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    Corticoides en uci Corticoides en uci Presentation Transcript

    • Corticoides en UCI Dra. Nadia Ordenes Duffau Becada Intensivo Pediátrico Universidad de Chile
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (IS) EN EL PACIENTE CRÍTICO • Una adecuada función del eje hipotálamo- hipófisis-suprarrenal es esencial para una mejor respuesta del paciente en situaciones críticas• El nivel basal de cortisol aparentemente normal puede esconder una “insuficiencia suprarrenal relativa”, que sólo se hará evidente mediante un test de estimulación con ACTH González. Crit care Clin. 2006: 22:: 105-118
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATVA (ISR) EN EL PACIENTE CRÍTICO • Esta condición se caracteriza por una inadecuada producción de cortisol para las demandas metabólicas que caracteriza al paciente criticamente enfermo.
    • Respuesta endocrina al estrés ( + ) Eje H-H Aumento CRH Aumento ACTH Aumento cortisol Disminuyen transportadoresCK Aumenta afinidad de receptores
    • Respuesta endocrina al estrésObjetivo Disminuir Respuesta inflamatoria Mantener Aumentar Tono vascular Glicemia FEED BACK A H-H
    • *Unión RGC a complejo proteico para evitar difusión al nucleoGC hsp90 GC Receptor GC RGC RGC hsp90 RGCGC FNkB
    • ALTERA TASA TRANSCRIPCIÓN EN SECUENCIAS ESPECÍFICAS DE BASES Y/O PRODUCE CAMBIOS EN ESTABILIDAD DEL RNAm DE PROTEINAS INFLAMATORIAS RGC GC TRADUCCIÓN PROTEICA FNkB RNAm RGC GC ELEMENTOS DE RESPUESTA A GC
    • • CORTISOL ACTÚA EN TODAS LAS FASES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA • ( - ) SÍNTESIS DE LAS 3 PRINCIPALES CK • MANTIENE EFECTO DE IL6 A NIVEL HEPÁTICO • CATECOLAMINAS TIENEN UN EFCTO POTENCIADOR DE LA(-) IL6 QUE ES INHIBITORIA DE (-) LAS OTRAS 2 Chrousos. N Engl J Med 1995; 332:1351-1362
    • Respuesta endocrina al estrésCORTISOL• Inhibe producción CK y otros mediadores de la inflamación• Produce resistencia a CK por efectos a nivel de membranas celulares• Estimula apoptosis de eosinófilos y ciertos grupos de células T• Inhibe expresión moléculas de adhesión
    • Con exposición prolongada a citokinas se altera esta respuesta adaptativay comienza a disfuncionar el eje H-H-Suprarrenal
    • STRESS Eje H-H-S CRT-ACTH Alteración feedback Citokinas Receptores celulares Aumento Unión GC-ADN NFkBBarnes. Clin Science. 1998; 94:557-572
    • IS en paciente crítico• La IS fue implicada en la patogenia del shock séptico luego de los reportes de Waterhouse (1911) y Friderichsen (1918)• Entre los años 1979 y 1982 se observó un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con trauma asociado al uso de etomidato*• Este efecto fue confirmado con estudio randomizado que lo compara con tiopental *Inhibición de 11-B-hidroxilasa
    • IS en paciente crítico• Asociado a shock hemorrágico post trauma, a TEC y politraumatismo. • Niveles más altos de cortisol se asocian a pacientes más graves – Factor predictivo independiente • El aumento del cortisol postestimulación siempre es más bajo en los más graves Agha. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(10) 4929-36 Dimopoulou Crit Care Med 2004; 32, No. 2 Rothwell Crit Care Med 1995; 23: 78-83
    • Corticoides en sepsis y shock séptico
    • IS en sepsis y shock séptico (SS)• Durante los cuadros sépticos el nivel de cortisol puede alterarse por otros motivos – Administración previa de corticoides – Uso de opiaceos (mec de hipotensión) – Altas dosis de diazepan y fentanil (disminuyen niveles de ACTH y cortisol) – Puede haber falla primaria por hemorragia o necrosis – El metabolismo del cortisol es acelerado por drogas (macrólidos, fenitoína, FBB) – La sepsis pude exacerbar una condición crónica o latente de autoinmunidad Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292
    • Prevalencia Hasta un 30% de hemorragia o necrosis suprarrenal postmortemLa frecuencia de IS es dependiente del nivel de corte usado ( 0 a 99% ) Del 25 al 40% de los pacientes en SS en la mayoría de los trabajos Schroeder. Crit Care Med 2001; 29: 310-316 Rothwell. Crit Care Med 1991; 19:589-590 Lamberts. N Engl J Med 1997; 337: 1285-1292 Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
    • Prevalencia• N = 105• 50% con nivel alto de cortisol pero respuesta insuficiente al test de ACTH (<9)• INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATIVA Annane. JAMA 2000; 283:1038-1045
    • PrevalenciaResistencia periférica a corticoidesMenor actividad del cortisol independiente de los niveles plasmáticos• Reducción en la síntesis de enzimas neoglucogénicas a pesar de altos niveles de cortisol• Disminución de la afinidad a receptores Marik Crit Care Med 2003; 31:141-145
    • Resistencia periféricaMecanismos Disminución transportadores Acceso a los tejidos Conversión a metabolito Nº y afinidad de inactivo Receptores GC (+) actividad11Bhidroxiesteroidedh Annane. Crit Care 2004; 8:243-252
    • Inmunomodulación• Estudio doble ciego randomizado cruzado • N = 40• Hidrocortisona 100 mg bolo + 240 mg/día • Disminución dosis NE al recibir hidrocortisona, • Mejora la FC y el índice cardiaco • No afecta la respuesta inmune innata (fx fagocitaria)
    • Inmunomodulación • Reduccion de CK inflamatorias (IL6-IL8) asociada a una reducción en activación endotelial y de neutrófilos• Disminución de citokinas antiinflamatorias• Luego de suspender tratamiento se observó efecto rebote en todos los mediadores Keh Am J Resp Crit Care 2003;167: 512-520
    • Efectos cardiovasculares• La administración de endotoxina en sujetos sanos es seguida por una disminución en la respuesta a la NE. • Al usar HCT simultaneamente o antes previene la ocurrencia de hipotensión Barber. J inmunol 1993; 150: 1999-2006
    • Efectos cardiovasculares• En varios trabajos la administración de corticoides en dosis bajas va seguida de un mejor estado HDN y de disminución de vasoactivos• En estudio con 299 pacientes – Hidrocortisona 50 mg c/6 x 7 + fludrocortisona – Disminución de duración del shock y mayor sobrevida – Aumento de PAM, IC, FC, RVS (concerniente al tono vascular) Annane. JAMA 2002; 288:862-871
    • Efectos cardiovasculares Hotchkiss. N Engl J Med. 2003; 348:138-150
    • Impacto clínico• 1976 Shumer – En 172 pacientes con shock séptico – Mortalidad de 10,4 % v/s 38,4% al usar bolo único de corticoides• Trabajos posteriores no lograron demostrar lo mismo – 1995 Cronin: Metaanálisis (n = 9) Ningún beneficio y cierta tendencia a aumentar la mortalidad
    • Impacto clínico• 41 pacientes en SS• Hidrocortisona 100 mg c/ 8 x 5• Mayor sobrevida a los 28 dias al comparar con placebo – 63% v/s 32%• No hay diferencia entre los que responden o no al test de ACTH Bollaert. Crit care Med 1998; 26: 645-650
    • Impacto clínico• Mayor riesgo de fallecer con niveles de cortisol < 15 – En 19 UCIs francesas – Estudio randomizado doble ciego. N = 299 – Hidrocortisona 50 mg c/6 + fluorocortisona 50 mg/día – ACTH 250 ug con medición de cortisol a los 30 y 60 min Annane. JAMA 2002; 288:862-871
    • Impacto clínico– Con nivel < 9 ug/dl(no respondedores)se observó mejor sobreviday más rápido retiro dedrogas vasoactivas (NNT 7) al tratar con corticoidesMortalidad al día 2863% grupo placebo53% grupo tratado p= 0,02– Mejoría parámetros hemodinámicos. • Aumenta sensibilidad a la NE?
    • Impacto clínico•Metaanálisis•Se dividieron en 2 grupossegún dosis de corticoides• Disminución significativade la mortalidad en el grupode baja dosis con NNT = 9 Annane. BMJ.2004
    • Todos los estudios Sin impacto en sobrevida Estudios con bajas dosis de corticoides y por tiempo prolongado Estudios con cursos cortos de altas dosis de corticoidesMortalidad general al día 28
    • Trials con cursos largos de corticoides en bajas dosisReducción estadísticamente significativa en mortalidad en UCI 50% v/s 60% p = 0,02 El mismo grupo mostró reducción mortalidad hospitalaria y mayor % de shock resuelto al día 7 50% v/s 31% p = 0,0001 No hubo diferencias en efectos adversos como hemorragias, mayor infección o hiperglicemia entre los tratados y los controles
    • Impacto clínico SDRA• Randomizado, prospectivo, doble ciego• N = 299• Criterio inclusión: – Shock séptico con y sin criterios de SDR (RxTx, PaFi< 200, POAP < 18) Annane. Crit care Med. 2006; 34 (1)
    • Impacto clínicoSDRA• 177 con SDRA • Mortalidad a los 28 días – 129 no respondedores al test – No se encontró diferencia de ACTH en el grupo sin SDRA – La mitad recibió corticoides independiente de si son• 120 sin SDRA respondedores o no – 99 no respondedores al test de ACTH – En el grupo con SDRA no – La mitad recibió corticoides hay diferencias en el grupo con respuesta a ACTH Los con buena respuesta a la – En el grupo no respondedor ACTH también se dividieron para recibir o no corticoides la mortalidad es 75% en grupo placebo v/s 53% grupo tratado
    • Impacto clínico Neumonia• Randomizado,doble ciego • Al analizar primeros 46• Con evidencia clínica y pacientes suspendieron el radiológica a su ingreso a estudio UCI • Se encontró una diferencia• Excluidos: Asma o EBOC, significativa en el uso de corticoides, mal mejoramiento de la PaFi pronóstico a corto plazo... al día 8 (p=0,002) y de la• Hidrocortisona bolo de 200 mortalidad hospitalaria mg + BIC de 10 mg/hora (p=0,009) en el grupo por 7 días tratado con corticoides
    • Impacto clínico Neumonia• Problema randomización El grupo randomizado a HCT tiene mayor PaFi al ingreso y recibieron en mayor proporción VMNI (8 v/s 3) Confalonieri. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 242-248
    • Impacto clínico• Estudio CORTICUS• 1000 pacientes• Hidrocortisona• 50 mg c/6 x 5 dias, c/12 x 3, c/24 x 3 (11 dias en total)
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO • Hay reportes que muestran una prevalencia de 25 al 52% de IS en niños de UCI. • Estudios con pocos casos.• Existe mucha variabilidad para definir falla SR en el paciente crítico. No hay cifras precisas. • No hay claridad en el impacto que puede tener en la mortalidad Singhi. Pedistr Crit Care Med. 2002;3 : 200-201 Menon. Pediatr Crit Care Med. 2002;3:112-116
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO• Estudio cohorte retrospectivo• Sepsis severa + VM y vasoactivos• 2001-2002 27 hospitales• N = 6693• Mortalidad general de 24% Markovitz. Pediatr Crit Care Med 2005 6 : 270-274
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO• 47,9% recibieron corticoides – Uso iv o im de Hidrocortisona, metilprednisolona o dexametasona• Los con diagnóstico oncológico recibieron más corticoides que pacientes con otro diagnóstico (76% v/s 47%)• El uso de corticoides es mayor mientras mayor Nº de casos de sepsis tiene la institución• Analisis univariado para factores predictores de mortalidad• Correlación con uso de corticoides, mayor edad, diagnóstico oncológico, volumen de casos
    • •Al hacer análisis multivariado permanecen comofactores predictivos de mortalidad
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO• Los resultados fueron similares al evaluar sólo a los que recibieron más de 2 días de corticoides • Al analizar separadamente al grupo oncológico, no se encontró diferencia en la mortalidad entre los que recibieron corticoides o no
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO• Para lograr una reducción en la mortalidad según lo reportado en la literatura (10%), en esta población pediátrica se requeriría un tamaño muestral de 4669 niños en cada grupo • Es una recolección de datos no temporal • No hay ajuste de datos según gravedad ni corticoide usado ni la dosis ni la indicación. • Tampoco hay otros antecedentes clínicos (postoperados con infección secundaria, uso de corticoides por enfermedad subyacente, etc)
    • INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRÍTICO PEDIÁTRICO Crit Care Med 2005 Vol 33 Nº 4
    • IS en niños con shock séptico• Enero 2001 a junio 2003• Criterios según guías publicadas en el año 2002 para soporte hemodinámico en niños y neonatos con shock séptico (American College of Critical Care Medicine ACCM ) – Hipertermia o hipotermia – Signos hipoperfusión (estado mental, llene capilar, pulsos, diuresis...)• Excluidos : HIV, antecedentes de IS, tto corticosteroidal, uso de etomidato.
    • ISR en niños con shock séptico• 57 niños (1-213 meses) – 60% niñas – 74% enfermedad crónica – 39% mortalidad global: 54% en shock resistente a catecolaminas (20 de 37 niños)• Primeras 24 hrs, cortisol basal y post 250 ug ACTH
    • Clasificación del shock:Respuesta a fluidos : 60 cc/k en 1 horaRefractario a fluidos : 60 cc/k de volumen y < 19 ug/k/m Dopa oDobutaResistente a catecolaminas: Shock que persiste a pesar del uso deEpi o NE
    • Los pacientes fueron agrupados en 4 categorías Grupos Cortisol basal Cortisol post (ug/dl) ACTH (ug/dl) 1.- IS absoluta < 20 9 2.- IS relativa  20 93.- Respuesta adecuadacon elevado cortisol(b)  20 >94.-Respuesta adecuada < 20 >9 con cortisol (b) bajo
    • RESULTADOS• IS 44% (respuesta < 9 ucg post test) – IS absoluta 18% IS relativa 26%• No hubo diferencias entre los grupos en relación a otros parámetros bioquimicos, dias de VM, estadía UCI.• Diferencias significativas entre los grupos se encontró con la presencia de falla multisistémica (> score > IS)
    • Los niños con SS que respondió a volumen tuvieron un cortisol > a 9 post ACTH • Test Χ² muestra significativa asociación entre requerimientos de inótropos/vasopresores e IS
    • El análisis de regresión logística muestra que la no respuesta a ACTH y la presencia de FOM en forma independiente predicen el shock resistente a catecolaminas • Test Χ² muestra una tendencia no significativa entre IS y mortalidad. Este resultado se mantiene al comparar grupo 1y 2 con grupo 3 y 4
    • Las variables asociadas con la posiblidad de muerte son la presencia de enfermedad crónica, FOM y shock resistente a catecolaminas CONCLUSIÓNIS es hallazgo frecuente en UCI pediátrica y puede estar contribuyendo al desarrollo de shock refractario, pero su real impacto en la mortalidad y/o en el tratamiento aún es tema de futuras investigaciones
    • Preguntas para responder• Cuál es el nivel adecuado de cortisol en el paciente crítico?• Cuál es la dosis ideal para estimular con ACTH?• Cuál es la dosis ideal de corticoides en los distintos cuadros clínicos y a nivel individual?• Cuál es la importancia de los otros efectos de los corticoides? – Disminución producción de óxido nítrico – Inhibición producción de NFkB – Participación en respuesta inflamatoria sistémica
    • Preguntas para responder• El pick cortisol obtenido luego de ACTH 250 ug se correlaciona bien con el test de hipoglicemia inducido con insulina• Dosis menores tienen respuesta similar e incluso pueden hacer evidente un grado leve de IS no detectada con dosis standar
    • N = 64 pacientes endocrinológicosPick cortisol con dosis bajas yestándar de ACTH v/stest toletancia a la insulina Dosis estándar ACTH v/s TTI Cortisol dosis pequeñas v/s dosis standar Abdu. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 838-43
    • Dosis estándar v/s dosis baja ACTH PICK CORTISOL INCREMENTO DE CORTISOL DESDE NIVEL BASAL 3 no responden a ninguno de los 2 test 8 pacientes que no responden al test con menor dosis y si al de mayor dosis. 3 fueron tratados con buena respuesta clínica La dosis menor no está comparada con el TTI Agwu. ArchDis Child 1999; 80: 330-333
    • A quiénes tratar con corticoides?• ACCM/PALS• Recomienda ya que no hay evidencia suficiente en términos de sobrevida, estudiar a todos y tratar a los que presenten: • ISR absoluta (cortisol basal < 5 con pick post ACTH < 18) • ISR relativa (cortisol basal > 18 con incremento < 9) o • Cortisol basal < de 18 estando con requerimientos de EPI o NE. • Los que tengan cortisol > a 18 no se tratan
    • Cuánta dosis de corticoides?• Desconocida.• Pareciera ser alta como en otros cuadros clínicos (asma, laringitis, shock espinal) – Por resistencia al cortisol en el shock séptico? – Por depresión de globulinas? (unión y transporte de cortisol) – Por depresión de receptores de glucocorticoides? – Por aumento de factores antiglucocorticoides? Recomendación : 2 mg/k/día (50 mg)
    • CORTICOIDES Y TRAUMATISMO RAQUIMEDULAR
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• La injuria mecánica estimularía una serie de eventos secundarios que incluyen inflamación e isquemia, con daño celular secundario mediado por calcio.• Estudios en animales mostraron un posible rol neuroprotector de la metilprednisolona al inhibir peroxidación lipídica y flujo de calcio
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• 1984• NASCIS I (National Acute Spinal Cord injury Study)• Prospectivo, randomizado, doble ciego• 9 hospitales N = 330• Grupos – 100 mg metilprednisolona (MPS) + 25 mg c/6 h por 10 dias – 1000 mg MPS + 250 c/6 por 10 diasNo mostró beneficios.Mayor % de infecciones secundarias 9,3 v/s 2,6%
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• 1990-92• NASCIS II 10 hospitales N = 487 – 3 grupos – MPS 30 mg/k bolo + 5,4 mg/k/h // Naloxona-placebo• No hay diferencias en resultado global pero hubo una ganancia en el score sensitivo y motor al analizar primeras 8 horas y es mayor en pacientes con menos lesión• 3 estudios de similar diseño fueron realizados a continuación de éste: uno se descarta por fallas en la randomización y los otros 2 no encontraron diferencias entre los tratados y no.
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• NASCIS III• Terapia por 24 o 48 hrs• No hay beneficios al extender el tto más allá de 24 horas
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• Seguimiento no es completo – Se pierden más los mayormente secuelados?• No hay claridad en el parámetro usado para evaluar mejoría neurológica• Se refiere a grupos musculares que no necesariamente impactan el resultado clínico
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• El grupo tratado muestra mayor incidencia de sepsis y neumonioa (NASCIS I y II tendencia, NASCIS III significativo)• Varios trabajos han intentado reproducir los resultados, la mayoría sin éxito.• Al estudiar los factores asociados al pronóstico neurológico el uso de MPS no marca diferencia
    • Corticoides y traumatismo raquimedular• Recomendación• Tratamiento opcional con un nivel de evidencia II-III, que debe ser evaluado según cada institución. Hurlbert. Spine 2001;26:39-46 Hugenholtz. CMAJ 2003;168: 1145-46
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN• Hasta un 37% estridor postextubación• 22% reintubación• Factores de riesgo – Menor edad – Intubación prolongada – Intubación traumática – Ausencia de filtración desde TET al momento de extubar Kemper. Crot care Med..1991; 19: 352-5
    • Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
    • 7 de 32 pacientes que no recibieron corticoides requirieron reintubaciónv/s 0 de 31 que sí recibieron corticoides. 4 de 77 sin corticoides; 9 de 76 con corticoides Tellez. Jpediatr.1991; 118: 289-294 Anene. Crit care Med. 1996;24: 1666-1669
    • Al agrupar los trabajos se ve que significativamente disminuye el estridor postextubación Meade.CHEST. 2001;120: 464-58
    • 6 estudios controlados 3 neonatales
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN• Reducción de reintubación en grupos tratados profilácticamente con dexametasona
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN• Reducción del estridor postextubación en pacientes tratados con dexametasona
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • N = 60 – 23 tratados con dexametasona – 37 no tratados • Estudio retrospectivo
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN • Grupo control – 9 estridor postextubación (6 reintubados) • Grupo tratado – No hubo estridor significativo
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN• N =128• Criterios de weaning• Randomizados en 3 grupos – 4 dosis de metilprednisolona (40 mg) – 1 dosis de metilprednisolona y 3 de solución salina – 4 dosis de solución salina• Extubación se realizó una hora posterior a la última dosis recibida Cheng. Crit care Med 2006; 34 (5)
    • ESTRIDOR POSTEXTUBACIÓN Y REINTUBACIÓN• Estridor postextubación – 7,1% (4 dosis) • Tratamiento con dosis – 11,6 % (1 dosis) única o múltiple de – 30,2% (placebo) corticoides disminuye la• La diferencia entre los ocurrencia de estridor 2 grupos tratados no es postextubación significativa
    • En resumen...Queda mucho por investigar peropareciera que los corticoides quierenquedarse con nosotros .... O nosotros con ellos
    • F i n