Lebray p hépatites virales et tc du 2015

1. HÉPATITES VIRALES B ET C
ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
DU hépatites virales Janvier 2015
Pascal LEBRAY
Service d’hépato-gastroentérologie
Pitié-Salpêtrière

2. Greffe
Sur Hépatopathie mixte
préexistante
• Foie cardiaque /OH /NASH
Greffon positif (<3%)
Ac Hbc+/ PCR VHC+
Contage périopératoire
Infection / Réactivation / Progression
des Hépatites B,C,E sous IS
Virus hépatotropes et transplantation cardiaque
B
o
l
u
s
Receveur positif
Ag Hbs+/ PCR VHC+
Niveau de Fibrose

3. Biochemical parameters
at listing
Normal
range
n Mean or
%
Median SD Range Abnormal
value (%)
Bilirubinemia (µmo/l) <17 322 27,7 19 1,6 4-254 55
Conjugated Bilirubinemia <7 155 18 12 1,5 0-141 60
AST (UI/l) <30 330 111 35 409 13-4540 60
ALT (UI/l) <30 327 112,5 31 364 6-3895 50
GGT (UI/l) < 35 326 152 103,5 142,3 11-872 87
Alk P (UI/l) <120 309 124,5 94 95,4 26-722 37
Albumine (g/l) 36-42 203 37,5 39 0,5 16-51 40
Quick Rate or Factor V (%) 70 260 71,6 73,5 18,2 10-123 43
Creatininemia (µmol/l) <120 335 127,1 107 80,1 17-728 38
Analysis of the liver biochemical parameters at listing.
Ascites 16%
F3F4 in ascites patient 30%

4. PLAN
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque
2. Pièges diagnostiques dont l’hépatite E
3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
4. Modalités d’évaluation de l’hépatopathie
5. Progrès dans les traitements anti-VHC,B et E
6. Prncipes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+

5. 1.ÉPIDÉMIOLOGIE

6. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES
 Avant 1991 : Contamination fréquente
 Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++
 Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)
 Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006
 Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996
 Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
 Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique (1
cas décrit)
Pinsley JHLT 2005
…..Contage familial ou sexuel
>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo

7. RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
44
22
33
55
88
77
2121
1717
88
99
22
00 00 00 00
0
5
10
15
20
25
19841984 19851985 19861986 19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998
Incidence:
1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]
1995-1998 : 0 %
Mesures d’hygiène drastiques
• Matériel unique +
• Dissociation dans le temps
Matériel à usage unique pour BEV

8. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
Auteur
Cadranel (GHPS)
Drescher
Wedemeyer
Lunel (GHPS)
Grossi
GHPS 2004-2009
Année
1991
1994
1998
2000
2001
2010
Etude
rétrospective
rétrospective
rétrospective
prospective
rétrospective
Données ABM
N
80
243
436
874
781
358
% AgHBs+
16
27
17
9
2,5
1,4
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+

9. TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS
CARDIAQUES
 Donneurs Ac HCV + (<1991)
 3% population médicalisée
 Risque de transmission = 7-82%
 ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999
 Transfusion Sanguine (<1991)
 Risque de transmission = 80% / culot HCV+
 Greffon dérogatoire anti-VHC+
 Aux USA (1994-2003): greffes urgentes ou marginales /tousgreffes urgentes ou marginales /tous receveurs
 En France (depuis 2004): greffons dérogatoires uniquement si receveur PCR
VHC (+)
 Transmission via personnel soignantTransmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996
 Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG,
AJT2011
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +

10. PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Auteur
Cadranel
Lunel
Lunel
Pitié
Année
1991
1995
2000
2004-2009
Etude
rétrospective
rétrospective
Rétrospective
Données ABM
N
80
469
874
358
Ac VHC+
(%)
20
PCR +
(%)
Pré TC
Ac ou PCR+
(%)
0
4
1
1,7
(PCR+: 4/7)
Post TC
10,4 7
1
< 2 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+

11. TRANSMISSION DU VHE PAR TRANSFUSION DE
PSL
 6700 donneurs de sang Japonais
 7.1% (n = 479 ) IgG HEV +
 6 donneurs avec une virémie positive et des transaminases élevées.
Gotanda Y, J Med Virol 2007
 Cas de transmission du VHE par transfusion de PSL .
 Fenêtre sérologique chez certains donneur (phase prodromique, ALT
Nles, Ig VHE négative)
Haïm-Boukobza S, J Hepatol 2012, Boxall E Transf. Med. 2006, Colson P Emerg
Infect Dis 2007

12. Transmission du VHE issue d’un donneur
d’organe
Donneur 64 ans,
J-1 TH :
Ig VHE et PCR VHE sanguines négatifs
Biopsie hépatique : RT-PCR fortement positive (Gen3e)
Schlosser B, J Hep 2012

13. HEPATITE E DE NOVO : ETAT DES LIEUX
 Au GHPS (2010-2013):
 6 patients HEV+
 Greffe > 1 ans
 Cytolyse chronique inexpliquée
 Contamination après TC
 Mode de contage ?
 Fibrose F0-F3
 Sous ribavirine : 3 SVR, 2 RR, 1 non
traité

14. 2. HISTOIRE NATURELLE DES
HÉPATITES VIRALES
PRÉEXISTANTES OU DE NOVO

15. HÉPATITES DE NOVO/ PRÉEXISTANTE : EVOLUTION SOUS IS
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE et CHC décrits
35% Portage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
 Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992
 Réactivation virale B
Décès rapide

16. HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 Hépatite chronique ou de novo
 Début avant M3
 Évolution subfulminante
 Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire
 Fibrose portale extensive
 Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10UI /ml
 PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994Lim et al. Gastroenterology 1994

17. Evolution à long terme

18. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 OPTN/UNOS 2000-2005
 Survie à 1 3 5 ans:
 Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69%
vs. vs. vs.
 Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%
 Risque ajusté : NS
 ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?
Fong TL, Transplantation 2009
Evolution spontanée à court terme satisfaisante

19. HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+
APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)
 US SRTR 1993-2007 (103 centres)
 Ac VHC D- / R+ , monogreffe
 surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et
12,4% vs. 0,4 et 7,2%)
Lee I , JHLT 2011
Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+
n Survie 1
an (%)*
5 ans* 10 ans * 15 ans*
R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2
R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)

20. EVOLUTION DU RECEVEUR HBV+ APRÈS
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
• UNOS 14,708 heart transplant recipients (2000-2010)
• HBsAg+(n= 426, 1,7%)
• No significant difference in survival in HBsAg+ vs. HBsAg− recipients
Manickam P, Transpl Inf Dis 2014

21. HÉPATITE B DE NOVO:
SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
 HBV DNA élevée (85% des cas)
 56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans
 2 CHC
 Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans
 vs. 0% si traitement antiviral efficace
p < 0.05

22. HEPATITE E
 Resolution spontanée possible (35%)
 Chronicisation (65%)
 Quiescente ou Cytolyse chronique
 Evolution fibrosante rapidement progressive et
cirrhose possible

23. Variables
Resolving group
(n = 29; 35%)
Chronic group
(n = 56; 65%)
p-Value
Time since transplantation
(months)
70.3 ± 52.8 41.4 ± 38 0.005
Peak AST level (IU/L) 223 (31–1571) 147 (39–874) 0.001
Peak ALT level (IU/L) 272 (29–2675) 167 (32–522) 0.005
Serum creatinine (μmol/L) 168 ± 69 130 ± 51 0.005
Platelet count (/mm3
) 225 600 ± 62 000 190 400 ± 80 000
0.04 §
Tacrolimus* 40% 70% 0.003 §
Type of transplantation Liver (80%) ns
Kamar N, Gastroenterology 2011
Zhou X , J Hepatol 2014
Facteurs de risque de passage à la chronicité
du VHE chez le sujet transplanté
§
p< 0,05 in multivariate analysis* mTOR également incriminé in vitro

24. 3.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS ET
DIAGNOSTICS DIFFICILES

25. HÉPATITE B OU C AVANT /APRÈS GREFFE CARDIAQUE :
QUELS AUTRES DIAGNOSTICS ?
 CAT devant cytolyse ou cholestase après greffe cardiaque:
 Dysfonction myocardique (ALT, Chol)
 Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)
 Hépatite médicamenteuse (bactrim, hypolipémiants)
 Lithiase de la VBP (++ si Néoral)
 CMV
 HEV aigue ou chronique ……Herpes virus,PVB19, IgM HAV
 Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)
 Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)
Cytolyse liée à
HBV si : Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
HCV si : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic

26.  Cas clinique 1 : Seroreversion B
 >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur
 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère
 07/07 : Ac HBs+ , Ag HBs+, PCR HBV > 105
log UI/ml, ALT> 5n
 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème
ou 3ème
génération faussement négative
 patient greffé depuis 15 ans,
 hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH
 IRC pré dialyse
 Sérologies HCV toujours négatives
 PCR + sur analyse rétrospective du sérum
Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque

27. Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..
 Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique
 ↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie
 Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum
 Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,
 FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure
 Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois
 Normalisation des ALT et GGT.
Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque

28. 4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE

29. PIÈGES DE L’EVALUATION HÉPATIQUE EN CAS
D’INSUFFISANCE CARDIAQUE TERMINALE
 Le bilan hépatique est en général perturbé
 L’ascite est toujours exsudative et liée à la défaillance cardiaque droite
 Le fibrotest et le fibroscan ne sont interprétables que dans 60% et 40% des cas
 L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan.
 Absence de gradient de pression car bloc d’origine cardiaque
la PBH reste donc le « gold standard imparfait »

30. EVALUATION PRÉ-GREFFE CARDIAQUE
 Cas clinique :
 Patient transplanté cardiaque (1987)
 HCV+ de novo non traité
 A1F1 (1999)
 Bilan pour 2ème
transplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)
L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Pré greffe Post greffe M + 6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan (kPa) 44,3 3,8 6,4
Fibrotest F1 A1F1
PBH
Congestion
A0F0
A1F1
Lebray P, Hepatology 2009

31. F0-F2
cardiaque
Foie cardiaque
sévère
Cirrhose
Fibroscan 5% 10% 85%
Fibrotest 25% 37% 37%
Echographie
spécialisée 43% 43% 8%
PBH
transjugulaire 64% 19% 17%
DISCORDANCE DE L EVALUATION HEPATIQUE
AVANT GREFFE CARDIAQUE

32. CORRÉLATION AVEC L’EXPLANT
 13 greffes combinées cœur-foie pour hépatopathie
fibrosante évoluée
% concordance
SELON
L’EXPLANT
F4+ F34
(foie cardiaque sévère)
vs.
F0F2
(foie cardiaque simple)
F4
vs.
nonF4
Avec le FT 33% (2/6) 16% (1/6)
Avec l’Echo 62% (5/8) 50% (4/8)
Avec la PBH 80% (8/10) 60% (6/10)

33. 4.TRAITEMENT DES HÉPATITES
VIRALES B ET C ET
TRANSPLANTATION CARDIAQUE

34. CIRRHOSE AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Absence de
cirrhose
80%
(dont HNR 40%)
(Pré)
Cirrhose
30%
Lebray P, AASLD 2008, p.568, ISHLT 2013
• Contre indication théorique
• Transplantation cœur-foie ?
• 38% de mortalité à 3 mois
(GHPS, n=13)
• Défaillance cardiaque droite
• > 50% de mortalité à 3 mois
• Corrélé au MELD
• Discuter la contre indication
à la greffe cardiaque
Insuffisance cardiaque terminale
et Ascite (17%)

35. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION
CARDIAQUE
Pas de recommandations actuellement
Accés non prioritaire au DAA hors F3-4 (≠ Receveur en greffe rénal)
Très Risquée si emploi du PEG et / ou RBV
 Interferon pegylé : Cardiomyopathie & Troubles du rythme
Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
 Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque
Interferon uniquement si :
 F2-F3-F4 et pas d'accès au DAA
 absence de risque ischémique et cardiopathie dysrythmique
appareillée
 traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR + CV
faible, IL28B favorable)
 hors décompensaton hépatique
 sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)

36. RECEVEUR HCV+ : QUELLES ALTERNATIVES
THÉRAPEUTIQUES APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
?
 AUDC: pas de bénéfice Cadranel 2003
 Interferon Pegylé et Ribavirine : Rejet aigu si trop précoce
 Anti-protéases : Accès uniquement si F3-4 (Jan 2105)

37. CAS CLINIQUE
 Femme 46 ans greffée cardiaque (2007)
 Coronaropathie sévère du greffon (reTC ?)
 VHC Gen 3, PBH : F4, Child A
 Creat 150µmol/l, Hb 11g /dl / EPO
 SOF/DAC:
 RV Echappement à M1
 Observance OK, T0,T2h insuffisants
 RV Partielle + sous Double dose SOF/DAC
 Rajout RBV en cours

38. RECEVEUR HBV INACTIF: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE ?
 45 patients Ag HBs+
 inactifs en pré greffe: ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml
 Réactivation post greffe > 75%
 Contrôle par Lamivudine : 100%
 Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7
 Contrôle par Adéfovir : 3/3
Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
Propositions:
• HBV inactif : Traitement prophylactique ou dépistage / 3 mois de la réactivation
• Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage / 3 mois de la réactivation virale
(i.e. PCR + transa / 3 mois)

39. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
 Poursuite d’un traitement prégreffe efficace
 Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)
 Hépatite aiguë sévère ou chronique active
 Efficace et bien tolérée
 Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion Ag
 Ac anti-HBe et amélioration histologique.
 Résistance fréquente à moyen terme
 63% après 14 mois
 Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
 Entécavir (Baraclude) / Ténofovir (Viread) > Adéfovir (Hepsera)
 à adapter à la Cl. Créat+++
 Interferon contre indiqué !! (rejet+++)
Dulai, Transplantation 1999
Grossi, Transplant Proc 2001
Ko, J Heart Lung Transpl 200

40. TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO
POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME
 N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+
 Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances
Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances
 Adéfovir : 3 RV ou Ténofovir : 1 RV
 Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%)
 Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3
 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie
Potthoff A, J Viral Hep 2006
Indications classiques (HBV répliquant et actif)
Monothérapie efficace
ETV et/ou TNF d’emblée

41. 35% 65%
35% à 20 mois
Algorithme
HEV post-transplantation
Kamar et al. French Multicenter retrospective Study

42. 6. GREFFE CARDIAQUE AVEC
DONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS -
OU ANTI-VHC+

43.  Objectifs
 augmenter le pool de greffons
 Limiter la mortalité sur liste
 Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe
 pool de donneurs en Ile de France:
 Ac HBc + : 13%
 Ac VHC+ : 1 à 5%

44. DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE SI GREFFON HÉPATIQUE
De Feo, Transplantation Proceedings 2005
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002
• Analyse rétrospective du sérum des receveurs
• Greffon AgHBs- / Ac HBc+
• Pas de prophylaxie

45. D anti-HBc (+) /ag HBs (-)
33 Rec. cardiaque anti-HBs(-)
28/33 sans prophylaxie par Lam.
1 infection chronique + 2 séroconversions en
l’absence de prophylaxie.
Pinney SP, JHLT 2005
Donneurs cardiaques anti-HBc +: Transmission
chez le receveur naïf

46. • proposition systématique à tout receveur « vacciné » et
consentant des greffons non hépatiques
• En routine : par ordre de priorité sur la liste d’attente
nationale
• Donneurs guéris (anti-HBc+/ anti-HBs+ )
• Dérogatoire: si pronostic vital engagé faute d’un greffon
disponible
• Donneurs contacts (anti-HBc+ sans anti-HBs)
N.B : greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs toujours dérogatoire
* CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)
Nouvelles réglementation 2010:
greffon anti-HBc+
Décret 11/2010, Arrêté 9/2011

47. DONNEUR HCV+ : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS
2005
 uniquement chez receveur PCR HCV positif
 après Consentement à l’inscription ABM du patient
 Tout organe
 Dérogatoire i.e. si « absence d’alternative et pronostic vital
engagé »

48. SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)
(TOUT ORGANES)
 5% de greffes supplémentaires
 572 greffes anti-HBc+
 TR (412), TH (125), TC(23), TP (13), Visage (1)
 aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné
 Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006
 Risque Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)
 8% séroconversion anti-HBc … à suivre
 12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)
 40% de Donneurs PCR +
 +/- changement de génotype chez le receveur
Sous-utilisation en TC :
7,5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés

49. VACCINATION ANTI-VHB =
ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC
 Carence de protection
 6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection
26% guéris Grossi, 2001
 Déficit de réponse humoraleDéficit de réponse humorale
 40% de séroconversion post vaccinale40% de séroconversion post vaccinale
 20% si NYHA 4
 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
 Risque mineur si vacciné ?
 23 Receveurs Ac HBs +
 Pas de prophylaxie antivirale
 Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004

Dépister et vacciner précocement si indication TC

51. HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION
CARDIAQUE: CONCLUSIONS
 Receveurs HBV ou HCV+
  évaluation histologique+++
  Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère
  traitement prégreffe : classique si HBV. HCV: ATU sofo ou discuter Peg/RBV sous
contrôle
  discuter greffe combinée cœur/foie si F4
 Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale
  traitement du VHB et du VHC
  Eviter l’interferon
  dépistage de la cirrhose et du CHC
  penser à l’hépatite E
 Greffes dérogatoires depuis 2006
  vaccination anti-VHB systématique en prégreffe
  IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x 1 an
AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++