9. Mutation du promoteur de capside,
réplication virale et risque de CHC
Mutation
RR de CHC
C1653V
2,76 (IC95% : 2.09 – 3,64)
T1753V
2,35 (IC 95 % : 1,63 – 3,40)
A1762T/G1764A
3,79 (IC95 % : 2,71 – 5,29)
Liu, J Natl Cancer Inst 2009
10. Incidence du CHC en fonction de la présence
de la mutation du promoteur de la capside
Kumada, J Hepatol 2013
11. Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx)
sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire
A1762T/G1764A
Combo
TA
WT
Huang, Gastroenterology 2011
12. Incidence du CHC en fonction de l’évolution
de la virémie B et des transaminases
Incidence du CHC
Diminution
Diminution
à 1066 -- 1077
à 10 10
Incidence du CHC
Elevées
Elevées
Diminution
Diminution
à 1055 -- 1066
à 10 10
Fluctuantes
Fluctuantes
Persistance
Persistance
à > 1077
à > 10
Normales Ht
Normales Ht
Diminution
Diminution
< 1044 ou
< 10 ou
Persistance
Persistance
à 1044 – 1055
à 10 – 10
Normales Bas
Normales Bas
Chen, Gastroenterology 2011
13. Incidence du CHC en fonction du traitement
et de la présence d’une cirrhose
Foie cirrhotique
Foie non cirrhotique
Kumada, Hepatology 2013
14. Scores prédictifs du CHC
Score :
8 variables
Age, Sexe, Histoire familiale, ALAT
ADN VHB, AgHBe, AgHBs, Génotype
Lee et al. Hepatology 2013;58:546-54
15. Dépistage du CHC lié au VHB
Population
AASLD
2010
Méthode
• Cirrhose
• Pas de cirrhose
– Homme asiatique > 40 ans
Echographie
– Femme asiatique > 50 ans
tous les 6 mois
– Histoire familiale
– Sujet africain
EASL-EORTC
2011
• Cirrhose
– Child A et B
– Child C si attente de TH
• Pas de cirrhose
– Hépatite chronique
– Histoire familiale
Echographie
tous les 6 mois
16. Carcinogénèse hépatique liée au VHB
CAH
Cirrhose
VHB
VHB
Facteur de croissance (IGF-II)
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
Effets directs
1) Mutagenèse insertionnelle
Oncogène
VHB
ADN cellulaire
2) Transactivation
ADN VHB PreS2/S délétée
X
Protéine X
ADN cellulaire
3) Réarrangements chromosomiques
(11p, 4q, 17p, 1)
CANCER
CANCER
DU FOIE
DU FOIE
17. ADN du VHB dans le gène de la cycline A
D’après Wang, Nature, 1990
18. Multiples intégrations de l’ADN du VHB
dans le génome tumoral
hHERT
IRF2
MUC16
PDGFRB
MGMT
MLL2
SERCA1
…
Murakami, Gut 2005
25. VHB et carcinogènes chimiques
•
Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse
d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S
ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
•
Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des
cirrhoses B :
–
Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
–
Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991
Slagle, Mol. Carcinog., 1996
Lee, Hepatology, 1996
Collier, J. Hepatol, 1996
26. VHB, VHC,
VHB, VHC,
alcool
alcool
Inflammation,
nécrose
VHB
VHB
- X / p53
- cis activation
- trans activation
- réarrangements
chromosomiques
Régénération
prolifération
cellulaire
Carcinogènes
chimiques
(Aflatoxine B1)
Mutagénèse de
l’ADN
cellulaire
Facteurs
génétiques
- p53
- Rb
Cancer du
Cancer du
foie
foie
29. Prévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC +
Patients CHC (%)
Population générale (%)
France
Italie
Espagne
Portugal
Etats-Unis
Japon
Asie du SE
Mozambique
Afrique du Sud
20 - 58
58 - 76
6 - 75
42
29 - 50
70 - 80
6 - 55
10
30
0,3 - 0,5
0,8 - 1
0,8 - 1
0,5 - 1
0,5 - 1
1,5
ND
1
1
30. Diminution du risque de CHC après SVR
Incidence annuelle
•SVR2.63%
•SVR+
0.55%
10.0%
21.8%
Plateau ?
5.1%
2.8%
Van der Meer et al. JAMA 2012;308:2584-93
30
31. Score évaluant le risque du CHC après SVR
Score prédictif =
5 (if age ≥60 years) + 4 (if platelet <150.109/L)
+ 4 (if AFP ≥20 ng/mL) + 6 (fibrosis F3–F4)
Score ≥16
8 ans
Score 11-15
Score ≤10
66.7%
P<0.001
22.1%
0.3%
Chang et al. J Antimicrob Chemother 2012
32. Rôle direct du VHC
dans la carcinogénèse hépatique
Transactivation
(fos, myc, INFβ)
E1-E2 Stress du reticulum
endoplasmique
TransCapside suppression
(p53)
Transformation
Apoptose
ROS
Transformation
CHC
CHC
NS3 Phosphorylation histones
Transduction du signal
NS4B
Domaine transactivateur
PKR
Réseau membranaire NS5A Apoptose; ROS
(Rafts)
Transformation
33. Oncogénique in vitro (3T3)
Oncogénique in vitro (3T3)
Coopération avec Ras
Coopération avec Ras
Transactivation
Transactivation
Fas/Myc/INFβ
Fas/Myc/INFβ
VHB
VHB
Apoptose:
Apoptose:
Fas-dépendante
Fas-dépendante
Stress oxidatif
Stress oxidatif
Mitochondrial et RE
Mitochondrial et RE
p53
p53
P21/WAF
P21/WAF
Smad3/TG
Smad3/TG
Fβ
Fβ
Mismatch
Mismatch
repair
repair
genes
genes
Oncogénique in vivp
Oncogénique in vivp
Stéatose
Stéatose
Adénome
Adénome
Hépatocarcinome
Hépatocarcinome
+
Liaison lipoprotéines
Liaison lipoprotéines
- Récepteur TNF
Récepteur TNF
- Récepteur lymphotox.B
Récepteur lymphotox.B
CORE
CORE
+
Activation voies transduction
Activation voies transduction
[NFκ B-AP-1-SRE]
[NFκ B-AP-1-SRE]
Fonction p53
Fonction p53
-DNA binding
DNA binding
-Activité transcription
Activité transcription
Apoptose (TNF)
Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000
Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000
Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005
35. PKR
Domaine C terminal
transactivateur
-
P
eIF2 α
2
NS5A
NS5A
Blocage traduction
Apoptose induite par TNF α
Résistance interféron
Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)
Chung, Mol Cells, 1997
Gale, J. Virol., 1999
Ghosh, Virus Res., 2000
36. Effet des protéines du VHC
sur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (réplicon)
Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)
Activation de NF-kB
Réplication VHC
COX-2 / PGE2
celecoxib
PG récepteur couplé à une Protéine G
PI-3 kinase / phosphorylation de Akt
Survie cellulaire
Waris, J Virol 2005
41. Induction de
cytokines
Activation des MAPK et AP1
Résistance à l’insuline
TNFα et IL-1β
Stress oxydatif
ROS sans
inflammation
Interaction
core
RXR et PPARα
Core
Stéatose par inhibition de MTTP
Synergie core et alcool
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ