tratamiento aún es tema de futuras
investigaciones
53. Preguntas para responder
• Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente
crítico?
• Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH?
• Cuál es la dosis ideal de corticoides en los
distintos cuadros clínicos y a nivel individual?
• Cuál es la importancia de los otros efectos de los
corticoides?
– Disminución producción de óxido nítrico
– Inhibición producción de NFkB
– Participación en respuesta inflamatoria sistémica
54. Preguntas para responder
• El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug
se correlaciona bien con el test de hipoglicemia
inducido con insulina
• Dosis menores tienen respuesta similar e incluso
pueden hacer evidente un grado leve de IS no
detectada con dosis standar
55. N = 64 pacientes
endocrinológicos
Pick cortisol con dosis bajas y
estándar de ACTH v/s
test toletancia a la insulina
Dosis estándar ACTH v/s TTI
Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar
Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43
56. Dosis estándar v/s dosis baja ACTH
PICK CORTISOL INCREMENTO DE CORTISOL
DESDE NIVEL BASAL
3 no responden a ninguno de los 2 test
8 pacientes que no responden al test con menor
dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con
buena respuesta clínica
La dosis menor no está comparada con el TTI
Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333
57. A quiénes tratar con corticoides?
• ACCM/PALS
• Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en
términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que
presenten:
• ISR absoluta (cortisol basal < 5 con
pick post ACTH < 18)
• ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o
• Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de
EPI o NE.
• Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan
58. Cuánta dosis de corticoides?
• Desconocida.
• Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos
(asma, laringitis, shock espinal)
– Por resistencia al cortisol en el shock séptico?
– Por depresión de globulinas? (unión y transporte de
cortisol)
– Por depresión de receptores de glucocorticoides?
– Por aumento de factores antiglucocorticoides?
Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)
60. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• La injuria mecánica estimularía una serie de
eventos secundarios que incluyen inflamación e
isquemia, con daño celular secundario mediado
por calcio.
• Estudios en animales mostraron un posible rol
neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir
peroxidación lipídica y flujo de calcio
61. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• 1984
• NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury
Study)
• Prospectivo, randomizado, doble ciego
• 9 hospitales N = 330
• Grupos
– 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10
dias
– 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 dias
No mostró beneficios.
Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%
62. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• 1990-92
• NASCIS II 10 hospitales N = 487
– 3 grupos
– MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo
• No hay diferencias en resultado global pero hubo
una ganancia en el score sensitivo y motor al
analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes
con menos lesión
• 3 estudios de similar diseño fueron realizados a
continuación de éste: uno se descarta por fallas en
la randomización y los otros 2 no encontraron
diferencias entre los tratados y no.
63. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• NASCIS III
• Terapia por 24 o 48 hrs
• No hay beneficios al extender el tto más allá de 24
horas
64. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• Seguimiento no es completo
– Se pierden más los mayormente
secuelados?
• No hay claridad en el parámetro usado para
evaluar mejoría neurológica
• Se refiere a grupos musculares que no
necesariamente impactan el resultado clínico
65. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• El grupo tratado muestra mayor incidencia de
sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia,
NASCIS III significativo)
• Varios trabajos han intentado reproducir los
resultados, la mayoría sin éxito.
• Al estudiar los factores asociados al pronóstico
neurológico el uso de MPS no marca diferencia
66. Corticoides y traumatismo
raquimedular
• Recomendación
• Tratamiento opcional con un nivel de evidencia
II-III, que debe ser evaluado según cada
institución.
Hurlbert. Spine 2001;26:39-46
Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46
68. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Hasta un 37% estridor postextubación
• 22% reintubación
• Factores de riesgo
– Menor edad
– Intubación prolongada
– Intubación traumática
– Ausencia de filtración desde TET al momento de
extubar
Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5
70. 7 de 32 pacientes que no recibieron
corticoides requirieron reintubación
v/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides.
4 de 77 sin corticoides;
9 de 76 con corticoides
Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294
Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669
71. Al agrupar los trabajos se ve que significativamente
disminuye el estridor postextubación
Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
73. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Reducción de reintubación en grupos tratados
profilácticamente con dexametasona
74. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Reducción del estridor postextubación en
pacientes tratados con dexametasona
75. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• N = 60
– 23 tratados con dexametasona
– 37 no tratados
• Estudio retrospectivo
76. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Grupo control
– 9 estridor
postextubación
(6 reintubados)
• Grupo tratado
– No hubo estridor
significativo
77. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• N =128
• Criterios de weaning
• Randomizados en 3 grupos
– 4 dosis de metilprednisolona (40 mg)
– 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina
– 4 dosis de solución salina
• Extubación se realizó una hora posterior a la
última dosis recibida
Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)
78. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
REINTUBACIÓN
• Estridor
postextubación
– 7,1% (4 dosis) • Tratamiento con dosis
– 11,6 % (1 dosis) única o múltiple de
– 30,2% (placebo) corticoides disminuye la
• La diferencia entre los ocurrencia de estridor
2 grupos tratados no es postextubación
significativa
79. En resumen...
Queda mucho por investigar pero
pareciera que los corticoides quieren
quedarse con nosotros
.... O nosotros con ellos