1. Böbrek Transplantasyonu
Doç.Dr.Enver Özdemir
Fırat Üniverstesi Fırat Tıp Merkezi
ÜROLOJİ ANABİLİM DALI

2. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi
Diyaliz
a- Hemodiyaliz
b- Periton diyalizi
Transplantasyon
a-Kadavradan
b-Canlı Donörden

3. Transplantasyon tarihçesi
1950’s
İlk başarılı böbrek nakli
İmmunosupresyon için tüm vücut ışınlaması
Steroidler
1960’s
Azathioprine
1970’s
Polyclonal antikorlar – anti-lymphocyte globulin (now
Atgam®, Thymoglobulin®)
1980’s
Cyclosporine (Sandimmune ®), “triple drug therapy”
Monoclonal antibody, OKT3 (Orthoclone ®) in 1985

4. ESRD Tedavisinde
Transplantasyon seçeneği
Morbiditeyi azaltır
Yaşam kalitesi yükselir
İşe geri dönebilir
Hospitalizasyonu azaltır
Mortalite azalır
Sağlık harcamaları azalır
Bayanlarda üremeye imkan tanır

5. Diabetic nephropathy
ESRD Ölüm oranı /100 accounts for 40% of the
Dializ Hastası Yıl diseases resulting in renal
transplantation. This
subgroup of pts are also
20 more prone to comps
18 19,9
after renal transplantation
16
14
12 13,3
10 10,8 Diabetes
8
6 No Diabetes
4 5,6
4,3
2 3
0
All dialysis Wait List Cadaveric
Transplant

6. Giriş
Transplantasyon hastalarının bakım zorlukları
Alışılmışın dışında semptom gelişir, çoğunlukla daha
ağır seyreder
Multi disipliner yaklaşım gerekir – cerrahlar,
nefrologlar, transplant koordinatörleri
Nasıl tedavi edilecekleri konusunda farklı yaklaşımlar
vardır
Hastalar çoğunlukla bakımları konusunda çok
hassastırlar
İlaçlar rutin kullanılan ilaçlar olmadığından, dozları,
yan etkileri sorundur.
Çoğunlukla uzak laboratuvarlara gereksinim duyulur

7. RENAL TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI
1. Diabet
2. Hipertansif nefroskleroz
3. Kr.Glomerulonefrit Diabetic
4. Kr.Pyelonefrit nephropathy
5. Postrenal nedenler Hypertension
6. Amiloidoz 38% Glomerulo-
7. Polikistik böbrek hastalığı nephritis
8. Gebelik Cystic Kidney
Dz
9. Vaskülit Other

8. Transplantasyon başarısını
etkileyen faktörler
Donor tipi (cadavra vs. canlı)
Uyum ve duyarlılık
HLA match (0 antigen mismatch > 6 antigen mismatch)
Negative crossmatch
Farklı ırklar
Alıcının yaşı
Donor yaşı
Diğer faktörler (gecikmiş greft fonksiyonu, soğuk iskemi süresi,
akut rejeksiyon, kronik rejeksiyon, diyaliz süresi, ESRD nedeni
olan hastalık tipi)

9. DONOR KONTRENDİKASYONLARI
Absolu kontrendikasyonlar;
Kontrol edilemeyen hipertansiyon
Diabetes mellitus
Proteinüri (>300 mg/day)
Yaşa göre anormal GFR
Mikroskopik hematüri
Yüksek tromboembolizm riski
Ciddi dahili hstalıklar(KOAH, KKY, etc)
İki taraflı taş hastalığı hikayesi

10. Kadavradan transplantasyon
Beyin Ölümü; beyin fonksiyonlarının tam ve geri dönüşümsüz kaybıdır.
Kriterleri :
Bilincin tam kaybı
Spontan solunum bulunmaması
Spontan hareketin bulunmaması
Ağrılı uyaranlara serebral-motor cevap alınamaması
Beyin sapı reflekslerinin tamamen kaybolması
Kardiyoloji, Nöroloji, Nöroşirurji, Anestezi ve Reanimasyon
Uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından değerlendirilir.

11. Transplanasyona karar verirken
HCV + verici, HCV + alıcı olabilir,
HBsAg + verici, HBsAg + alıcı olabilir. Veya HBsAg Ab düzeyi
>10 mIU/ml ise olabilir.
Canlıdan transplantasyon, kadavra vericiden daha başarılıdır
Transplante edilecek böbreğin Cre klerensi >60 ml/dk
olmalıdır
Kesin kontrendikasyonlar HIV, sepsis, non-CNS malignitesi
ve ciddi CVS hastalığı.
Yaş rölatif kontrendikasyondur (i.e. 75 yaş üstü olanlardan
organ alınmaz).
Transplantasyon öncesi potansiyel donorlere yapılacak
testler; CMV, HSV, EBV, HIV, Hep A, B, C, D + E and HTLV
type 1.

12. Kadavra bekleme listesindeki adayların
hazırlığı
6 aylık aralıklarla
Fizik muayene
Akciğer grafisi
EKG
Kan biyokimyası
Hematolojik tetkikler
Bakteriyolojik tetkikler
Panel Reaktif Antikor taranması tekrarlanır.

13. Fizik muayene
• Genel durum
• Solunum sistemi
• Kardiyovasküler sistem
• Gastrointestinal sistem
• Genito-üriner sistem
• Sinir sistemi
• Lokomotor sistem

14. İmmunolojik incelemeler
ABO Kan grubu uyumu
Doku Tipleri (HLA-A, B, C, HLA-DP, DQ, DR)
(MHC antijenleri)
Panel reaktif antikor titreleri
Kan ve kan ürünleri transfüzyonları ve
tarihleri
Gebelikler ve tarihleri
Lenfosit cross-match testleri ve tarihleri

15. Laboratuar Tetkikleri
İdrar tahlili Kan biokimyası Bakteriyolojik inceleme
-Dansite -Sedimentasyon -HIV-1, -2, HCV, HbsAg
-Proteinüri -Glukoz / HbA1C - Heptit-D, akut hepatit
-Sediment -BUN, Cre, Ürik asit - CMV, EBV, viral enf
-Na,K, Cl, Ca, P - sepsis, tbc, aktif sifiliz
-SGOT, SGPT - etio bilinmiyen enf
-T protein, Albumin
Hematolojik inceleme
-Hb, Hct
-Lökosit, formül
-Fibrinojen, Trombosit, Kanama zamanı
--PT; PTT, TT
-Soğuk Aglutininler

16. RADYOLOJİK TETKİKLER
- Akciğer PA ve lateral grafiler
-Batın USG
-Voiding sistoüretrografi
ENDOSKOPİK İNCELEME

17. Diğer laboratuar tetkikleri ve
muayeneler
EKG
İdrar, boğaz, balgam kültürleri
Diş, KBB, Hepatoloji, Psikiyatri muayenesi
Kadın Doğum / Üroloji muayenesi
⇓ ⇓
-Mamografi -Rektal tuşe
-PSA
-PAP, smear -Uroflowmetri
-Sistoskopi
-Ürodinami

18. Donor tetkikleri
Anamnez: -Yaşı
-Cinsiyeti
-Hasta ile yakınlığı
-Öz geçmiş (Gebelik, hastalık ve ameliyatlar)
-Soy geçmiş
Fizik muayene ve sistem muayeneleri
ABO kan grubu uyumu
Doku grupları ( MHC –I, -II )

19. Laboratuar tetkikler
3 × Kreatinin klirensi / İdrar tahlili
Kan Biyokimyası
EKG
Hematolojik tetkikler
Bakteriyolojik ve Serolojik tetkikler

20. Radyolojik Tetkikler
1) Renal Anjiografi 2)Akciğer Grafisi
3) İntravenöz piyelografi (İVP)

21. -MR Anjiografi

22. Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler
DTPA ile renal sintigrafi
İdrar,boğaz, balgam kültürleri
Psikiyatri muayenesi
Kadın Doğum / Üroloji muayenesi
⇓ ⇓
-Mamografi -Rektal Tuşe
-PAP smear -PSA
-Sistoskopi
- Uroflowmetri
-Ürodinami

23. Renal Transplantasyon
Cerrahi Teknik

24. Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (I)
Donör, lateral pozisyonda fleksiyona getirilmiş
masaya yatırılır
Lomber yaklaşım ile insizyon 11. veya 12. kot
üzerinden ya da interkostal yapılır
Latissimus dorsi kası posteriora, eksternal
oblik kası anteriora doğru kesilir. Kot
subperiostal çıkarılır
İntraplevral ve/veya intraperitoneal boşluğa
girmemeye dikkat edilir
Üreterin kanlanmasını korumak amacıyla
böbrek hilusunda hiç disseksiyon yapılmaz

25. Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (II)
Renal ven, v. cava inferiora döküldüğü noktaya kadar diseke
edilir, sürrenal ve gonadal dallar bağlanarak kesilir
Renal arter, aort çıkışına kadar prepare edilir
Üreter, damarları ve yağ dokusu ile birlikte pelvis girişine
kadar serbestleştirilir ve kesilir
Üreterden iyi bir şekilde idrarın geldiğini görmek için
kristaloid sıvı (mannitol) infüzyonu yapılmalıdır
Prepare edilmiş böbreğin idrar çıkışından emin olunduktan
sonra, renal arter ve ven klempe edilerek kesilir (sıcak
iskeminin başlaması)
Böbrek arterine kanül (angio-cut) konularak soğuk heparinize
elektrolitli solüsyonlarla (ringer) perfüze edilir (soğuk
iskeminin başlaması)

27. Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 1
Abdominal aortun askıya
alınması için, ince barsaklar
retroperitondan ayrılarak
Treitz ligamanına kadar
serbestleştirilir.
Ayrıca, abdominal aortun
hemen iliak bifurkasyonu
verdiği yerden de askıya
alınması gerekir.

28. Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 2
Kanülasyon için
yaklaşık 2-3 cm'lik
bir segment
yeterlidir.
Bu sırada sıklıkla
karşılaşılan inferior
mezenterik arter
bağlanarak kesilir.

29. Kadaverik Nefrektomi Tekniği
Kadavrada organların alınma sırası
Kalp
Karaciğer
Böbrek
Uygun bir median ya da bilateral subkostal insizyon veya her ikisinin
kombinasyonu yapılabilir (Chevron)
Kan hacmini koruyabilmek için aşırı miktarlarda sıvı vermek gerekir
Nefrektomi sırasında diürezi arttırmak için diüretikler, mannitol ve
vazopressörler verilir
Amaç:
Her iki böbreğin renal arter ve veninin, aorta ve vena cava
bağlantılarını da içerecek şekilde uygun olarak çıkarılmasıdır

30. Böbrek Perfüzyon Sıvıları
Ringer solüsyonu
Belzer Solüsyonu (Viospan)
Potasyum klorür 0.860g Kalsiyum hidroksit, 14.5 g/L 00mM)
Kalsiyum klorür 0.033g Natrium hidreoksid 3.679 g/L mM)
Adenozin 1.34 g/L (5mM)
Sodyum klorür 0.030g
Allopurinol 0.136 g/L (1mM)
Kalium dihidrogenez fosfat 3.4 g/L (mM)
Euro-collins solüsyonu
Magnezyum sülfat 1.23 g/L (5mM)
(Glukoz monohidrat solüsyonu) Raffinoz-pentahidrat 17.83 g/L(30mM)
Glukoz (%3.57, 2000 ml)+Elektrolit Glutatyon 0.922 g/L (3mM
(40 ml)
Elektrolit:
Potasyumdihidrogenaz fosfat 2.05g
Kalsiyum klorür 1.12g
Potasyum monohidrojen fosfat 7.40g
Potasyum Klorür 1.12g
Sodyum Bikarbonat 0.84g

31. Renal Transplantasyonda
Cerrahi İşlemler
Transplante edilecek böbrek yatağının
ekspozisyonu ve hazırlanması
Revaskülarizasyon
Üreter anastomozu dur

32. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 1
Genel anestezi ve santral venöz
kateterin yerleştirilmesi
Asepsi prensiplerine çok sıkı
uyulması
3 yollu üretral foley takılası

33. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 2
Modifiye Gibson insizyonu
Kontralateral iliak fossa’daki
ektraperitoneal boşluğun hazırlanması
İnferior epigastrik arter ve ven’in
bağlanarak kesilmesi
Erkekte spermatik kordun, kadında
ligamentum rotundumun mobilize edilip
mediale çekilerek korunması
Postop hemoraji ve lenfosel in önlenmesi
amacıyla kan damarları ve lenfatiklerin
bağlanarak kesilmesi

34. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 3
Canlı vericide, sol renal ven daha uzun olduğu için sol böbrek
tercih edilir
Kadavrada inferior vena cava alınabileceği için, yeterli sağ
renal ven uzunluğu sağlanabilir. Bu yüzden taraf farkı
gözetilmez
Ayrıca sağ v. iliaka eksterna yüzeyel, sol ise daha derinde
seyir gösterir ve sol tarafta sigmoid kolon ekspozisyonu
zorlaştırabilir
V. İliaka eksterna tamamen serbestleştirilir
Sadece A.iliaka interna serbestleştirilir

35. Renal Transplantasyon
Cerrahi Teknik 4
Vasküler anastomoz öncesi 0.5-1.0 g/kg
mannitol infüzyonu
İntraoperatif 30-50 ml/kg sıvı replasmanı
Kadavrada erken renal fonksiyon için ek
olarak 1.0-1.5 g/kg albumin infüzyonu

36. Renal Transplantasyon
Cerrahi Teknik-Arter Anastomozu
İnternal iliak arterin mobilize
edilmesi
Renal arter genellikle internal iliak
arterle uc-uca anastomoz edilir
İnternal iliak arterin
aterosklerozunda endaterektomi
yapılabilir
Eğer ciddi ateroskleroz varsa
renal arter eksternal iliak arter
ya da common iliak arterle uç-yan
anastomoz yapılabilir
Renal arter çift ise tüfek namlusu
yapılır yada arterler ayrı ayrı
anastomoze edilir (internal iliak
arterle uc-uca, eksternal iliak
arterle uc-yan)

38. Renal Transplantasyon
Cerrahi Teknik-Ven Anastomozu
Eksternal iliak ven’in
mobilize edilmesi
Renal ven ile eksternal
iliak ven’in uç-yan
anastomozu
Çift renal ven olan
olgularda geniş olan
venin anastomozu,
diğerinin bağlanması
böbreğin tüm drenajını
sağlamada yeterlidir

39. Renal Transplantasyon
Cerrahi Teknik-Üreter Anastomozu
Antireflux
ureteroneosistostomi
Genellikle ekstravesikal
yöntem tercih edilir
En sık modifiye Lich Gregoir
tekniği
Ödeme sekonder obstrüksiyon
ve üriner kaçağı önlemek için
üreter stenti’nin (JJ stent)
yerleştirilmesi (3 hafta süre
ile)
Kısa veya iskemik allograft
üreter ya da çok düşük
kapasiteli mesane varlığında
üreteroüreterostomi ve
pyeloüreterostomi

40. Renal Transplantasyon Takip
İlk saatler İlk gün
Mobilizasyon
Vital bulgular Oral beslenme
Pulmoner sorunlar US.-Doppler ?
Kan basıncı • Gecikmiş fonksiyon
Fizik inceleme-drenler • İpsilateral bacakta ödem
Kanamaya dikkat • Hematokritte düşüş, operasyon bölgesinde ağrı
Hidrasyon Renal sintigrafi?
Venöz tromboz • Gecikmiş fonksiyon
• Kreatininde düşme görülmemesi

41. Kateterler - Drenler
CVP veya damar yolu 2-4 gün
Dren 50cc altında
Üretral kateter 6-8 gün
Sütürler 8-10 gün
Üreteral stent 3. haftadan sonra

42. Morbidite
Enfeksiyon (İlk yıl içinde en sık morbidite ve
mortalite nedenidir ) ve greft kaybına neden olur.
HT transplant alıcılarının 75-85% de gelişir.
Hyperlipidaemia 60%
CVS hastalık 15.8 – 23%
DM 16.9 – 19.9% (büyük ihtimalle öncesinde vardır ve
steroid kullanımına bağlı olarak da gelişebilir.)
Osteoporosis 60%
Malignant neoplasm 14% - related to the degree of
immunosupression.

43. Medikasyon
İmmünsüpressifler
Antibiyotik
Antikoagülasyon, düşük molekül ağırlıklı
heparin, 6-8 gün
Histamin-H2 reseptör antagonistleri

44. Erken post-operatif dönemde
görülebilecek komplikasyonlar
Erken allograft disfonksiyonu
Rejeksiyon
Enfeksiyon
Vasküler-üriner obstrüksiyon
İmmünsupressiflere bağlı nefrotoksisite
Hiperglisemi
Dehidratasyon

45. Enfeksiyonlar ve proflaksi
KVS komplikasyonlarından sonra en sık
morbidite/mortalite
Bilinen ve fırsatçı enfeksiyonlar
Pulmoner enfeksiyonlar Önde gelen mortalite
Üriner enfeksiyonlar nedeni
Erken dönemde pyelonefrit-sepsis sık
Geç dönemde hafif tablolar

46. Proflaksi
Pnömoni,Pnömosistis,Nokardia
, Listeria
Co-trimaksazol Otit
Sinüzit
Üriner enfeksiyon
Flukonazol-Nistatin Kandida
Asiklovir CMV
INH Tbc

47. Geç dönem
komplikasyonlar(ürolojik)
Lenfosel
Üriner obstrüksiyon ve taş
Reflü
Erektil disfonksiyon

48. Prognoz
Donör 1 yıl(%) 3 yıl(%) Yarı ömür(yıl)
Tam uyumlu kardeş 96 93 39
Bir HLA haplotip kardeş 94 87 16
Canlı akraba olmayan 93 86 17
Anne-baba 92 87 15
Çocuk 92 83 15
Kadavra 87 76 10

49. Graft yaşam süresi
1988 1995
(YIL) (YIL)
KADAVRA 7.9 11.3
CANLI 12.4 18.1
DONÖR
Bresnahan BA. JASN 1999: 10: 721

50. Mortalite riski
Diyaliz hastaları 1.00
Kadavra Tx 0.32
Canlı Tx 0.21

51. PRA
Panel Reaktif Antikorlar
Daha önceden herhangibir HLA antijenine karşı immunize olup
olmaması özellikle böbrek nakillerinde önemli
Kan transfüzyonları sonrası
Gebelik
Redde uğramış nakiller
Alıcıda anti-HLA antikorlar varsa , hiperakut rejeksiyon

52. T-cell Activation
Three Signal Pathway
NEJM 2004; 351: 2715 - 2729

53. T-cell Activation
Three Signal Pathway
Signal 1
MHC/peptide antigen: TCR/CD3
Signal 2
CD80 (B7-1), CD86 (B7-2): CD28
Signal 1 + 2 pathway
Ca++-calcineurin, MAP kinase, Protein kinase C
Activate nuclear transcription factors (NFAT, AP-1, NF-kB)
IL-2, CD25 (IL-2R a chain), CD154
Signal 3
IL-2: IL-2R (incl gc chain:JAK3)
PI-3K, mTOR initiate cell cycle

54. Immunosuppressive Rx
Etki Mekanizması
NEJM 2004; 351: 2715 - 2729

55. REJEKSİYON TİPLERİ
HİPERAKUT REJEKSİYON : Hemen , sitotoksik antikorlar ,
geri dönüşümsüz
AKSELERE REJEKSİYON : İlk günler , haftalar ; hücresel ,
hümöral ; antirejeksiyon tedavilerine cevap kötü
AKUT REJEKSİYON : Herhangi bir zaman , greft şiş ve ağrılı ,
kreatinin artışı , idrar azalması , hipertansiyon, su tutulması,
ateş , kırgınlık vs.
KRONİK REJEKSİYON : Yavaş gelişir, interstisyel fibrozis ,
vasküler değişiklikler

56. Akut Red
Indirek yol: Alıcı APC hücreleri tarafından
hazırlanmış soluble donor Ag + Daha sonra alıcı T
hücrelerinin MHC I + II moleküllerine sunulur.
Direk yol: donor APC hücreleri doğrudan alıcı T
hücrelerinin MHC I + II epitoplarına sunar.
Hiperakut red hemen ameliyat esnasında greftin
benekli ve siyanotik olmasıyla anlaşılır. Kan gurubu
uyuşmazlığı ve cross-match pozitifliğinde gelişir.
Akut red, ilk 3 ay içerisinde görülür ( kadavra %30,
canlıda ise %27 ). Nakillerin % 20 sinde
tekrarlayan red atakları gelişir. Hastalarda idrar
azlığı, HT, Cre ↑ ve hafif lökositoz gelişir.
Kesin teşhis biopsi ile konur

57. Kronik Red
3 aydan sonra gelişir. Greft fonksiyonunun giderek
azalmasıyla tespit edilir.
Hem immunolojik ve hem de immunolojik olmayan faktörler rol
oynar
Damage
(Scar)
Fibrosis/Scar
Parenchymal-
interstitial space
± remnant cellular
infiltrates

58. Media
Media
1.Biopsy 2.Biopsy

59. Erken post-transplant
immunosupressif tedavi
Anti-thymocyte globulin
(Thymoglobulin®)
Alemtuzumab (Campath®)
Basiliximab (Simulect®), Daclizumab
(Zenapax ®)
Corticosteroids

60. İdame Tedavisi
Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®,
Sandimmune®)
Tacrolimus (Prograf®)
Mycophenolic acid (Cellcept®, Myfortic®)
Azathioprine (Imuran®)
Sirolimus (Rapamune®)
Corticosteroids

61. Akut Rejeksiyon Tedavisi
Corticosteroids
Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®)
OKT3 (Muromonab®)
IVIG
Plasmapheresis
Rituximab (Rituxan®)

62. Kan ilaç düzeyleri için….
cyclosporine, tacrolimus, sirolimus ve
Cellcept/Myfortic düzeylerine bakılır
İdeal olanı her uygulamadan önce bakılmasıdır.
Hastalarda diare gibi değişiklikler olursa mutlaka
bakılır.
Beklenenin dışındaki değişiklikleri tekrardan ölçmek
gerekebilir

63. Kalsineurin Inhibitorleri
Cyclosporine ve Tacrolimus
Orjini
Cyclosporine: küçük (11aa) siklik polipeptide, fungal orjinli.
Tacrolimus: macrolide antibiyotik Streptomyces spp. den izole
edilmiştir
Etki Mekanizması
Sitozoldeki receptor proteinlere bağlanır:
siklofilin (cyclosporine)
FKBP12 (tacrolimus)
Oluşan komplex calcineurine bağlanarak etkisini ortadan kaldırır
T-hücre aktivasyon ve proliferasyonu için zorunlu olan IL-2 gibi
sitokinlerin traskripsiyonunu engeller.

64. Kalcineurin Inhibitörleri
Cyclosporine ve Tacrolimus

65. Kalcineurin Inhibitörleri
Yan etkiler
Nephrotoksisite
Renal arter vazokonstrüksiyonu
Artmış TGF-b üretimi
Thrombotic microangiopathy
Hipertensiyon (csa > tac)
Hypercholesterolemi (csa > tac)
Post transplant diabetes mellitus (tac > csa)
Neurotoxisite (tac > csa)
Electrolit abnormaliteleri
Incr K+, Type IV RTA, decr Mg++
Hyperuricemia/gout (csa > tac)
Cosmetic komplikasyonlar
Cyclosporine: hirsutism, gingival hyperplasia
Tacrolimus: alopecia

66. Kalcineurin Inhibitörleri
İlaç Etkileşimleri
Artmış CSA düzeyi Azalmış CSA düzeyi
Diltiazem, verapamil, Rifampin, rifabutin
nicardipine, +/-amlodipine Phenytoin, phenobarbital,
carbamazepine
Ketoconazole, fluconazole, Ticlodipine
itraconazole Cholestyramine,
Erythromycin, clarithromycin octreotide, orlistat
Lansoprazole, rabeprazole St. John’s Wort
Corticosteroids, OCP
Allopurinol
Metoclopramide
Amiodarone
Grapefruit juice

67. Cyclosporine (Neoral®,
Gengraf®, and Sandimmune®)
Dose: 2.0-2.5 mg/kg PO BID
Microemulsion formulations (Neoral, Gengraf)
improved GI absorption
not bile dependent
PO: IV conversion 3:1 dose ratio
C-2 level more predictive of AUC vs. 12h trough level
Target 12h trough [and C2] levels in kidney tx:
0 - 6 wks 200-250+ ng/ml [1200+]
6 - 12 wks 150-200 ng/ml [1200]
3 - 12 mo 100-150 ng/ml [1000]
12+ mo 100 ng/ml [800]

68. Tacrolimus/ FK506 (Prograf®)
Dose: 0.05 - 0.1 mg/kg PO BID
Target 12h trough levels in kidney tx:
0 - 6 wks 8 - 12+ ng/ml
6 - 12 wks 6 - 8 ng/ml
3 - 12 mo 4 - 6 ng/ml
12+ mo 2-4 ng/ml
Tacrolimus vs. Cyclosporine:
Tacrolimus +/- more effective vs. acute rejection
+/- increased BK nephropathy incidence
Side effect profiles

69. Mycophenolic Acid (Cellcept®
and Myfortic )
®
Origin of Species
Mycophenolic acid (MPA): isolated from Penicillim
spp.
Mycophenolate mofetil (MMF): a prodrug of MPA
Myfortic® (MYF): enteric-coated MPA preparation
Mechanism of Action
Competitive, reversible inhibition of IMPDH, a
critical rate-limiting enzyme in de novo purine
synthesis

70. Mycophenolic acid

71. Mycophenolic acid
Clinical Outcomes in Renal Transplantation
Decreased incidence of acute rejection vs. azathioprine
18-20% acute rejection vs. 38% in CSA + steroid regimens
No difference in patient + 1 yr graft survival
No difference b/w 2-3 gm/d MMF regimens
MPA + calcineurin inhibitor regimens vs. azathioprine
Decreased early + late allograft rejection
Increased patient + renal graft survival

72. Mycophenolic acid
Pharmacology
Dose
MMF: 500-1000 mg PO BID to TID
MYF: 360-720 mg PO BID (MYF 360 mg: MMF 500 mg)
Drug Interctions
Antacids, cholestyramine, sevelamer, FeSO4: decr MPA level
Rifampin, phenytoin, phenobarbital: decr MPA level
Corticosteroids, cyclosporine: decr MPA level
Tacrolimus, sirolimus: no change MPA levels
Therapeutic drug monitoring
MPA trough level +/- 1.7 – 2.7 mg/L

73. Mycophenolic acid
Adverse Effects
Gastrointestinal:
Abdominal pain, gastritis, nausea, vomiting, diarrhea
Dose related, increased incidence > 2g MMF/d
GI side effect profile not significantly different b/w the MMF
and MYF preparations
Increased patient tolerance + decreased MPA dose adjustments
with MYF
Hematologic:
Leukopenia, anemia, thrombocytopenia
Infection:
Esp. viral infection (CMV, BKN)

74. Azathioprine (Imuran®)
Purine analogue
Metabolized in the liver to 6-mercaptopurine and
then to thiosinosine monophosphate (TIMP)
TMP decreases synthesis of DNA precursors and
also incorporates into DNA
More nonspecific effects than MMF
Effects on DNA synthesis not limited to lymphoid cells

75. Sirolimus (Rapamune®)

76. Sirolimus (Rapamune®)
Origin of Species
Macrolide isolated from Streptomyces spp from Easter
Island (Rapa Nui)
Mechanism of Action
Sirolimus binds to FKBP12
complex binds and modulates the activity of mTOR
(mammalian target of rapamycin)
blocks signal 3: inhibition of cytokine/IL-2 induced cell
cycle progression from G1 to S phase

77. Sirolimus
(Rapamycin )
®

78. Sirolimus
(Rapamune )
®
Dose and Therapeutic Drug Monitoring
2-5 mg PO QD
Initial loading dose of 6-15 mg PO x1
Target 24h trough levels 5-10 ng/ml
Drug Interactions
Sirolimus increases cyclosporine +/- tacrolimus levels
Sirolimus potentiates csa + tacrolimus nephrotoxicity
Rifampin, phenytoin, phenobarbital, calcium channel
blockers increase sirolimus levels

79. Sirolimus (Rapamune ) ®
Adverse Effects
Nephrotoxity!
Sirolimus + tacrolimus regimen: increased creatinine and HTN c/w
MMF + tacrolimus
Prolonged recovery from ATN, delayed graft function
Thrombotic microangiopathy
Increased proteinuria (?glomerular vs. tubular proteinuria)
?Collapsing glomerulopathy
Hematologic
Anemia, thrombocytopenia, leukopenia
Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia
Pneumonitis
Impaired wound healing, lymphocoeles

80. Anti-Thymocyte Globulin
(Thymoglobulin )
®
Mechanism of action
Polyclonal antibody (rabbit) vs. CD3 receptors on T
lymphocytes
Peripheral blood lymphocyte depletion
Indication
Induction therapy
Treatment of acute rejection

81. AntiThymocyte Globulin
(Thymoglobulin®)
UNC Infusion Protocol
Premedication:
Methylprednisolone 500 mg IV 30+ min pre 1st + 2nd dose
Acetaminophen 650 mg PO
Diphenhydramine 25 mg PO/IV
Thymoglobulin infusion:
1.5-2 mg/kg (round dose to nearest 25 mg) IV daily
central line infusion: 4-6 hrs
peripheral line infusion: 8-12 hrs, mix in 500 ml 0.45% NS w/
hydrocortisone 20 mg + heparin 1000 units
Telemetry monitoring with 1st and 2nd dose

82. AntiThymocyte Globulin
(Thymoglobulin®)
UNC Infusion Protocol
Monitoring Parameters
CBC w/ differential, CD3 count > 6hr post infusion
Redose thymoglobulin w/ ALC > 0.1, CD3 > 10
Decrease thymoglobulin dose by 50% for WBC < 2-3, platelets <
50-75K
Immunosuppressive Medication Adjustment
decrease ½ dose vs. hold tacrolimus
decrease ½ dose MMF
Restart maintenance dose Rx @thymoglobulin day#5-7
Valganciclovir CMV prophylaxis 450 mg PO QD x 3 months

83. How are we doing?
One Year Survival Rate Percentage
Living vs. Cadaveric
100
90
80
70
60
50 Prior to 1988
40
30 1988-1996
20
10
0
Living CAD
NEJM 2000;342:605-12

84. Modes of Action of Currently Available
Immunosuppressants
Calcineurin inhibitors Target of Rapamycin inhibitor
Cyclosporine Sirolimus
Polyclonal antibodies (bind
Tacrolimus several CD’s)
Purine synthesis inhibitors Thymoglobulin ®
Azathioprine Atgam ®
Mycophenolate mofetil Monoclonal Antibodies
Blocks Il-2 receptor
Nonspecific • Daclizumab
prednisone • Basilixmab
OKT3 (anti-CD3)

85. Graft Half-life in Years
40
35
30
25
20 Half-life prior to
1988
15
Half-life 1988-1996
10
5 censored half-life
prior to 1988
0
Living CAD censored half-life
1988-1996
NEJM 2000;342:605-12

86. Trends in Immunosuppression
Steroid sparing regimens, and steroid
avoidance
Reducing calcineurin inhibitor dose after
critical post transplant period
Calcineurin inhibitor avoidance
Single drug regimens

87. Agents on the Horizon
Campath 1H (anti-CD52) – lymphocyte and
monocyte depleting agent
Deoxyspergualin – blocks maturation of T and B
cells
Everolimus – TOR inhibitor like sirolimus
FTY-720 – reversible depletion of lymphocytes
from peripheral blood (migration to spleen)
CTLA4-Ig – blocks T-cell activation

88. Other New Developments in Kidney
Transplantation
Laparoscopic kidney donation
Advantages: less post operative pain, shorter hospital
stay, minimal scarring
Disadvantages: impaired early graft function, graft loss
or damage, longer operative time
Improved surgical techniques and storage of the
kidney graft
New antibiotics to treat and prevent opportunistic
infections (new antifungals, oral ganciclovir and
valganciclovir)

89. Current Trials at NIH
Sirolimus Monotherapy to Optimize Activation
Induced Cell Death (AICD) in Renal Transplants
Following Lymphocyte Depletion Induction with
Thymoglobulin
Tolerance Induction Following Human Renal
Transplantation Using Treatment with a
Humanized Monoclonal Antibody Against CD52
Campath1-H
Renal Allotransplantation for the Treatment of
End Stage Renal Disease in the Setting of Human
Immunodeficiency Virus (HIV) Infection

90. Role of the Transplant Pharmacist
Disease state management
Hypertension
Diabetes Mellitus
Osteoporosis
Hyperlipidemia
Electrolyte abnormalities
Patient understanding and adherence to the drug
regimen
Pharmacokinetic drug level monitoring
Drug interactions (esp. with immunosuppressants)
Adverse drug reaction monitoring

91. Kidney Transplant
View a kidney transplant at:
www.vesalius.com
Click on clinical folios
Click on abdomen
Click on kidney transplant