1. TRAITEMENT
DE L’HÉPATITE B
Patrick Marcellin

2. L’HÉPATITE B EN FRANCE
- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*
- 3ème cause de cirrhose et CHC
- Mortalité: 1500/an**
- < 150 000 dépistés
- 15 000 traités
- 1500 nouveaux traités par an
* InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS
Marcellin et al. J Hepatol 2008

3. POURQUOI TRAITER?

4. OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
- Arrêter la multiplication virale
- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique
- Arrêter l’évolution de la fibrose
(régression?)
- Prévenir l’évolution vers la cirrhose
- Prévenir les complications
- Prévenir le CHC
- Prévenir la mortalité

5. OBJECTIFS DU TRAITEMENT
Anti-Hbe Anti-HBs
AgHBe
ADN VHB négatif positif AgHBs positif
négatif négatif
TEMPS

6. HBsAg SEROCONVERSION HBs:
LE CHAMPION DES CRITÈRES
Seroconversion
HBs
Seroconversion
ADN VHB HBe
négatif
1
3 2

7. QUI TRAITER

8. COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
-Traiter les malades qui en ont besoin
(risque de complications)
- Traiter les malades qui ont de bonnes
chances de répondre

9. HEPATITE CHRONIQUE B =
MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION RÉPONSE
VIRALE IMMUNITAIRE

10. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
= MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB > 9 log ALAT < N
AgHBe + PBH = A1F1
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION
VIRALE

11. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE
= BONNE RÉPONSE
ADN VHB < 9 log ALAT > N
AgHBe +/- PBH > A1F1
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE

12. CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B
1010
109
108
107 Hépatite
106
chronique
105
104
AgHBe -
Porteur
103
102
inactif
10
Martinot et al. J Hepatol 2002

13. COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF
DE L’HCA AgHBe -
1010 LE SUIVI +++
109
108
Hépatite chronique AgHBe -
107
106
105
104
103 Porteur inactif
102
10
1 2 Années 3 4 5
Asselah et al. GCB 2005

14. QUI TRAITER
Guidelines EASL
1. Indications semblables pour
HC AgHBe + ou AgHBe -
2. Indication dépend de:
- ADN VHB
- ALAT
- PBH
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

15. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

16. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log
ALAT = N
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

17. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log
ALAT = N
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

18. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log ADN VHB > 4 log
ALAT = N et/ou ALAT > N
PBH > A1/F1
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

19. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log ADN VHB > 4 log
ALAT = N Et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Surveiller Traiter
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

20. COMMENT TRAITER

21. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

22. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

23. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs
EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe
1 ,0
0,8
64%
ulative Incidence of HBsAg
Seroconversion
0,6
p<0,001
0,4
17%
0,2
Cum
0,0
0 5 10 15
T i m e (Y e a r s )
Moucari et al. J Hepatol 2009

24. EVOLUTION (10 ans)
APRÈS TRAITEMENT IFN
AgHBs+ AgHBs-
• CHC : 6 0
• Ascite : 5 0
• Hemorhagie: 0 0
• Transplantation: 0 0
• Mortalité (CHC): 4 0
Moucari et al. J Hepatol 2009

25. CINÉTIQUE DE L’AgHBs
3
H s g(L g 0 IU l)
/m
2,5
2
o1
1,5
1
BA
0,5
0
4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0
Time before HBsAg Seroclearance (Years)
Moucari et al. AASLD 2007

26. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

27. Resistance à la Lamivudine
(mutations YMDD)
Incidence Resistance (%)
80
70
60 53
42
40
24
20
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans

28. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

29. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+
Efficacité à 3 ans
80 1 an
2 ans
56 3 ans
60
% 45 51
40
28
42 43
20 21 29
12
0
ADN VHB - AgHBe - Séroconversion
HBe
Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

30. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -
100%
Résultats à 5 ans
90%
80%
77% 77%
68% 71% 67%
Patients (%)
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1 2 3 4 5
ADN VHB négatif
.
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

31. RESISTANCE : ADV vs LAM
80
Incidence Resistance
69
LAM (YMDD) 66
60 ADV (N236T, A181V)
53
(%)
42
40
24 29
20
18
11
0 3
0
1 2 3 4 5
Ans
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

32. PREDICTION DE
LA RESISTANCE A L’ADV
- ADN VHB < 3 log à S48 3%
- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%
Marcellin et al. J Hepatol 2006

33. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

34. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE
ADN VHB négatif à 1 an
90%
67% 72%
36%
Entecavir
Lamivudine
P<0,001 P<0,001
AgHBe + AgHBe -
Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

35. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +
ADN VHB négatif
(sous-groupe de 146/354 patients)
100
80
85% 90% 91% 94%
60
40 58%
20
N=146 N=140 N=134 N=112 N=94
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Han et al. AASLD 2007

36. ENTECAVIR
Resistance à 5 ans
LAM naifs* 1,2%**
LAM resistants* 51%
* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008
** Stable entre 3 et 5 ans

37. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

38. TELBIVUDINE
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
88%
70%
60%
60%
50%
40%
N=1370
30%
20%
10%
0%
AgHBe + AgHBe -
.
Lai et al. NEJM 2007

39. TELBIVUDINE
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
88%
82%
70%
60%
60% 56%
50%
40%
N=1370
30%
20%
10%
0%
AgHBe + AgHBe -
.
Lai et al. NEJM 2007

40. TELBIVUDINE
Resistance à 2 ans
AgHBe + 22%
AgHBe - 8,6%
Lai et al. NEJM 2007

42. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

43. TENOFOVIR
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 3 ANS
93% 87%
73% 72%
AgHBe + AgHBe -
.
Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2009

44. % PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB NÉGATIF
100
88%
90 88% ADV-TDF
88%
80 87% TDF-TDF
94% LAM-Ep
70
ercentage (%)
60
50
40
P
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144
Weeks on Study
Marcellin et al. AASLD 2009

45. % PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB NÉGATIF
100
90
80
72% TDF-TDF
70
P rce ta e (%)
71% ADV-TDF
60
e n g
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144
Weeks on Study
Heathcote et al. AASLD 2009

46. TENOFOVIR
Resistance à 3 ans
AgHBe + 0%
AgHBe - 0%
Marcellin et al. AASLD 2009 Heathcote et al. AASLD 2009

47. PAS DE CORRELATION ENTRE LA
PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA
SEROCONVERSION
ADN VHB Séroconv Séroconv
(log) HBe HBs
- Lamivudine 5.0 18% 0%
- Adefovir 4.0 12% 0%
- Entecavir 7.0 21% 1,6%
- Telbivudine 6.5 26% 0%
- Tenofovir 5.5 22% 3%

48. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

49. IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe +

50. Séroconversion HBe
24s après Tx
30
32%
25
27%
20
15 19%
10
5
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a LAM
+ LAM Lau et al. NEJM 2005

51. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
3% 4% 3% 3%
<1% <1%
AgHBs - Séroconversion
HBs
Lau et al. NEJM 2005

52. IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe -

53. HBV DNA < 400 copies/mL
87%
80 73%
70 63%
60
50
40
30
19% 20%
20
7%
10
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a IFN PEG a2a IFN PEG a2a LAM
LAM
+ placebo + LAM + placebo + LAM
Fin Tx S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004

54. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
4% 3% 3% 2%
0% 0%
HBs - Séroconversion
HBs
Marcellin et al. NEJM 2004

55. AgHBs NÉGATIF
12
%
11
9
6
5
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

56. AgHBs NÉGATIF
64% des patients
ADN VHB -
12
%
11
9
6
5
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

57. AgHBs: “Stopping Rule”
Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12
RSP + PPV = 89 %
48 Patients
traités par
IFN PEG a2a
RSP - NPV = 90 %
Week 12
↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL
Moucari et al. Hepatology 2009

58. HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT
Semaines
LAM
α
PEG-IFNα-2a
log10 IU/mL
+ LAM
Mediane
α
PEG-IFNα-2a
Traitement
Marcellin et al. AASLD 2009

59. HBsAg EN FONCTION DE
LA RÉPONSE À 5 ANS
Semaines
ADN VHB
>10 000
AgHBs +
log10 IU/mL
ADN VHB ≤10 000
Médiane
AgHBs -
Traitement
Marcellin et al. AASLD 2009

60. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

61. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN
VHB < 7 log
ALAT > 3N
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

62. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN
VHB < 7 log
ALAT > 3N
ADN VHB à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

63. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB < 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log
< 1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

64. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB > 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log

65. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB > 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log
Si ADN + à S24-48
Changer analogue
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

66. COMMENT AMÉLIORER
L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations

67. Clevudine: ADN VHB
CLV
0
copies/mL)
-0.5
-1 10 mg
-1.0 50 mg
200 mg
10
-2
ADN VHB (log
-2.5
100 mg
-3
-3.5
-4
0 2 4 6 12 18 24 28
Semaines
Marcellin et al. Hepatology 2004

68. COMMENT AMÉLIORER
L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations

69. ASSOCIATIONS
1 +1 > 1 ?
- Adefovir + lamivudine NON
- Emtricitabine + adefovir NON?
- Telbivudine + lamivudine NON
- IFN PEG + lamivudine OUI
Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

70. PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM
On-treatment
Mean HBV DNA (log10 cp/mL)
7
PEG IFN a2a
6 + placebo
5
PEG IFN a2a
+ lamivudine
4
– 4.1 lamivudine
3
– 4.2 0.9 log
– 5.0
2
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Study week
Marcellin et al. NEJM 2004

71. PEG IFN + LAM vs LAM
LAMIVUDINE RESISTANCE
8
Moyenne ADN VHB (log10 copies/ml)
Traitement
7
6
5
4
3 lamivudine -4.2* 18%
P<0.001
-5.0
PEG IFN a2a + lamivudine <1%
2
0 6 12 18 24 30 36 42 48

72. CONCLUSION
- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une
réponse prolongée chez 20-30% des
malades, avec une probabilité de
négativation HBs élevée (13% par an).
- Les analogues actuels (entecavir,
telbivudine, tenofovir) permettent de
contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-
90% des malades.

73. CONCLUSION
Avec les analogues actuels:
- L’incidence de la résistance est très faible
(exiger ADN VHB indétectable)
- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48
semaines).
- Elle peut être prévenue: « switch » avec
un autre analogue ou l’IFN PEG
- La bithérapie d’emblée n’est pas utile

74. CONCLUSION
- Les bithérapies d’analogues ne sont pas
plus efficaces
- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule
ayant montré sa supériorité.
- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux
analogues sont en cours d’évaluation.

75. CONCLUSION
Intérêt de la quantification de l’AgHBs
pour le monitoring
- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S:
HBV “stopping rule”
- Diminution de l’AgHBs prédictif de la
négativation de l’AgHBs

77. COMMENT AMÉLIORER
L’EFFICACITÉ?
- Bien sélectionner les patients+++
- Nouveaux antiviraux?
- Diminuer la résistance?
- Augmenter la séroconversion HBs
(quantification de l’AgHBs)