1. 14 janv. 2014
VHC
Traitement des cas simples
Thierry Poynard
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

2. 14 janv. 2014
Treatment of Acute Hepatitis C:
The year of the cut
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

3. 14 janv. 2014
The Definition of Acute Hepatitis C
• Exposure to HCV
• Within 4 months
• Anti-HCV seroconversion
• Raised ALTs
• HCV RNA positivity
3
mardi 14 janvier 14

4. 14 janv. 2014
Rationale for Treating Acute HCV
• High risk (75%) of chronicity
• Risk of spreading the virus
• Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response)
4
mardi 14 janvier 14

5. 14 janv. 2014
Predictors of Spontaneous Viral Clearance ...
• No HIV
• IL-28B CC genotype
• Inducible Protein10
• Younger age (?)
• Females (?)
• White vs. Blacks (?)
• Rare Quasispecies ?
• Genotype non-1 ?
• ALT useless: can normalize despite viral persistence (50%)
5
mardi 14 janvier 14

6. 14 janv. 2014
Prevalence of Symptoms According to Outcome
Spontaneous Clearance
100
87 %
Persistence HCV
87 %
P=0.02
P=0.002
75
59 %
47 %
50
25
0
Jaundice
OR 4.9 (1.3-19)
Flu-like symptoms
OR 7.8 (2.2-29)
Gerlach, Gastroenterology 2003
6
mardi 14 janvier 14

7. 29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B
and spontaneous clearance
Liui Hepatology 2012
mardi 14 janvier 14

8. 120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B
and spontaneous clearance
Beinhardt Gastroenterology 2012
mardi 14 janvier 14

9. 14 janv. 2014
Acute hepatitis C and HIV coinfection
• Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progression
• High risk acute hepatitis C in HIV infected patients
• Men who have sex with men
• High risk sexual practices
• Concomitant genital ulcer disease
Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009
9
mardi 14 janvier 14

10. 14 janv. 2014
Anti-Viral Treatment of Acute HCV
Interferon based
10
mardi 14 janvier 14

11. 14 janv. 2014
Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV
Sustained Viral Response
OR (95% CI)
Hwang 1994 (n=33)
Lampertico 1994 (n=48)
Li 1993 (n=32)
4.8 (1.1-22)
7.7 (1.6-38)
9.9 (1.5-65)
TOTAL (n=113)
6.8 (2.6-17.5) *
0.1
Favours Control
1.0
10
100
Favours IFN
Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003
11
mardi 14 janvier 14
*P<0.0001

12. 14 janv. 2014
Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
mardi 14 janvier 14

13. 14 janv. 2014
Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
mardi 14 janvier 14

14. 14 janv. 2014
Anti-Viral Treatment of Acute HCV
STRATEGIES
14
mardi 14 janvier 14

15. 14 janv. 2014
Hypothesis:
Early control of viral replication prevents chronicity
• Treat all patients ?
• Treat early ?
• Doses of PEG-IFN ?
• Ribavirin ?
• DAA ? Tela, Boce, Simeprevir, Sofo, Dacla...
• Duration of treatment ?
15
mardi 14 janvier 14

16. 14 janv. 2014
Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection
CC
Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011
mardi 14 janvier 14

17. 14 janv. 2014
Acute hepatitis C in HIV coinfected men
Telaprevir + PEG-Riba 12w vs Peg-Riba 24w
16/19 (84%) vs 30/48 (63%)
Fierer, Clin Inf Dis 2014
mardi 14 janvier 14

18. mardi 14 janvier 14

19. 14 janv. 2014
Acute Hepatitis C
Viral load baseline
Viral load 4 week
Decrease < 2 Log
Decrease ≥ 2 Log
Viral load 12 week
Treatment
PEG-Riba-Sofosbuvir
Riba-Sofosbuvir
Detectable
Peg-Riba if no money
«Poynard Opinion» 2014
mardi 14 janvier 14
Undetectable

20. 14 janv. 2014
Treatment of Chronic Hepatitis C:
New DAA
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

21. 14 janv. 2014
Approval of HCV treatments
Date
Endpoint Treatment Approval
Reference
1991
ALT
Interferon
Davis, NEJM
Interferon Ribavirin
Poynard, Lancet
McHutchison, NEJM
SVR
PEG Interferon Ribavirin
Manns, NEJM
Fried, NEJM
2011
SVR
PEG Interferon Ribavirin,
Boceprevir, Telaprevir
Zeuzem, Bacon, Jacobson,
Sherman, NEJM
2013
SVR
Sofosbuvir + Ribavirin
Lawitz NEJM
1998
2001
mardi 14 janvier 14
SVR

22. 5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C
Ideal
100%
100 100
100
Observed
100
100
90
75%
60
50%
50
30
25%
20
0%
15
5
0-Prevalence
1-Screening
2-Evaluation
3-Treatment
Fibrosis Stage
Motivation patient
Duration treatment
mardi 14 janvier 14
4-No Virus
5-No Fibrosis
Fibrosis Stage
Detection Cancer
in previous F3F4

23. 14 janv. 2014
Daclatasvir + Asunaprevir
in 9 HCV genotype 1b-infected null responders
1a et
Daclatasvir ?
23
mardi 14 janvier 14
Chayama Hepatology 2012

24. 14 janv. 2014
Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative
SVR %
100
75
50
25
0
Control
IFN 24w
IFN 48w
IFN-R
G 1-4-5-6
24
mardi 14 janvier 14
PEG-R
PEGR-Previr
G 2-3
IFN+-Free
IFN free 1

25. 1000 $
mardi 14 janvier 14

26. Naive patients: Sofosbuvir
mardi 14 janvier 14

27. mardi 14 janvier 14

28. Sofosbuvir + Ribavirin
GT 2: 12w, GT 3: 24w
+ PEG GT 1-4-(5-6) 12w
FDA: HCV genotypes 1, 2, 3 or 4 infection, including those with hepatocellular carcinoma
meeting Milan criteria (awaiting liver transplantation) and those with HCV/HIV-1 co-infection.
1 tablet = 1000 $ per day
mardi 14 janvier 14

29. 14 janv. 2014
Limitations of Sofosbuvir: adverse events
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

30. mardi 14 janvier 14

31. Amiodarone. Rifampin. Clarithromycin. Hypericum (St. John's wort). Cyclosporine. Diltiazem. Erythromycin.
Felodipine. Indinavir.
mardi 14 janvier 14

32. 14 janv. 2014
Time course of side effects: PEG-Riba
Severity
Hematologic side effects
Flu-like
symptoms
Fatigue
Depressive/anxiety
symptoms
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
IFN-Riba Treatment (Weeks)
32
mardi 14 janvier 14

33. Time Course of Treatment-Associated
Psychiatric Adverse Effects
Incidence/Severity
100
80
Depression
60
Anxiety
Fa5gue
40
20
Influenza-­‐like
symptoms
0
0
1
2
3
4
Months
Dan,
J
Hepatol.
2006;
Constant
J
Clin
Psychiatry.
2005
mardi 14 janvier 14

34. 14 janv. 2014
Limitations of Sofosbuvir: difficult to treat patients
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

35. 14 janv. 2014
Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique
Facteur
PEG-Riba
DAA-1
DAA-2
Genotype 2-3 (1b vs 1a)
x
x
x
Fibrosis stage F0F1/F2/F3/F4
x
x
x
Viral load: baseline/W4/W8/W12..
x
x
Age (Duration)
x
HIV negative
x
Female
x
No Steatosis, Diabetes
x
Ethnicity/IL28 CC CT
ALT elevated ActiTest
x
x
x
?
Previous treatment/response
x
x
?
Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010, Lawitz NEJM 2013
35
mardi 14 janvier 14

36. 14 janv. 2014
Sofosbuvir-PEG-Riba 12w limitations in Genotype 1-4-5-6
GT 1a
80%
Cirrhosis
87%
SubSaharan
87%
SVR
82%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
IL28 nonCC
Lawitz NEJM 2013
mardi 14 janvier 14

37. 14 janv. 2014
Sofosbuvir-Riba 12 weeks
Cirrhosis limitations in Genotype 2 and 3
91%
Cirrhosis GT 2
SVR
34%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Cirrhosis GT3
Lawitz NEJM 2013
mardi 14 janvier 14

38. 14 janv. 2014
Sofosbuvir-Riba 24 weeks
Limitations in Cirrhosis GT3 previously non-responders
SVR
60%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
GT3 F4 NR
Valence AASLD 2013
mardi 14 janvier 14

39. 14 janv. 2014
Alternative to Sofosbuvir regimen
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

40. mardi 14 janvier 14

41. 14 janv. 2014
«Group AbbVie»
ABT 450/r-267-333-Riba 12w: Genotype 1, naive no-cirrhosis
98%
GT 1a
GT1b
SVR
95%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
AASLD 2013
mardi 14 janvier 14

42. 14 janv. 2014
«Group AbbVie» (2+rito for GT1b?)
ABT 450/r-267-333-Riba 12w: Genotype 1, treated no-cirrhosis
97%
GT 1a
GT1b
SVR
96%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
AASLD 2013
mardi 14 janvier 14

43. 14 janv. 2014
«BMS Band» 2/day; No Riba, 2 DAA for GT1b ?
Dacla-Asuna-791325 (75mg) 12w: Genotype 1, naive
91%
91%
100%
SVR
GT 1a n=136
94%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
GT1b n=30 No cirrhosis n=151Cirrhosis n=15
AASLD 2013
mardi 14 janvier 14

44. 14 janv. 2014
Sofosbuvir second wave
LiverCenter
mardi 14 janvier 14

45. mardi 14 janvier 14

46. mardi 14 janvier 14

47. mardi 14 janvier 14

48. 14 janv. 2014
Ion-1 Ion-2 Ion-3
Sofosbuvir 400mg-Ledispasvir 90 mg12w: Genotype 1
98%
Treated n=109 (20% F4) 12w
94%
SVR
Naive n=214 (16%F4) 12w
94%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Naive n=215 8w
Press release Dec 18 2013
mardi 14 janvier 14

49. 14 janv. 2014
Treatment of Chronic Hepatitis C
STRATEGIES
49
mardi 14 janvier 14

50. mardi 14 janvier 14

51. IFN-Free Combination Options
NI
PI
NS5A
NNI
RBV
Ledipasvir
GS-9669
±
Nucleos(t)ide analogue-based strategies
Gilead
Vertex/others
Roche
Sofosbuvir
VX-135
Simeprevir
Mericitabine
Daclatasvir
Danoprevir/r
±
Setrobuvir
±
Nucleoside-free triple combo strategies
Abbvie
ABT-350/r
ABT-267
ABT-333
±
BMS
Asunaprevir
Daclatasvir
BMS791325
±
BI/Presidio
Faldaprevir
PPI-668
Deleobuvir
±
Janssen/GSK
Simeprevir
GSK2336805
TMC647055
±
Nucleoside-free, second-generation double combo strategies
Merck
Achillion
MK-5172
MK-8742
±
ACH-2684
ACH-3102
±
Pawlotsky Gastroenterology in press
mardi 14 janvier 14

52. 14 janv. 2014
Treatment of Chronic Hepatitis C
STRATEGIES
Corporate
Virologic
Meta-analytic: Mixed Treatment Comparison
52
mardi 14 janvier 14

53. mardi 14 janvier 14

54. Peg 2a
Peg 2b
Ribavirin
Polymerase inhibitor
(NI)Gilead
Merck
First references
Roche
First PI
SofosBuvir
BocePrevir
GS-9669
(NNI)
Boehringer DeleoBuvir
Abbvie
ABT-333
TelaPrevir
Janssen
BMS-791325
NS5A inhibitor
SimePrevir
LediSpasvir
FaldaPrevir
ABT-267
ABT-450
DaclaTasvir
BMS
MK-8742
mardi 14 janvier 14
NS3/4A Protease
inhibitor (PI)
AsunaPrevir
MK-5172
Alisporivir
Host proteins

55. Gilead
Nucleos(t)ide analoguebased strategy
BMS
Nucleoside-free triple
combo strategy
Ribavirin
Polymerase inhibitor
Gilead
(NI)
Abbvie
Nucleoside-free triple
combo strategy
SofosBuvir
GS-9669
(NNI)
Abbvie
ABT-333
BMS-791325
NS5A inhibitor LediSpasvir
NS3/4A Protease
inhibitor (PI)
ABT-267
DaclaTasvir
BMS
MK-8742
AsunaPrevir
MK-5172
Merck
mardi 14 janvier 14
ABT-450
Merck
Nucleoside-free, 2ndgeneration double combo
strategy

56. mardi 14 janvier 14

57. mardi 14 janvier 14

58. 14 janv. 2014
Treatment of Chronic Hepatitis C
En Résumé
58
mardi 14 janvier 14

59. 14 janv. 2014
Menu traitements 2014: Changement d’atmosphère
• Période intérimaire 2014
• Beaucoup moins d’Interferon
• Toujours Ribavirine mais:
• SVR >= 70%
• Plus court
• Moins d’effets indésirables
• Plus cher: 1000 € /j
• Menace de non remboursement ??
59
mardi 14 janvier 14

60. 14 janv. 2014
Prise en charge de l’Hépatite C en 2014
• Guérir du virus: ATU, AMM
• Ne pas mourir de la cirrhose:
• Si SVR surveiller fibrose et depister cancer / 6 mois
• Si aggravation (SVR ou pas) transplantation
60
mardi 14 janvier 14

61. 14 janv. 2014
Chronic Hepatitis C,
treated or not
Genotype, Marqueur Fibrose
Genotype 2
Genotype 3
Genotype
1/4/5/6
Sofosbuvir
-Riba 24w
SofosbuvirRiba 12w
Si NR
Sofo-Riba
+ PEG 24w
SofosbuvirPEG-Riba
12w
«Poynard’s Opinion» 2014
mardi 14 janvier 14
Si G1a,
Cirrhose...
R lent
Rallonger durée
traitement, ajouter DAA
Simeprevir ou Dacla ATU...