Hautes doses en pédiatrie Journée de pharmacologie du CHU Sainte-Justine 2013

1. Hautes Doses en
pédiatrie
Pascal Bédard, pharmacien
CHU Sainte-Justine
Full HD !

2. Objectifs de la présentation
• Connaître les indications nécessitant des
hautes doses en pédiatrie
• Évaluer les risques associés à ces hautes
doses
• Identifier les formes pharmaceutiques à
privilégier

3. • Généralités
• Amoxicilline acide clavulanique
• Céphalexine
• Épinéphrine
• Lévétiracétam
• PEG 3350
Plan de la présentation

4. • Pédiatrie est une population particulière
• Effets indésirables
• Conséquences potentiellement graves
• Connaissances moindres
• Références plus rares
• D’ailleurs, quelles sont vos références ?
Pourquoi craindre le HD ?

5. • Fille de 3 ans pesant 15,3 kg
• Pneumonie avec petit épanchement
• Pas d’allergie
• Amoxicilline 500 mg PO TID x 10 j
• 98 mg/kg/j
Amoxicilline ± clavulanate HD

6. • Quelle est la dose usuelle ?
• 80-90 mg/kg/j : infection respiratoire
(pneumonie, OMA)
• 40-50 mg/kg/j : infection urinaire, pharyngite
• 20-25 mg/kg/j : prophylaxie
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline

7. • Pourquoi de plus hautes doses ?
• Surmonter la résistance du pneumocoque
• Mécanisme de résistance
• Données issues de modélisation informatique
• Doses permettant de couvrir S. pneumoniae
ayant CMI ≤ 2 mcg/mL
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline

8. • BID ou TID
• T1/2 amoxicilline dans l’oreille = 5-6 h vs 1h
dans le sang
• BID : Otite
• Pneumonie  t > CMI adéquat : 65 % des Pts
• TID : t > CMI adéquat : 90 % des Pts
• 100 mg/kg/j : 95 %
• 1 étude pour OMA avance que BID = TID
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline
Bradley et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Monte Carlo Simulation: Selecting the
Best Antimicrobial Dose to Treat an Infection. Pediatr Infect Dis J. 2010 (11):1043-6.

9. Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline
Dagan et al. The use of pharmacokinetic/pharmacodynamic principles to predict clinical outcome in
paediatric acute otitis media. Int J Infect Dis. 2003;7 Suppl 1:S21-6.

10. • En France, commercialisé depuis > 15 ans
ad 150 mg/kg/j
• OMA avec échec après 72 heures
• Septicémie
• Endocardite
• Infections plus sévères
• Pas de données publiées…
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline

11. • Mais est-ce sécuritaire ?
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline
Garrison et al. High-dose versus standard-dose amoxicillin for acute otitis media. Ann
Pharmacother. 2004;38(1):15-9.

12. • Et si c’était du Clavulin qui était prescrit ?
• Quelle est la dose recommandée ?
• Ratio 4:1  40-50 mg/kg/j d’amoxicilline
• Ratio 14:1  80-90 mg/kg/j d’amoxicilline
• Selon lignes directrices américaines et
canadiennes, ne devrait pas dépasser 6,4
mg/kg d’acide clavulanique
• Mais seules les formulations 4:1 et 7:1 sont
disponibles au Canada…
Amoxicilline ± clavulanate HD
Acide clavulanique

13. • Efficacité
• Inhibiteur des bêta-lactamases
• Très efficace à de faibles concentrations
• Innocuité
• Selon le brevet de l’acide clavulanique, sa
dose maximale est de 15 mg/kg
• « Préférablement entre 0,7 et 10 mg/kg »
• Tolérance gastrique
Amoxicilline ± clavulanate HD
Acide clavulanique
GSK. European Patent Application EP 1 034 784 A2. 2000; Office européen des brevets.

14. • Pour en finir avec le Clavulin BID
• Nom commercial de la formulation 7:1 d’acide
clavulanique
• PEUT ÊTRE ADMINISTRÉ TID
• À préférer pour les doses > 50 mg/kg/jour
• Donne 12,9 mg/kg/j d’acide clavulanique si
prescrit HD
• Mais 1 seul médicament et 1 seul volume…
• Seule forme liquide employée au CHUSJ
Amoxicilline ± clavulanate HD
Acide clavulanique

15. • Fille de 5 ans, 20 kg
• Allergique aux sulfas
• Ostéomyélite du talon droit
• Céphalexine 1 g PO TID
• 150 mg/kg/jour
Céphalexine

16. • Quelle est la dose usuelle ?
• 25-50 mg/kg/j : Infections peau et tissus
mous, pharyngite
• 50-100 mg/kg/j : Infections sévères
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Augmenter la pénétration dans l’os
• Milieu mal irrigué par circulation sanguine
Céphalexine

17. • Les doses pour y arriver
• 100-150 mg/kg/j
• Doses souvent présentes dans les
textbooks, mais peu éprouvées en pratique
• Song et al. 2001  n inconnu
• Peltola et al. 2011  n inconnu sur 131 cas
• Interchangeabilité des C1G
• Relative bonne pénétration des
céphalosporines de 1ère génération dans l’os
Céphalexine

18. Céphalexine
Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with
osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.

19. • Mais est-ce sécuritaire ?
• Aucun effet indésirable recherché dans les
études publiées (!)
• Tolérance gastrique dose-limitante
• Étude CHUSJ : 1 cas / 12 avec neutropénie
réversible
• L’alternative : Antibiothérapie IV x 6 semaines
• Mêmes EI, mais risques d’une voie centrale
• Succès et tolérance bien observé au CHUSJ
Céphalexine
Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with
osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.

20. • Fille de 9 mois, 7,5 kg
• Allergie au blanc d’œuf
• Enflure des lèvres, œdème important des
paupières, tachypnée
• Epipen Jr PRN si réaction allergique
• Epipen Jr = 0,15 mg d’épinéphrine, soit 0,02
mg/kg
Épinéphrine

21. • Quelle est la dose usuelle ?
• 0,01 mg/kg/dose
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Formes pharmaceutiques commerciales
limitées
• Jeunes enfants ont peu de réactions allergiques
importantes
Épinéphrine

22. • Quelles sont les alternatives ?
• Seringues préparées par la pharmacie
• Épinéphrine est très sensible à la lumière, l’air
et l’humidité
• Stabilité douteuse
• Pas plus de 3 mois selon 2 études
• Précipité brunâtre dans certaines aiguilles
• Volumes étudiés
• Donc des seringues sans bulles, où on a
enlevé l’air de l’aiguille, mais pas trop et qui
sont bonnes maximum 3 mois
Épinéphrine
Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of
anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3.
Kerddonfak et al. The Stability and Sterility of Epinephrine Prefilled Syringe. Asian Pac J Allergy Immunol.
2010;28(1):53-7.

23. Épinéphrine
Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-
aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3.

24. • Quelles sont les alternatives ?
• Seringues préparées par les parents
• Les parents en sont-ils capables ?
Épinéphrine
Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the
ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.

25. • Commentaires de parents
• « Ça prend trop de temps »
• « La quantité est minuscule, impossible à se
souvenir et difficile à mesurer »
• « Enlever l’air est la partie la plus difficile »
• « C’est beaucoup trop à demander à un parent »
• « Dans une vraie situation d’urgence, un parent ne
pourrait pas le faire »
• « Les gardiennes et le personnel de la garderie
refuseraient de faire ça »
Épinéphrine
Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the
ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.

26. • Quels sont les risques ?
• Hypokaliémie, rhabdomyolyse
• Tachycardie supraventriculaire
• Arrythmie cardiaque
• Doses allant de 6 x à 100 x la dose normale
• D’un autre côté…
• Il faut être vivant pour faire un effet
indésirable !
Épinéphrine

27. • Garçon de 3 ans 14,2 kg
• Épilepsie partielle n’ayant pas répondu au
clobazam
• Réponse partielle au lévétiracétam
• Allergie pénicilline
• Keppra 750 mg PO BID
• 106 mg/kg/j
Lévétiracétam

28. • Quelle est la dose usuelle ?
• 10-60 mg/kg/j
• En titration vers le haut
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Maximiser le médicament ayant un certain
effet
• Peu d’effets indésirables et interactions rares
• Éviter une polypharmacie compliquée
Lévétiracétam

29. • Jusqu’où aller ?
• 150-286 mg/kg/j (IV puis PO)
• 7 Pts / 9 avec baisse > 50 % des convulsions
• 70-275 mg/kg/j (PO)
•
Lévétiracétam
Effet du lévétiracétam n
Fin des convulsions 5
Baisse > 50 % 9
Baisse < 50 % 4
Inchangé 10
Pire 4
Depositario-Cabacar et al. High-dose intravenous levetiracetam for acute seizure exacerbation in
children with intractable epilepsy. Epilepsia. 2010;51(7):1319-22.
Obeid et al. Efficacy and tolerability of high oral doses of levetiracetam in children with epilepsy.
Epilepsy Res. 2010;91(1):101-5.

30. • Et les effets indésirables?
• Tolérance gastrique
• Comportemental (surtout chez enfants)
• 3 cas d’irritabilité et 1 cas d’hyperactivité (sur
n=32) dans étude Obeid et al.
• Peuvent être gérés par la pyridoxine 25-100 mg
Lévétiracétam
Effet de la pyridoxine n
Amélioration comportement 9
Aucun effet 8
Détérioration comportement 4
Effet incertain 1
Major et al. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam-induced behavior side
effects in children: preliminary results. Epilepsy Behav. 2008;13(3):557-9.

31. • Garçon de 9 ans, 40 kg
• Pas d’allergies
• Constipation chronique
• PEG 3350 51 g PO DIE x 3 jours puis 17 g
PO DIE
• 1,3 g/kg/j puis 0,4 g/kg/j
PEG 3350

32. • Quelle est la dose usuelle ?
• 0,5-1,5 g/kg/j
• Ad 17 g /j (dose adulte)
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Augmenter l’efficacité laxative
• Effet en désimpaction
PEG 3350

33. • Désimpacter avec du PEG ?
• Taux succès 68 % (PEG) vs 80 % (enema)
PEG 3350
Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses
oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15.

34. • Désimpacter à quelle dose ?
PEG 3350
Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr.
2002;141(3):410-4.

35. • Et le traitement d’entretien?
PEG 3350
Nurko et al. PEG3350 in the Treatment of Childhood Constipation: A Multicenter, Double-
Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2008;153(2):254-61, 261.e1.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Placebo 0,2 g/kg 0,4 g/kg 0,8 g/kg
Réponse au PEG 3350 sur 2 semaines (%)

36. • Est-ce sécuritaire et bien toléré ?
• Absorption minuscule
• Selles liquides et incontinence fécales souvent
rapportées
• Particulièrement avec des doses ≥ 1 g/kg/j
• Combien y a-t-il de PEG dans le Colyte ?
• 240 g !
PEG 3350
Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses
oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15.
Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr.
2002;141(3):410-4.

37. • Les enfants peuvent bénéficier de doses
semblant élevées en les comparant à des
doses traditionnelles ou adultes
• De bonnes références primaires sont
absolument nécessaires
• Ainsi qu’un bon accès internet !
• La vigilance des pharmacien envers les
doses élevées doit tout de même être
maintenue !
• Facteur 10 (et plus !), mg/kg/j vs. mg/kg/dose
Conclusion