1. Hépatopathies aiguës virales
graves : transplantation
ou prévention ?
J R Bernuau
Service d’Hépatologie
Hôpital Beaujon
Clichy , France

2. Hépatopathies aiguës : le risque
d’insuffisance hépatique aiguë (IHA)
• étude prospective US, 4 ans (2000-2004) *
• population étudiée 3,3 . 10 6 habitants
(région d’Atlanta)
• incidence annuelle 5,5 / 10 6 habitants
• rapportée à la France 374 cas / an !!!
* Bower WA, Am J Gastroenterol 2007

3. Maladies hépatiques aiguës
Histoire naturelle
et étiologies

4. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I
fonction
hépatique symptômes absents , ou guérison
présents mais non spécifiques 100 %
100
agression
causale
du foie
50
30
20
jours ou semaines
temps

5. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
fonction
hépatique symptômes guérison
non spécifiques 100 %
100
agression
causale ictère
du foie
50
30
20
jours ou semaines
temps

6. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle III
fonction
hépatique symptômes guérison
non spécifiques 95 %
100
agression
causale ictère
du foie
50
insuffisance hépatique
aiguë biologique
30
20
jours ou semaines
temps

7. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV
fonction
hépatique symptômes guérison
non spécifiques 10 - 75 %
100
agression
causale ictère guérison
du foie
50
insuffisance hépatique aiguë
30
encéphalopathie
20
jours ou semaines 0 - 26 semaines
DC ou
Tr Hépatique
temps

8. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV bis
fonction
hépatique symptômes
guérison
non spécifiques 10 - 75 %
100 insuffisance hépatique
aiguë ( IHA )
agression
causale
du foie
ictère
50
dysfonction
30 hépatique sévère
encéphalopathie
20
jours ou semaines 0 - 26 semaines
DC ou
Tr Hépatique
temps

9. Maladies hépatiques aiguës graves *
• guérison spontanée 20 – 50 %
• transplantation hépatique 10 - 50 %
• décès à un an 30 – 40 %
(pré- et post-TH)
• insuffisance hépatique aiguë (Enc. hép. +)
et hépatites aiguës sévères (TP < 40%, Enc. hép. -)

10. Causes et traitements spécifiques I
hépatotoxicité du paracétamol IV N-acétylcystéine (NAC)
hépatotoxicité médicamenteuse arrêt immédiat du traitnt, NAC
ischémie / hypoxie hépatique O2 , diurétiques
hépatite autoimmune corticoïdes, azathioprine
réactivation d’hépatite B, HBV-DNA + lamivudine, tenofovir
hépatite virale A ou E rien (NAC)
hépatite à virus herpes simplex *** acyclovir IV
hépatite à virus varicelle-zona *** acyclovir IV
maladie de Wilson D-pénicillamine
SHAG **** symptomatique cessation rapide de grossesse
thrombose des VH * HBPM **
maladie veino-occlusive aiguë défibrotide
* VH , veines hépatiques ** HBPM, héparine de bas poids moléculaire
*** sans preuve virologique **** SHAG , stéatose hépatique aiguë de la grossesse

11. Causes et traitements spécifiques II
• intoxications aiguës
. amanita phalloides antidotes (NAC, pénicilline G, silymarine)
. (tétrachlorure de carbone) N-acétylcystéine IV (non validé)
. (diméthylformamide) N-acétylcystéine IV (non validé)
. (huile de pennyroyal) N-acétylcystéine IV (non validé)
• coup de chaleur refroidissement externe, NAC
( sans paracétamol )
• infiltration hématologique chimiothérapie antinéoplasique
maligne du foie ( + greffe hépatique si âge )
(lymphome, leucémie aiguë)

12. Autres causes (et traitements spécifiques) III
hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IV
hépatite à virus varicelle-zona * acyclovir IV
dengue, fièvre jaune NAC (paracétamol constant)
fièvre de Lassa ou fièvre ribavirin, NAC
hémorragique de Crimée-Congo
paludisme quinine
virus CMV, EBV rien (??NAC)
adénovirus IV cédofovir
rougeole ** ?
lupus érhytémateux disséminé ?
amylose
etc , etc, etc ……
* sans preuve virologique ** Nobili, Ped Inf Dis J 2007

13. Epidémiologie : changements (1995-2009)
[ Beaujon, 1972-1981 : 115 hépatites fulminantes B (critères de Clichy) ]
1. diminution de l’incidence globale de l’IHA
2. hépatites fulminantes B
3. IHA / réactivation du VHB
– traitements immunosuppresseurs
4. émergence des hépatites (sub)fulminantes de cause
indéterminée
5. intoxications par le paracétamol
Perspectives:
• réapparition des hépatites aiguës B ? ( vaccination)
• émergence du VHE ?

14. Epidémiologie : changements
US (n=308) Beaujon (n=164)
Ostapowicz, Ann Int Med 2002 2003-2007
17%
39%
14% 19%
31%
6%
7% 13%
4% 16%
5% 15%
7% 7%
paracétamol médicaments VHA VHB
ischémie autres indéterminée

15. Influence de la transplantation hépatique en urgence
(THU) sur la survie des malades atteints d’IH aiguë
• diminution du taux de survie spontanée ( -10 à - 20 % )
• survie globale des malades avec une THU
. 1 an 65-70 %
. 5 ans 55 % (Europe) 1
. 10 ans 50 % (USA) 2
• coût annuel (80 000 euros/ transplant/ an) 3
• immunosuppression à vie ( 90 % des malades ), avec
nombreux effets secondaires
et survie diminuée de 7 – 10 ans ( / sujets témoins ) 4
1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 2000
3 Filipponi, Transplantation, 2003 4 Barber, Gut, 2007

16. Maladies hépatiques aiguës
menaçant la vie
quelle stratégie pour améliorer *
le pronostic global ?
* accroître la survie spontanée sans greffe

17. Maladies hépatiques aiguës : stratégie
. prévenir
les formes sévères d’hépatite aiguë et
l’insuffisance hépatique aiguë (avec
encéphalopathie),
pour préserver à la fois
• la vie du malade et son foie
éviter la transplantation
hépatique après hépatectomie totale

18. Maladies hépatiques aiguës
place et rôle du médecin
non hépatologue

19. Hépatopathies aiguës :
rôle du médecin non hépatologue
• prévention de la maladie causale
• la gestion de sa phase initiale
vision prospective de la prévention et des
risques d’aggravation des hépatopathies aiguës

20. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
3 questions :
• la maladie causale peut-elle être prévenue ?
• pourquoi et quand les hépatopathies
aiguës s’aggravent-elles ?
• l’aggravation peut-elle être prévenue ?

21. Prévention primaire des hépatopathies aiguës
• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune

22. Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépatite
fulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr, 2001)
8 [ taux moyen de portage vaccination UNIVERSELLE contre
chronique B , 15 % ]
VHB ( introduite en 1984 )
cas par 100 000
6 mortalité moyenne ,
habitants
1985-1998 : 1.71 / 105
4
p < 0.001
2
mortalité moyenne,
1975-1984 : 5.36 / 105
0
76 82 88 92 98
19 19 19 19 19

23. Prévention primaire des hépatopathies aiguës
• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune
(?? qui vacciner ? malades hépatiques
chroniques +++)

24. Prévention primaire des hépatopathies aiguës
• vaccinations contre les infections virales dues
aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune
• prévention de l’hépatotoxicité médicamenteuse
. utilisation inadéquate de l’acétaminophène
. hépatite immuno-allergique après réutilisation du
médicament causal (halothane, sulfasalazine)
. utilisation inadéquate de médicaments souvent
hépatotoxiques ( antituberculeux )
. associations médicamenteuses à risque,
spécialement après 40 ans

25. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
évaluation initiale de l’hépatopathie
déclarée

26. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
fonction
hépatique symptômes
non spécifiques
100
agression
causale
du foie ictère
50
30
20
jours ou semaines
temps

27. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
évaluation initiale (non hépatologue) :
. facteurs de risques de la cause
état des vaccinations,
épidémiologie (voyages, médicaments, etc ..)
anamnèse des symptômes (fièvre, algies)
. investigations biologiques étiologiques en
fonction des facteurs de risque

28. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
3 questions :
• la maladie causale peut-elle être prévenue ?
• pourquoi et quand les hépatopathies
aiguës s’aggravent-elles ?
• l’aggravation peut-elle être prévenue ?

29. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
- liés à la cause :
. hépatites immuno-allergiques *
. maladies hépatiques malignes
* (halothane), sulfasalazine

30. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
- liés à la cause
- liés au terrain :
. médicaments récents *
* hépatotoxiques, neurotoxiques, néphrotoxiques

31. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
fonction
hépatique symptômes
non spécifiques
100
agression
causale
du foie ictère
50
30
20
jours ou semaines
temps

32. fonction
hépatique Syndrome metoclopramide ; et/ou ,divers
*
de Reye sédatifs (agitation)
aspirine vomissements
7 – 15 g *
en 5 jours
ictère
50
8 pts , 7 survivants *
encéphalopathie
30
(+ 2 cas contrôle) +++
20
Bernuau, J Hepatol 2007; 46 (suppl. 1) 3 survivants
listés pour TH
temps

33. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
évaluation initiale (non hépatologue):
. facteurs de risques de sévérité
- liés à la cause
- liés au terrain :
. médicaments récents hépatotoxiques
. alcoolisation (chronique, aiguë, sevrée)
. (?) inflammation

34. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II
fonction
hépatique symptômes
non spécifiques
100
agression
causale
du foie ictère
50
30
20
jours ou semaines
temps

35. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
accidents hépatotoxiques sévères * dus au
paracétamol
. rares
. liés au terrain
- alcoolisme chronique récemment sevré
- diminution du glutathion intra-hépatocytaire
- induction du Cy-450 métabolisant l’alcool et le
paracétamol
* hépatotoxicité mineure asymptomatique fréquente (Watkins, JAMA, 2006)

36. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
Expérience clinique
. accidents hépatotoxiques sévères du paracétamol
. alcoolisme chronique récemment sevré quasi-constant
. état inflammatoire aigu récent
- accident dentaire subaigu , chronique
- maladie inflammatoire aiguë (subaiguë)

37. Hépatite aiguë aggravée
par le paracétamol
Mme S… 35 ans
. non vaccinée contre VHA et *
. séjour en Tunisie
. état fébrile et algique
. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours
. ALAT 10 000 UI/L
. TP 23 %
. NAC IV , guérison
. IgM anti-HAV +
* alcoolisme intermittent du WE

38. Hépatite aiguë induite par le paracétamol
au cours d’une infection bactérienne
Mme J… 35 ans
. consommateur chronique
d’alcool modéré
. état fébrile aigu et diarrhée
. paracétamol 3-4 g / j, 3 jours
. ALAT 10 000 UI/L
. TP 23 %
. NAC IV , guérison
. Campylobacter jejuni * dans
les selles, AB, guérison
* Young , Nat Rev Microbiol 2007

39. Hépatopathies aiguës , histoire naturelle
hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation
. synergie hépatotoxique entre LPS et divers
médicaments chez le rat : des doses isolément non
hépatotoxiques de LPS et du médicament (diclofenac,
ranitidne) * ou d’aflatoxin B1 ** induisent une
hépatotoxicité
. efficacité de la stérilisation intestinale sur l’effet d’une
dose hépatotoxique de Diclofénac *
* Deng , J Pharmacol Exp Ther 2006 : Roth R, 2003
** Barton , Toxicologiacl Sciences 2000

40. Hépatopathies aiguës , fateurs aggravants :
conclusions I
. l’histoire naturelle des maladies hépatiques aiguës est
régulièrement intriquée avec des facteurs aggravants
facilement négligés
. certains de ces facteurs sont chroniques liés à l’hôte,
en particulier la consommation d’alcool
. d’autres facteurs sont « aigus », souvent futiles en
apparence, les médicaments liés aux symptômes du
début de la maladie (en particulier la fièvre et les algies)

41. Hépatopathies aiguës , facteurs aggravants :
conclusions II
. un état inflammatoire, plus ou moins évident
cliniquement, peut favoriser l’hépatotoxicité
médicamenteuse, en particulier celle du paracétamol
. il est important que les médecins non hépatologues
soient mieux informés de ces facteurs de risque
d’aggravation, parfois évitables, des maladies hépatiques
aiguës et …

42. Hépatopathies sévères : hospitalisation précoce
des sujets à risque d’encéphalopathie
. le risque d’encéphalopathie peut être prédit chez les
sujets atteints d’une maladie hépatique aiguë
(Takikawa et al, J Hepatol 2009; 51: 1021-9)
. il est crucial d’hospitaliser précocément en
hépatologie les malades ayant une maladie hépatique
aiguë et le TP < 50% SANS encéphalopathie
( Bernuau et al, J Hepatol 2009; 51: 977-980 )