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Corticoides en UCI


          Dra. Nadia Ordenes Duffau
           Becada Intensivo Pediátrico
              Universidad de Chile
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN
       EL PACIENTE CRÍTICO

  • Una adecuada función del eje hipotálamo-
  hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor
   respuesta del paciente en situaciones críticas
• El nivel basal de cortisol aparentemente normal
   puede esconder una “insuficiencia suprarrenal
  relativa”, que sólo se hará evidente mediante un
           test de estimulación con ACTH



  González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA
    (ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO



   • Esta condición se caracteriza por una
     inadecuada producción de cortisol para
   las demandas metabólicas que caracteriza
        al paciente criticamente enfermo.
Respuesta endocrina al estrés
         ( + ) Eje H-H

         Aumento CRH

         Aumento ACTH

        Aumento cortisol

     Disminuyen transportadores

CK
         Aumenta afinidad
           de receptores
Respuesta endocrina al estrés
Objetivo

                   Disminuir
                   Respuesta
                  inflamatoria

   Mantener                      Aumentar
  Tono vascular                  Glicemia




                                 FEED BACK
                                    A H-H
*Unión RGC a complejo proteico para
                                evitar difusión al nucleo

GC

                               hsp90
     GC
           Receptor GC   RGC

          RGC hsp90                     RGCGC
 FNkB
ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES
        Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm
                DE PROTEINAS INFLAMATORIAS




                            RGC
                              GC       TRADUCCIÓN
                                        PROTEICA



 FNkB
                                        RNAm
                         RGC
                        GC




                  ELEMENTOS DE
                  RESPUESTA A GC
•   CORTISOL ACTÚA EN TODAS
                    LAS FASES DE LA RESPUESTA
                    INFLAMATORIA
                •   ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3
                    PRINCIPALES CK
                •   MANTIENE EFECTO DE IL6 A
                    NIVEL HEPÁTICO
                •   CATECOLAMINAS TIENEN UN
                    EFCTO POTENCIADOR DE LA
(-)                 IL6 QUE ES INHIBITORIA DE
      (-)
                    LAS OTRAS 2




            Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362
Respuesta endocrina al estrés
CORTISOL


• Inhibe producción CK y otros mediadores de la
  inflamación
• Produce resistencia a CK por efectos a nivel de
  membranas celulares
• Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos
  de células T
• Inhibe expresión moléculas de adhesión
Con exposición prolongada
      a citokinas se altera
    esta respuesta adaptativa
y comienza a disfuncionar el eje
        H-H-Suprarrenal
STRESS

               Eje H-H-S                   CRT-ACTH



   Alteración
   feedback                                           Citokinas



                                   Receptores
                                    celulares
                                                Aumento
                               Unión GC-ADN      NFkB

Barnes. Clin Science. 1998; 94:557-572
IS en paciente crítico

• La IS fue implicada en la patogenia del
  shock séptico luego de los reportes de
  Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918)
• Entre los años 1979 y 1982 se observó un
  aumento significativo de la mortalidad en
  pacientes con trauma asociado al uso de
  etomidato*
• Este efecto fue confirmado con estudio
  randomizado que lo compara con tiopental


           *Inhibición de 11-B-hidroxilasa
IS en paciente crítico
• Asociado a shock hemorrágico post trauma,
          a TEC y politraumatismo.
 • Niveles más altos de cortisol se asocian a
            pacientes más graves
         – Factor predictivo independiente
 • El aumento del cortisol postestimulación
    siempre es más bajo en los más graves

                Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36
                Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2
                Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83
Corticoides en sepsis y shock
           séptico
IS en sepsis y shock séptico (SS)
• Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol
  puede alterarse por otros motivos
   – Administración previa de corticoides
   – Uso de opiaceos (mec de hipotensión)
   – Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles
     de ACTH y cortisol)
   – Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis
   – El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas
     (macrólidos, fenitoína, FBB)
   – La sepsis pude exacerbar una condición crónica o
     latente de autoinmunidad


         Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
Prevalencia

    Hasta un 30% de hemorragia o necrosis
             suprarrenal postmortem
La frecuencia de IS es dependiente del nivel de
             corte usado ( 0 a 99% )
   Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la
             mayoría de los trabajos



                     Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316
                     Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590
                     Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
                     Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
Prevalencia

• N = 105
• 50% con nivel alto de cortisol pero
  respuesta insuficiente al test de ACTH (<9)
• INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
  RELATIVA



            Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045
Prevalencia
Resistencia periférica a corticoides
Menor actividad del cortisol independiente de
  los niveles plasmáticos
• Reducción en la síntesis de enzimas
  neoglucogénicas a pesar de altos niveles de
  cortisol
• Disminución de la afinidad a receptores


                       Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
Resistencia periférica
Mecanismos                                              Disminución
                                                       transportadores
                           Acceso a los
                             tejidos


                Conversión a
                 metabolito         Nº y afinidad de
                  inactivo          Receptores GC
   (+) actividad
11Bhidroxiesteroidedh



                   Annane. Crit Care 2004; 8:243-252
Inmunomodulación

• Estudio doble ciego randomizado cruzado
                 • N = 40
• Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día
     • Disminución dosis NE al recibir
               hidrocortisona,
    • Mejora la FC y el índice cardiaco
  • No afecta la respuesta inmune innata
               (fx fagocitaria)
Inmunomodulación
 • Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8)
    asociada a una reducción en activación
           endotelial y de neutrófilos
• Disminución de citokinas antiinflamatorias
• Luego de suspender tratamiento se observó
     efecto rebote en todos los mediadores




         Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520
Efectos cardiovasculares

• La administración de endotoxina en sujetos
  sanos es seguida por una disminución en la
               respuesta a la NE.
  • Al usar HCT simultaneamente o antes
     previene la ocurrencia de hipotensión




   Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006
Efectos cardiovasculares
• En varios trabajos la administración de corticoides
    en dosis bajas va seguida de un mejor estado
        HDN y de disminución de vasoactivos
• En estudio con 299 pacientes
   – Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona
   – Disminución de duración del shock y mayor sobrevida
   – Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono
     vascular)



        Annane. JAMA 2002; 288:862-871
Efectos cardiovasculares




   Hotchkiss. N Engl J Med. 2003; 348:138-150
Impacto clínico

• 1976 Shumer
  – En 172 pacientes con shock séptico
  – Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo
    único de corticoides
• Trabajos posteriores no lograron demostrar
  lo mismo
  – 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún
    beneficio y cierta tendencia a aumentar la
    mortalidad
Impacto clínico
• 41 pacientes en SS
• Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5
• Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar
  con placebo
   – 63% v/s 32%
• No hay diferencia entre los que responden o
  no al test de ACTH


             Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650
Impacto clínico
• Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol
  < 15
   – En 19 UCIs francesas
   – Estudio randomizado doble ciego. N = 299
   – Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona
     50 mg/día
   – ACTH 250 ug con medición de cortisol a los
     30 y 60 min



                         Annane. JAMA 2002; 288:862-871
Impacto clínico

– Con nivel < 9 ug/dl
(no respondedores)
se observó mejor sobrevida
y más rápido retiro de
drogas vasoactivas (NNT 7) al
   tratar con corticoides
Mortalidad al día 28
63% grupo placebo
53% grupo tratado p= 0,02
– Mejoría parámetros
   hemodinámicos.
    • Aumenta sensibilidad a la
      NE?
Impacto clínico


•Metaanálisis
•Se dividieron en 2 grupos
según dosis de corticoides
• Disminución significativa
de la mortalidad en el grupo
de baja dosis con NNT = 9




                               Annane. BMJ.2004
Todos los estudios
                               Sin impacto en sobrevida



                               Estudios con bajas dosis de
                           corticoides y por tiempo prolongado


                               Estudios con cursos cortos
                               de altas dosis de corticoides



Mortalidad general al día 28
Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosis
Reducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI
                    50% v/s 60% p = 0,02

 El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria
          y mayor % de shock resuelto al día 7
               50% v/s 31% p = 0,0001

      No hubo diferencias en efectos adversos como
      hemorragias, mayor infección o hiperglicemia
            entre los tratados y los controles
Impacto clínico
  SDRA

• Randomizado,
  prospectivo, doble ciego
• N = 299
• Criterio inclusión:
   – Shock séptico con y sin
     criterios de SDR (RxTx,
     PaFi< 200, POAP < 18)



                               Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)
Impacto clínico
SDRA
• 177 con SDRA                        • Mortalidad a los 28 días
   – 129 no respondedores al test        – No se encontró diferencia
     de ACTH                               en el grupo sin SDRA
   – La mitad recibió corticoides
                                           independiente de si son
• 120 sin SDRA                             respondedores o no
   – 99 no respondedores al test de
     ACTH                                – En el grupo con SDRA no
   – La mitad recibió corticoides          hay diferencias en el grupo
                                           con respuesta a ACTH
   Los con buena respuesta a la          – En el grupo no respondedor
     ACTH también se dividieron
     para recibir o no corticoides         la mortalidad es 75% en
                                           grupo placebo v/s 53%
                                           grupo tratado
Impacto clínico Neumonia

• Randomizado,doble ciego       • Al analizar primeros 46
• Con evidencia clínica y         pacientes suspendieron el
  radiológica a su ingreso a      estudio
  UCI                           • Se encontró una diferencia
• Excluidos: Asma o EBOC,         significativa en el
  uso de corticoides, mal         mejoramiento de la PaFi
  pronóstico a corto plazo...     al día 8 (p=0,002) y de la
• Hidrocortisona bolo de 200      mortalidad hospitalaria
  mg + BIC de 10 mg/hora          (p=0,009) en el grupo
  por 7 días                      tratado con corticoides
Impacto clínico Neumonia


• Problema randomización
  El grupo randomizado a
  HCT tiene mayor PaFi al
  ingreso y recibieron en
  mayor proporción VMNI
         (8 v/s 3)



                Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248
Impacto clínico

•   Estudio CORTICUS
•   1000 pacientes
•   Hidrocortisona
•   50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3
              (11 dias en total)
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
   PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
      PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

 • Hay reportes que muestran una prevalencia de 25
            al 52% de IS en niños de UCI.
            • Estudios con pocos casos.
• Existe mucha variabilidad para definir falla SR en
      el paciente crítico. No hay cifras precisas.
 • No hay claridad en el impacto que puede tener en
                     la mortalidad



                         Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201
                         Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
        PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO




•   Estudio cohorte retrospectivo
•   Sepsis severa + VM y vasoactivos
•   2001-2002 27 hospitales
•   N = 6693
•   Mortalidad general de 24%

                 Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
       PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• 47,9% recibieron corticoides
   – Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o
     dexametasona
• Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides
  que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%)
• El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos
  de sepsis tiene la institución

• Analisis univariado para factores predictores de mortalidad
• Correlación con uso de corticoides, mayor edad,
  diagnóstico oncológico, volumen de casos
•Al hacer análisis
     multivariado
  permanecen como
factores predictivos de
      mortalidad
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
   PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO


• Los resultados fueron similares al evaluar
   sólo a los que recibieron más de 2 días de
                   corticoides
    • Al analizar separadamente al grupo
  oncológico, no se encontró diferencia en la
      mortalidad entre los que recibieron
                corticoides o no
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
      PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO

• Para lograr una reducción en la mortalidad según
       lo reportado en la literatura (10%), en esta
     población pediátrica se requeriría un tamaño
         muestral de 4669 niños en cada grupo
     • Es una recolección de datos no temporal
    • No hay ajuste de datos según gravedad ni
      corticoide usado ni la dosis ni la indicación.
    • Tampoco hay otros antecedentes clínicos
   (postoperados con infección secundaria, uso de
      corticoides por enfermedad subyacente, etc)
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL
   PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO




             Crit Care Med 2005 Vol 33 Nº 4
IS en niños con shock séptico
• Enero 2001 a junio 2003
• Criterios según guías publicadas en el año 2002
  para soporte hemodinámico en niños y neonatos
  con shock séptico (American College of Critical
  Care Medicine ACCM )
   – Hipertermia o hipotermia
   – Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar,
     pulsos, diuresis...)
• Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto
  corticosteroidal, uso de etomidato.
ISR en niños con shock séptico

• 57 niños (1-213 meses)
   – 60% niñas
   – 74% enfermedad crónica
   – 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a
     catecolaminas (20 de 37 niños)
• Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH
Clasificación del shock:
Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 hora
Refractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa o
Dobuta
Resistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso de
Epi o NE
Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías

        Grupos            Cortisol basal   Cortisol post
                             (ug/dl)       ACTH (ug/dl)
    1.- IS absoluta            < 20            9

    2.- IS relativa            20             9

3.- Respuesta adecuada
con elevado cortisol(b)        20              >9

4.-Respuesta adecuada         < 20              >9
 con cortisol (b) bajo
RESULTADOS




• IS 44% (respuesta < 9 ucg post test)
   – IS absoluta 18% IS relativa 26%
• No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros
  parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI.
• Diferencias significativas entre los grupos se encontró
  con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)
Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un
              cortisol > a 9 post ACTH

    • Test Χ² muestra significativa asociación entre
      requerimientos de inótropos/vasopresores e IS
El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta
  a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente
         predicen el shock resistente a catecolaminas
     • Test Χ² muestra una tendencia no significativa
      entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene
           al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4
Las variables asociadas con la posiblidad de muerte
   son la presencia de enfermedad crónica, FOM y
           shock resistente a catecolaminas


                 CONCLUSIÓN
IS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede
     estar contribuyendo al desarrollo de shock
 refractario, pero su real impacto en la mortalidad
    y/o en el tratamiento aún es tema de futuras
                   investigaciones
Preguntas para responder

• Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente
  crítico?
• Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH?
• Cuál es la dosis ideal de corticoides en los
  distintos cuadros clínicos y a nivel individual?
• Cuál es la importancia de los otros efectos de los
  corticoides?
   – Disminución producción de óxido nítrico
   – Inhibición producción de NFkB
   – Participación en respuesta inflamatoria sistémica
Preguntas para responder


• El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug
  se correlaciona bien con el test de hipoglicemia
                inducido con insulina
• Dosis menores tienen respuesta similar e incluso
   pueden hacer evidente un grado leve de IS no
             detectada con dosis standar
N = 64 pacientes
                                          endocrinológicos



Pick cortisol con dosis bajas y
estándar de ACTH v/s
test toletancia a la insulina




                                        Dosis estándar ACTH v/s TTI

                                  Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar


                                    Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43
Dosis estándar v/s dosis baja ACTH
          PICK CORTISOL               INCREMENTO DE CORTISOL
                                         DESDE NIVEL BASAL




  3 no responden a ninguno de los 2 test
  8 pacientes que no responden al test con menor
  dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con
  buena respuesta clínica
  La dosis menor no está comparada con el TTI
                            Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333
A quiénes tratar con corticoides?
• ACCM/PALS
• Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en
  términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que
  presenten:
          • ISR absoluta (cortisol basal < 5 con
                    pick post ACTH < 18)
 • ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o
  • Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de
                          EPI o NE.
       • Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan
Cuánta dosis de corticoides?
• Desconocida.
• Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos
  (asma, laringitis, shock espinal)
   – Por resistencia al cortisol en el shock séptico?
   – Por depresión de globulinas? (unión y transporte de
     cortisol)
   – Por depresión de receptores de glucocorticoides?
   – Por aumento de factores antiglucocorticoides?

    Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)
CORTICOIDES Y TRAUMATISMO
      RAQUIMEDULAR
Corticoides y traumatismo
             raquimedular
• La injuria mecánica estimularía una serie de
  eventos secundarios que incluyen inflamación e
  isquemia, con daño celular secundario mediado
  por calcio.

• Estudios en animales mostraron un posible rol
  neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir
  peroxidación lipídica y flujo de calcio
Corticoides y traumatismo
              raquimedular
• 1984
• NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury
  Study)
• Prospectivo, randomizado, doble ciego
• 9 hospitales N = 330
• Grupos
   – 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10
     dias
   – 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 dias

No mostró beneficios.
Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%
Corticoides y traumatismo
               raquimedular
• 1990-92
• NASCIS II 10 hospitales N = 487
   – 3 grupos
   – MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo
• No hay diferencias en resultado global pero hubo
  una ganancia en el score sensitivo y motor al
  analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes
  con menos lesión
• 3 estudios de similar diseño fueron realizados a
  continuación de éste: uno se descarta por fallas en
  la randomización y los otros 2 no encontraron
  diferencias entre los tratados y no.
Corticoides y traumatismo
             raquimedular


• NASCIS III
• Terapia por 24 o 48 hrs
• No hay beneficios al extender el tto más allá de 24
  horas
Corticoides y traumatismo
          raquimedular

• Seguimiento no es completo
   – Se pierden más los mayormente
     secuelados?
• No hay claridad en el parámetro usado para
  evaluar mejoría neurológica
• Se refiere a grupos musculares que no
  necesariamente impactan el resultado clínico
Corticoides y traumatismo
             raquimedular

• El grupo tratado muestra mayor incidencia de
  sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia,
  NASCIS III significativo)
• Varios trabajos han intentado reproducir los
  resultados, la mayoría sin éxito.
• Al estudiar los factores asociados al pronóstico
  neurológico el uso de MPS no marca diferencia
Corticoides y traumatismo
             raquimedular
• Recomendación
• Tratamiento opcional con un nivel de evidencia
  II-III, que debe ser evaluado según cada
  institución.




                            Hurlbert. Spine 2001;26:39-46
                            Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
      REINTUBACIÓN
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
             REINTUBACIÓN


• Hasta un 37% estridor postextubación
• 22% reintubación
• Factores de riesgo
   –   Menor edad
   –   Intubación prolongada
   –   Intubación traumática
   –   Ausencia de filtración desde TET al momento de
       extubar



 Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5
Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
7 de 32 pacientes que no recibieron
  corticoides requirieron reintubación
v/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides.
        4 de 77 sin corticoides;
        9 de 76 con corticoides
                                   Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294
                                   Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669
Al agrupar los trabajos se ve que significativamente
       disminuye el estridor postextubación




             Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
6 estudios controlados
    3 neonatales
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
          REINTUBACIÓN




• Reducción de reintubación en grupos tratados
     profilácticamente con dexametasona
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
      REINTUBACIÓN




• Reducción del estridor postextubación en
   pacientes tratados con dexametasona
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
      REINTUBACIÓN




 • N = 60
    – 23 tratados con dexametasona
    – 37 no tratados
 • Estudio retrospectivo
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
      REINTUBACIÓN


                  • Grupo control
                     – 9 estridor
                       postextubación
                       (6 reintubados)
                  • Grupo tratado
                     – No hubo estridor
                       significativo
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
           REINTUBACIÓN

• N =128
• Criterios de weaning
• Randomizados en 3 grupos
   – 4 dosis de metilprednisolona (40 mg)
   – 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina
   – 4 dosis de solución salina
• Extubación se realizó una hora posterior a la
  última dosis recibida

                     Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)
ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y
              REINTUBACIÓN

• Estridor
  postextubación
   – 7,1% (4 dosis)         • Tratamiento con dosis
   – 11,6 % (1 dosis)         única o múltiple de
   – 30,2% (placebo)          corticoides disminuye la
• La diferencia entre los     ocurrencia de estridor
  2 grupos tratados no es     postextubación
  significativa
En resumen...
Queda mucho por investigar pero
pareciera que los corticoides quieren
quedarse con nosotros


   .... O nosotros con ellos
F i n

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Corticoides en uci

  • 1. Corticoides en UCI Dra. Nadia Ordenes Duffau Becada Intensivo Pediátrico Universidad de Chile
  • 2. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN EL PACIENTE CRÍTICO • Una adecuada función del eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor respuesta del paciente en situaciones críticas • El nivel basal de cortisol aparentemente normal puede esconder una “insuficiencia suprarrenal relativa”, que sólo se hará evidente mediante un test de estimulación con ACTH González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118
  • 3. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA (ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO • Esta condición se caracteriza por una inadecuada producción de cortisol para las demandas metabólicas que caracteriza al paciente criticamente enfermo.
  • 4. Respuesta endocrina al estrés ( + ) Eje H-H Aumento CRH Aumento ACTH Aumento cortisol Disminuyen transportadores CK Aumenta afinidad de receptores
  • 5. Respuesta endocrina al estrés Objetivo Disminuir Respuesta inflamatoria Mantener Aumentar Tono vascular Glicemia FEED BACK A H-H
  • 6. *Unión RGC a complejo proteico para evitar difusión al nucleo GC hsp90 GC Receptor GC RGC RGC hsp90 RGCGC FNkB
  • 7. ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm DE PROTEINAS INFLAMATORIAS RGC GC TRADUCCIÓN PROTEICA FNkB RNAm RGC GC ELEMENTOS DE RESPUESTA A GC
  • 8. CORTISOL ACTÚA EN TODAS LAS FASES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA • ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3 PRINCIPALES CK • MANTIENE EFECTO DE IL6 A NIVEL HEPÁTICO • CATECOLAMINAS TIENEN UN EFCTO POTENCIADOR DE LA (-) IL6 QUE ES INHIBITORIA DE (-) LAS OTRAS 2 Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362
  • 9. Respuesta endocrina al estrés CORTISOL • Inhibe producción CK y otros mediadores de la inflamación • Produce resistencia a CK por efectos a nivel de membranas celulares • Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos de células T • Inhibe expresión moléculas de adhesión
  • 10. Con exposición prolongada a citokinas se altera esta respuesta adaptativa y comienza a disfuncionar el eje H-H-Suprarrenal
  • 11. STRESS Eje H-H-S CRT-ACTH Alteración feedback Citokinas Receptores celulares Aumento Unión GC-ADN NFkB Barnes. Clin Science. 1998; 94:557-572
  • 12. IS en paciente crítico • La IS fue implicada en la patogenia del shock séptico luego de los reportes de Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918) • Entre los años 1979 y 1982 se observó un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con trauma asociado al uso de etomidato* • Este efecto fue confirmado con estudio randomizado que lo compara con tiopental *Inhibición de 11-B-hidroxilasa
  • 13. IS en paciente crítico • Asociado a shock hemorrágico post trauma, a TEC y politraumatismo. • Niveles más altos de cortisol se asocian a pacientes más graves – Factor predictivo independiente • El aumento del cortisol postestimulación siempre es más bajo en los más graves Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36 Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2 Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83
  • 14. Corticoides en sepsis y shock séptico
  • 15. IS en sepsis y shock séptico (SS) • Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol puede alterarse por otros motivos – Administración previa de corticoides – Uso de opiaceos (mec de hipotensión) – Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles de ACTH y cortisol) – Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis – El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas (macrólidos, fenitoína, FBB) – La sepsis pude exacerbar una condición crónica o latente de autoinmunidad Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
  • 16. Prevalencia Hasta un 30% de hemorragia o necrosis suprarrenal postmortem La frecuencia de IS es dependiente del nivel de corte usado ( 0 a 99% ) Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la mayoría de los trabajos Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316 Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590 Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292 Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
  • 17. Prevalencia • N = 105 • 50% con nivel alto de cortisol pero respuesta insuficiente al test de ACTH (<9) • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATIVA Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045
  • 18. Prevalencia Resistencia periférica a corticoides Menor actividad del cortisol independiente de los niveles plasmáticos • Reducción en la síntesis de enzimas neoglucogénicas a pesar de altos niveles de cortisol • Disminución de la afinidad a receptores Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
  • 19. Resistencia periférica Mecanismos Disminución transportadores Acceso a los tejidos Conversión a metabolito Nº y afinidad de inactivo Receptores GC (+) actividad 11Bhidroxiesteroidedh Annane. Crit Care 2004; 8:243-252
  • 20. Inmunomodulación • Estudio doble ciego randomizado cruzado • N = 40 • Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día • Disminución dosis NE al recibir hidrocortisona, • Mejora la FC y el índice cardiaco • No afecta la respuesta inmune innata (fx fagocitaria)
  • 21. Inmunomodulación • Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8) asociada a una reducción en activación endotelial y de neutrófilos • Disminución de citokinas antiinflamatorias • Luego de suspender tratamiento se observó efecto rebote en todos los mediadores Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520
  • 22. Efectos cardiovasculares • La administración de endotoxina en sujetos sanos es seguida por una disminución en la respuesta a la NE. • Al usar HCT simultaneamente o antes previene la ocurrencia de hipotensión Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006
  • 23. Efectos cardiovasculares • En varios trabajos la administración de corticoides en dosis bajas va seguida de un mejor estado HDN y de disminución de vasoactivos • En estudio con 299 pacientes – Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona – Disminución de duración del shock y mayor sobrevida – Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono vascular) Annane. JAMA 2002; 288:862-871
  • 24. Efectos cardiovasculares Hotchkiss. N Engl J Med. 2003; 348:138-150
  • 25. Impacto clínico • 1976 Shumer – En 172 pacientes con shock séptico – Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo único de corticoides • Trabajos posteriores no lograron demostrar lo mismo – 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún beneficio y cierta tendencia a aumentar la mortalidad
  • 26. Impacto clínico • 41 pacientes en SS • Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5 • Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar con placebo – 63% v/s 32% • No hay diferencia entre los que responden o no al test de ACTH Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650
  • 27. Impacto clínico • Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol < 15 – En 19 UCIs francesas – Estudio randomizado doble ciego. N = 299 – Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona 50 mg/día – ACTH 250 ug con medición de cortisol a los 30 y 60 min Annane. JAMA 2002; 288:862-871
  • 28. Impacto clínico – Con nivel < 9 ug/dl (no respondedores) se observó mejor sobrevida y más rápido retiro de drogas vasoactivas (NNT 7) al tratar con corticoides Mortalidad al día 28 63% grupo placebo 53% grupo tratado p= 0,02 – Mejoría parámetros hemodinámicos. • Aumenta sensibilidad a la NE?
  • 29. Impacto clínico •Metaanálisis •Se dividieron en 2 grupos según dosis de corticoides • Disminución significativa de la mortalidad en el grupo de baja dosis con NNT = 9 Annane. BMJ.2004
  • 30. Todos los estudios Sin impacto en sobrevida Estudios con bajas dosis de corticoides y por tiempo prolongado Estudios con cursos cortos de altas dosis de corticoides Mortalidad general al día 28
  • 31. Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosis Reducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI 50% v/s 60% p = 0,02 El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria y mayor % de shock resuelto al día 7 50% v/s 31% p = 0,0001 No hubo diferencias en efectos adversos como hemorragias, mayor infección o hiperglicemia entre los tratados y los controles
  • 32. Impacto clínico SDRA • Randomizado, prospectivo, doble ciego • N = 299 • Criterio inclusión: – Shock séptico con y sin criterios de SDR (RxTx, PaFi< 200, POAP < 18) Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)
  • 33. Impacto clínico SDRA • 177 con SDRA • Mortalidad a los 28 días – 129 no respondedores al test – No se encontró diferencia de ACTH en el grupo sin SDRA – La mitad recibió corticoides independiente de si son • 120 sin SDRA respondedores o no – 99 no respondedores al test de ACTH – En el grupo con SDRA no – La mitad recibió corticoides hay diferencias en el grupo con respuesta a ACTH Los con buena respuesta a la – En el grupo no respondedor ACTH también se dividieron para recibir o no corticoides la mortalidad es 75% en grupo placebo v/s 53% grupo tratado
  • 34. Impacto clínico Neumonia • Randomizado,doble ciego • Al analizar primeros 46 • Con evidencia clínica y pacientes suspendieron el radiológica a su ingreso a estudio UCI • Se encontró una diferencia • Excluidos: Asma o EBOC, significativa en el uso de corticoides, mal mejoramiento de la PaFi pronóstico a corto plazo... al día 8 (p=0,002) y de la • Hidrocortisona bolo de 200 mortalidad hospitalaria mg + BIC de 10 mg/hora (p=0,009) en el grupo por 7 días tratado con corticoides
  • 35. Impacto clínico Neumonia • Problema randomización El grupo randomizado a HCT tiene mayor PaFi al ingreso y recibieron en mayor proporción VMNI (8 v/s 3) Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248
  • 36. Impacto clínico • Estudio CORTICUS • 1000 pacientes • Hidrocortisona • 50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3 (11 dias en total)
  • 37. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
  • 38. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • Hay reportes que muestran una prevalencia de 25 al 52% de IS en niños de UCI. • Estudios con pocos casos. • Existe mucha variabilidad para definir falla SR en el paciente crítico. No hay cifras precisas. • No hay claridad en el impacto que puede tener en la mortalidad Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201 Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116
  • 39. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • Estudio cohorte retrospectivo • Sepsis severa + VM y vasoactivos • 2001-2002 27 hospitales • N = 6693 • Mortalidad general de 24% Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274
  • 40. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • 47,9% recibieron corticoides – Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o dexametasona • Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%) • El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos de sepsis tiene la institución • Analisis univariado para factores predictores de mortalidad • Correlación con uso de corticoides, mayor edad, diagnóstico oncológico, volumen de casos
  • 41. •Al hacer análisis multivariado permanecen como factores predictivos de mortalidad
  • 42. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • Los resultados fueron similares al evaluar sólo a los que recibieron más de 2 días de corticoides • Al analizar separadamente al grupo oncológico, no se encontró diferencia en la mortalidad entre los que recibieron corticoides o no
  • 43. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • Para lograr una reducción en la mortalidad según lo reportado en la literatura (10%), en esta población pediátrica se requeriría un tamaño muestral de 4669 niños en cada grupo • Es una recolección de datos no temporal • No hay ajuste de datos según gravedad ni corticoide usado ni la dosis ni la indicación. • Tampoco hay otros antecedentes clínicos (postoperados con infección secundaria, uso de corticoides por enfermedad subyacente, etc)
  • 44. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO Crit Care Med 2005 Vol 33 Nº 4
  • 45. IS en niños con shock séptico • Enero 2001 a junio 2003 • Criterios según guías publicadas en el año 2002 para soporte hemodinámico en niños y neonatos con shock séptico (American College of Critical Care Medicine ACCM ) – Hipertermia o hipotermia – Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar, pulsos, diuresis...) • Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto corticosteroidal, uso de etomidato.
  • 46. ISR en niños con shock séptico • 57 niños (1-213 meses) – 60% niñas – 74% enfermedad crónica – 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a catecolaminas (20 de 37 niños) • Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH
  • 47. Clasificación del shock: Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 hora Refractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa o Dobuta Resistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso de Epi o NE
  • 48. Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías Grupos Cortisol basal Cortisol post (ug/dl) ACTH (ug/dl) 1.- IS absoluta < 20 9 2.- IS relativa  20 9 3.- Respuesta adecuada con elevado cortisol(b)  20 >9 4.-Respuesta adecuada < 20 >9 con cortisol (b) bajo
  • 49. RESULTADOS • IS 44% (respuesta < 9 ucg post test) – IS absoluta 18% IS relativa 26% • No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI. • Diferencias significativas entre los grupos se encontró con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)
  • 50. Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un cortisol > a 9 post ACTH • Test Χ² muestra significativa asociación entre requerimientos de inótropos/vasopresores e IS
  • 51. El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente predicen el shock resistente a catecolaminas • Test Χ² muestra una tendencia no significativa entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4
  • 52. Las variables asociadas con la posiblidad de muerte son la presencia de enfermedad crónica, FOM y shock resistente a catecolaminas CONCLUSIÓN IS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede estar contribuyendo al desarrollo de shock refractario, pero su real impacto en la mortalidad y/o en el tratamiento aún es tema de futuras investigaciones
  • 53. Preguntas para responder • Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente crítico? • Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH? • Cuál es la dosis ideal de corticoides en los distintos cuadros clínicos y a nivel individual? • Cuál es la importancia de los otros efectos de los corticoides? – Disminución producción de óxido nítrico – Inhibición producción de NFkB – Participación en respuesta inflamatoria sistémica
  • 54. Preguntas para responder • El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug se correlaciona bien con el test de hipoglicemia inducido con insulina • Dosis menores tienen respuesta similar e incluso pueden hacer evidente un grado leve de IS no detectada con dosis standar
  • 55. N = 64 pacientes endocrinológicos Pick cortisol con dosis bajas y estándar de ACTH v/s test toletancia a la insulina Dosis estándar ACTH v/s TTI Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43
  • 56. Dosis estándar v/s dosis baja ACTH PICK CORTISOL INCREMENTO DE CORTISOL DESDE NIVEL BASAL 3 no responden a ninguno de los 2 test 8 pacientes que no responden al test con menor dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con buena respuesta clínica La dosis menor no está comparada con el TTI Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333
  • 57. A quiénes tratar con corticoides? • ACCM/PALS • Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que presenten: • ISR absoluta (cortisol basal < 5 con pick post ACTH < 18) • ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o • Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de EPI o NE. • Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan
  • 58. Cuánta dosis de corticoides? • Desconocida. • Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos (asma, laringitis, shock espinal) – Por resistencia al cortisol en el shock séptico? – Por depresión de globulinas? (unión y transporte de cortisol) – Por depresión de receptores de glucocorticoides? – Por aumento de factores antiglucocorticoides? Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)
  • 60. Corticoides y traumatismo raquimedular • La injuria mecánica estimularía una serie de eventos secundarios que incluyen inflamación e isquemia, con daño celular secundario mediado por calcio. • Estudios en animales mostraron un posible rol neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir peroxidación lipídica y flujo de calcio
  • 61. Corticoides y traumatismo raquimedular • 1984 • NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury Study) • Prospectivo, randomizado, doble ciego • 9 hospitales N = 330 • Grupos – 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10 dias – 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 dias No mostró beneficios. Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%
  • 62. Corticoides y traumatismo raquimedular • 1990-92 • NASCIS II 10 hospitales N = 487 – 3 grupos – MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo • No hay diferencias en resultado global pero hubo una ganancia en el score sensitivo y motor al analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes con menos lesión • 3 estudios de similar diseño fueron realizados a continuación de éste: uno se descarta por fallas en la randomización y los otros 2 no encontraron diferencias entre los tratados y no.
  • 63. Corticoides y traumatismo raquimedular • NASCIS III • Terapia por 24 o 48 hrs • No hay beneficios al extender el tto más allá de 24 horas
  • 64. Corticoides y traumatismo raquimedular • Seguimiento no es completo – Se pierden más los mayormente secuelados? • No hay claridad en el parámetro usado para evaluar mejoría neurológica • Se refiere a grupos musculares que no necesariamente impactan el resultado clínico
  • 65. Corticoides y traumatismo raquimedular • El grupo tratado muestra mayor incidencia de sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia, NASCIS III significativo) • Varios trabajos han intentado reproducir los resultados, la mayoría sin éxito. • Al estudiar los factores asociados al pronóstico neurológico el uso de MPS no marca diferencia
  • 66. Corticoides y traumatismo raquimedular • Recomendación • Tratamiento opcional con un nivel de evidencia II-III, que debe ser evaluado según cada institución. Hurlbert. Spine 2001;26:39-46 Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46
  • 67. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN
  • 68. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Hasta un 37% estridor postextubación • 22% reintubación • Factores de riesgo – Menor edad – Intubación prolongada – Intubación traumática – Ausencia de filtración desde TET al momento de extubar Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5
  • 70. 7 de 32 pacientes que no recibieron corticoides requirieron reintubación v/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides. 4 de 77 sin corticoides; 9 de 76 con corticoides Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294 Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669
  • 71. Al agrupar los trabajos se ve que significativamente disminuye el estridor postextubación Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
  • 72. 6 estudios controlados 3 neonatales
  • 73. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Reducción de reintubación en grupos tratados profilácticamente con dexametasona
  • 74. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Reducción del estridor postextubación en pacientes tratados con dexametasona
  • 75. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • N = 60 – 23 tratados con dexametasona – 37 no tratados • Estudio retrospectivo
  • 76. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Grupo control – 9 estridor postextubación (6 reintubados) • Grupo tratado – No hubo estridor significativo
  • 77. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • N =128 • Criterios de weaning • Randomizados en 3 grupos – 4 dosis de metilprednisolona (40 mg) – 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina – 4 dosis de solución salina • Extubación se realizó una hora posterior a la última dosis recibida Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)
  • 78. ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Estridor postextubación – 7,1% (4 dosis) • Tratamiento con dosis – 11,6 % (1 dosis) única o múltiple de – 30,2% (placebo) corticoides disminuye la • La diferencia entre los ocurrencia de estridor 2 grupos tratados no es postextubación significativa
  • 79. En resumen... Queda mucho por investigar pero pareciera que los corticoides quieren quedarse con nosotros .... O nosotros con ellos
  • 80. F i n