1. VHB et VHC chez l’hémodialysé et le
greffé rénal
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
2. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
2. Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
2. Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur Année N % AgHBs+
Bang 1995 - 14%
Hanafusa 1998 280 3,2%
Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2%
TR>1982 9,1%
6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
7. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+
Conway 1992 343 10%* -
Bang 1995 - 13%* -
Genesca 1995 241 46% 64%
Cisterne 1996 346 24% -
Haem 1996 339 29% -
Hanafusa 1998 280 29% -
Mathurin 1999 834 26% -
Finelli 2002 - 7,8% NC
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+
Conway 1992 343 10%* -
Bang 1995 - 13%* -
Genesca de contamination: DIALYSE 64%
Mode 1995 241 46%
Cisterne
En diminution ? 346
1996 24% -
Haem 1996 339 29% -
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
Hanafusa 1998 280 29% -
Mathurin 1999 834 26% -
Finelli 2002 - 7,8% NC
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
9. Greffe rein
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Dialyse Hépatite
Surmortalité
+/-
Greffe rein hépatique ?
sévère
10. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
11. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
12. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Long suivi
Non significatif
Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif
Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
Pouteil- Noble, Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998
Hanafusa,
Mathurin, Hepatology 1999
13. Causes de mortalité après transplantation rénale
à la Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999
14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction
du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non
infectés
Mathurin , Hepatology 1999
15. Impact des hépatites B et C sur la survie à
10 ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
d’
Hépatite B Hépatite C
Mathurin , Hepatology 1999
16. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
17. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?
18. Progression histologique de l’hépatite B
après transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
Fornairon , Transplantation 1996
20. Progression histologique de l’hépatite C après
transplantation rénale
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)
– Hémodialysés (Toulouse)
– Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière)
Alric et al, Gastroenterology 2002
al,
21. Progression histologique de l’hépatite C
après transplantation rénale
0,25 Estimation d'après la 1ere
d'aprè
biopsie
*
VPF (U Metavir/an)
0,2 Estimation d'après la 2e
d'aprè
biopsie
**
0,15
**
0,1 N=30 dans chaque groupe
*
0,05
0
Transplantés
Transplanté Hémodialysés
modialysé Contrôles
rénaux NB: F3/F4<15%
* p<0,05
** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
22. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Greffe rein
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou Hépatite
peu de peu
fibrose sévère
VHC Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cirr Surmortalité
hose hépatique
23. Intérêt des
techniques
non-invasives
+++
DEATH
24. Biochemical markers (FibroTest) in renal
situations
Dialysis Tx Total
n = 50 n = 60 n = 110
Score < 0.2 21 14 35
NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77
Score > 0.6 4 13 17
PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic 72 78 75
accuracy
Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Varaut et al. Transplantation 05
25. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
26. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal
– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
27. Survie du greffon après transplantation
rénale
Mathurin , Hepatology 1999
29. Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du • Traiter le malade le +
traitement dépend de tôt possible, AVANT la
l’état hépatique et du greffe, indications
statut greffé/non greffé larges
• Tous les traitements • Après la greffe,
disponibles et actuels utilisation d’IFN contre-
sont utilisables en pré- indiquée
et post-greffe
30. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire
– Interféron alpha
– Vidarabine (toxique)
Totalement abandonnés
– Vaccinothérapie (inefficace)
– Ganciclovir
• Traitements déjà obsolètes
– Lamivudine Représentent 90% des
– Adéfovir articles publiés à ce
jour
– Famciclovir
• Traitements actuels
Peu de données
– Entécavir
– Telbivudine
– Ténofovir
31. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2- – Réactivations sévères post
F4 ou MEH greffe
– Ne pas traiter un malade en attente de – Traitement PREEMPTIF
greffe dès l’inscription si pas Ou Traitement PREVENTIF ?
d’indication hépatique car l’attente – Posologies classiques
peut être longue
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entecavir
32. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
34. Efficacité et tolérance de l’adéfovir
chez le greffé rénal et l’hémodialysé
Fontaine, Transplantation 2005
-5,5 Log
35. Efficacité et tolérance de l’entécavir
chez le greffé rénal et hépatique
• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)
• 9 ADV-R, 1 LAM-R
• Suivi médian de 16 mois
• 50% négativation PCRHBV
• Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008
36. Traitement Préemptif: attendre la détection de
l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement
Préemptif ?
– Pas d’essai
– Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
37. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré
et post transplantation rénale, Résumé
• Traitement classique avant la greffe
• Traitement systématique après la greffe,
préventif ?
• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis
entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de
confirmation factuelle)
38. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
39. Hépatite virale chez un candidat à une
transplantation rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit être traité pour son VHC +++
40. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
6.0
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]
5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
4.0
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
2.0
1.0
0.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h] Martin et al. AASLD 2000
41. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
45. 2 periods of treatment
1. First 14 patients
Increase in EPO > HB fall
HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 9 patients
Increase in EPO from the start of the
treatment
HB targeted: 11 gr/dl
46. Side effects
First 14 patients Last 9 patients
Transfusion (n) 7/14 p=0.01 0/9
Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9
Discontinuation of therapy (n) 3/14 0/9
severe asthenia* (n) 2/14 0/9
retinal hemorrhage** (n) 1/14 0/9
Death (n) 0/14 1/9***
* after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
49. Traitement de l’hépatite C par l’interféron
après transplantation rénale
Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en
virologique dialyse
Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC
3MUx3/sem 22 sem
Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC
9MUx3/sem 22 sem
Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13%
Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0%
Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19%
Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50%
3-5 MUx3/sem 22 sem
Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC
48% Rejet (65% retour en dialyse)
6% SVR
50. « The NIH Consensus Statement on
management of hepatitis C currently lists
renal transplant as a contraindication to
treatment with interferon »
UpToDate 2008
51. Ribavirine en monothérapie après
transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas
d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 1997
Kamar, Am J Kidney 2003
Fontaine, Transplantation 2004
52. Traitement de l’hépatite C par ribavirine
monothérapie après transplantation rénale
29% redeviennent F2
25% réversion de cirrhose
Fontaine et al. Transplantation 2004
53. Ribavirine en monothérapie après
transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas
d’atteinte sévère ?
Avis d’expert: AUCUNE indication
Garnier, Transpl Proc 197
Kamar, Am J Kidney 2003
Fontaine, Transplantation 2004
54. Traitement de l’hépatite C par l’interféron
après transplantation rénale
La greffe rénale est-elle
vraiment une CONTRE-
INDICATION à l’IFN ???
55. Cas du greffé rénal candidat à la
retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++
• En pratique, difficultés liées à :
– Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet
aigu/rejet chronique et nécessitant une
détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
– Détransplanter le malade
56. (Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• En transplantation hépatique : efficace et faible risque de
rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)
• 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J
Hepatol 2003)
– 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine
– 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale
• 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec
cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee
Transplantation 07)
57. (Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite
chronique C :
– 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du
traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA
donneur-spécifique (liés à IFN ?)
– 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1
MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)
• L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur
profil immunologique) n’a pas été évalué
58. (Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains
malades ?
1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
sévère/cirrhose
59. (Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains
malades ?
1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
– Récurrence possible post-greffe, liée au statut
HCV
– Indication à une bithérapie
Cruzado, Am J Transplant 2003
Alric, Am J Kid Dis 2004
60. (Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains
malades ?
1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
sévère/cirrhose
Alternative à la greffe hépatique ?…
61. Conclusions
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
hépatologue
• TRAITER au maximum AVANT la greffe
• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul