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VHB et VHC chez l’hémodialysé et le
           greffé rénal


              Dr Marika RUDLER
  AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
    Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

2. Traitement du VHB en pré-greffe chez
   l’hémodialysé et en post-greffe

3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
   les patients ayant une IR terminale et les
   greffés rénaux

2. Traitement du VHB en pré-greffe chez
   l’hémodialysé et en post-greffe

3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Introduction


• Interactions fréquentes entre hépatites
  virales, hémodialyse et transplantation rénale

• Faible niveau de preuve scientifique
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
                 rénaux



 Auteur     Année   N               % AgHBs+

 Bang       1995     -                14%
 Hanafusa   1998    280              3,2%
 Mathurin   1999    834   TR<1982    24,2%
                          TR>1982    9,1%
Prévalence de l'hépatite C chez les patients
         ayant une IR terminale




                     Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
 Auteur            Année          N        Ac anti-VHC+            PCR-VHC+

 Conway             1992         343             10%*                    -
 Bang               1995          -              13%*                    -
 Genesca            1995         241             46%                   64%
 Cisterne           1996         346             24%                     -
 Haem               1996         339             29%                     -
 Hanafusa           1998         280             29%                     -
 Mathurin           1999         834             26%                     -
 Finelli            2002          -              7,8%                   NC
 * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
                 rénaux
 Auteur           Année           N        Ac anti-VHC+            PCR-VHC+

 Conway     1992   343         10%*                 -
 Bang       1995    -          13%*                 -
 Genesca de contamination: DIALYSE 64%
 Mode       1995   241          46%
 Cisterne
 En diminution ? 346
            1996                24%                 -
 Haem       1996   339          29%                 -
                 Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
 Hanafusa   1998   280          29%                 -
 Mathurin   1999   834          26%                 -
 Finelli    2002    -          7,8%                NC
 * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Greffe rein

          VHC                 Greffon rénal + immunosuppression
Dialyse           Hépatite
                                                    Surmortalité
                     +/-
                Greffe rein                         hépatique ?
                   sévère
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
 • Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie
       des transplantés rénaux


                                                                              Long suivi




             Non significatif
              Roth, Kidney Int 1994
                 Pol, Lancet 1990
           Knoll, Am J Kidney Dis 1997                          Péjoratif
         Morales, Transplant Proc 1993                 Legendre, Transplantation 1997
  Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
  Pouteil- Noble,                               Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
                                                       Hanafusa, Transplantation 1998
                                                       Hanafusa,
                                                          Mathurin, Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale
            à la Pitié-Salpêtrière




                               Mathurin , Hepatology 1999
Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction
du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non
                   infectés




                                  Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à
   10 ans après transplantation rénale
   Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
                                                                   d’




            Hépatite B                                                   Hépatite C
                                                            Mathurin , Hepatology 1999
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
   – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
     Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

   – Réactivation virale B
   – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

   – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)

 La fibrose progresse-t-elle + vite chez
 les transplantés rénaux ?
Progression histologique de l’hépatite B
     après transplantation rénale




               Aggravation histologique: 85%
               Cirrhose 28%
                                        Fornairon , Transplantation 1996
Rudler Dialysé Greffé Vhc Vhb
Progression histologique de l’hépatite C après
           transplantation rénale

  • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
    biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
    post transplantation rénale

  • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
     génotype)
      – Transplantés rénaux (Toulouse)
      – Hémodialysés (Toulouse)
      – Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière)




                                                        Alric et al, Gastroenterology 2002
                                                                 al,
Progression histologique de l’hépatite C
     après transplantation rénale

                         0,25                                                   Estimation d'après la 1ere
                                                                                           d'aprè
                                                                                biopsie
                                                                    *
    VPF (U Metavir/an)




                          0,2                                                    Estimation d'après la 2e
                                                                                            d'aprè
                                                                                 biopsie
                                                               **
                         0,15
                                                 **
                          0,1                                                N=30 dans chaque groupe
                                        *
                         0,05

                           0
                                Transplantés
                                Transplanté    Hémodialysés
                                                 modialysé    Contrôles
                                   rénaux                                               NB: F3/F4<15%
                                * p<0,05
                                ** p<0,05                                 Alric, Gastroenterology 2002
Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
   transplantés rénaux : discordances
 conséquences d’un biais de sélection ?
             Greffe rein

  VHC                      Greffon rénal + immunosuppression
              Pas ou                              Hépatite
              peu de                                peu
              fibrose                              sévère

  VHC                      Greffon rénal + immunosuppression

              F2F3/cirr                          Surmortalité
                hose                              hépatique
Intérêt des
        techniques
        non-invasives
        +++




DEATH
Biochemical markers (FibroTest) in renal
              situations
                   Dialysis        Tx                 Total
                   n = 50          n = 60             n = 110
Score < 0.2        21              14                 35
    NPV (F≤1)      0.71            0.86               0.77
Score > 0.6        4               13                 17
    PPV (F2-4)     0.75            0.69               0.71
% discordance      28              22                 25


Diagnostic         72              78                 75
accuracy


Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
                                            Varaut et al. Transplantation 05
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

 • Menaces sur le pronostic vital
   – Cirrhose (+++)
   – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
     Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

   – Réactivation virale B
   – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

   – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C
      chez le greffé rénal

  • Menaces sur le pronostic rénal
     – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
       Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
       VHB
     – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
       diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
     – Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
Survie du greffon après transplantation
                rénale




                         Mathurin , Hepatology 1999
Traitement
Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du            • Traiter le malade le +
  traitement dépend de         tôt possible, AVANT la
  l’état hépatique et du       greffe, indications
  statut greffé/non greffé     larges

• Tous les traitements       • Après la greffe,
  disponibles et actuels       utilisation d’IFN contre-
  sont utilisables en pré-     indiquée
  et post-greffe
Traitement de l’hépatite B chez le
      greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire
   –   Interféron alpha
   –   Vidarabine (toxique)
                                      Totalement abandonnés
   –   Vaccinothérapie (inefficace)
   –   Ganciclovir

• Traitements déjà obsolètes
   – Lamivudine                        Représentent 90% des
   – Adéfovir                          articles publiés à ce
                                       jour
   – Famciclovir

• Traitements actuels
                                      Peu de données
   – Entécavir
   – Telbivudine
   – Ténofovir
Indications et Posologies du traitement
                  anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés                  • Greffés rénaux

   – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-         – Réactivations sévères post
     F4 ou MEH                                       greffe
   – Ne pas traiter un malade en attente de        – Traitement PREEMPTIF
     greffe dès l’inscription si pas               Ou Traitement PREVENTIF ?
     d’indication hépatique car l’attente          – Posologies classiques
     peut être longue
   – Posologies adaptées à la clairance de la
     créatinine
   – Entecavir
Traitement de l’hépatite B chez le
     greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
  – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
    2000)

  – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
    Dis 2001)

  – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
    (Chang, Gastroenterology 1998)

  – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Rudler Dialysé Greffé Vhc Vhb
Efficacité et tolérance de l’adéfovir
chez le greffé rénal et l’hémodialysé




                        Fontaine, Transplantation 2005
         -5,5 Log
Efficacité et tolérance de l’entécavir
  chez le greffé rénal et hépatique
•   10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)
•   9 ADV-R, 1 LAM-R
•   Suivi médian de 16 mois
•   50% négativation PCRHBV
•   Aucun effet 2aire néphrologique



                                 Kamar, Transplantation 2008
Traitement Préemptif: attendre la détection de
    l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace

 • Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement
   Préemptif ?
    – Pas d’essai
    – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré
  et post transplantation rénale, Résumé

 • Traitement classique avant la greffe
 • Traitement systématique après la greffe,
   préventif ?
 • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
   post-transplantation
    – La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis
      entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de
      confirmation factuelle)
Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
  patients ayant une IR terminale et les greffés
  rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
  l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Hépatite virale chez un candidat à une
         transplantation rénale:
            ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
   doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
   hépatique transjugulaire +++, méthodes non
   invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
   doit être traité pour son VHC +++
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
                         6.0
                                                              Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]




                         5.0                                  Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)

                                                              Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
                         4.0
                                                              Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
                         3.0                                  Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)


                         2.0

                         1.0

                         0.0
                               0   48   96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
                                                   Time [h]             Martin et al. AASLD 2000
PegIFN-α2a (PEGASYS®)

Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
                         et ClCréat


  Utilisation de doses standard de PegIFN
                           possible

         Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et
              ribavirine
                                 Bruchfeld            Carriero            Van            Rendina
                                   2006                2008              Leusen           2007
                                                                          2008
      Patients (n)                     6                  12                 7               35
       α
PegIFN-α2a (µg/week)                50-135                135              135               135
 Ribavirin (mg/week)             1200-2000               1400           700-1400         700-1400
    EPO (UI/week)               10000-30000                ?                 ?         12000-40000
Tt discontinuation (n)          3 (+ 1 death)       2 (+2 deaths)            0                5
  End-of Tt VR (%)                    100                  ?               100               97
        SVR (%)                       50                  28                71               97

  Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol
                                                   Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice


            23 patients dialysés HCV


        Drugs*               Median doses**

Median α2a-PegIFN dose    180 µg/week (135-180)

 Median Ribavirin dose    172 mg/day (135-180)
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
   %




                            *               **                            ***


  * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
2 periods of treatment

1. First 14 patients
      Increase in EPO > HB fall
      HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 9 patients
      Increase in EPO from the start of the
      treatment
      HB targeted: 11 gr/dl
Side effects

                                                  First 14 patients       Last 9 patients


   Transfusion (n)                                       7/14     p=0.01           0/9


   Transfusion for HB < 7 gr/dl (n)                      2/14                      0/9

   Discontinuation of therapy (n)                        3/14                      0/9
    severe asthenia* (n)                                 2/14                      0/9
    retinal hemorrhage** (n)                             1/14                      0/9

   Death (n)                                             0/14                     1/9***


* after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
Rudler Dialysé Greffé Vhc Vhb
1. Coopération hépatologue/néphrologue
   +++
2. Ne pas diminuer les doses
3. Monitorage Hb/EPO
Traitement de l’hépatite C par l’interféron
       après transplantation rénale
   Auteur     N          Schéma           % réponse     Rejet   Retour en
                                          virologique            dialyse

   Hanafusa   10      9MU/j 2 sem puis        20        5%        NC
                    3MUx3/sem 22 sem
   Ichikawa   1       9MU/j 2 sem puis        0         100%      NC
                    9MUx3/sem 22 sem
   Izopet     15    3 MUx3/sem 6 mois          0        33%       13%
   Monteon    2     5 MUx3/sem 4 mois          0        0%        0%
   Rostaing   16    3 MUx3/sem 6 mois          0        29%       19%
   Tokumoto   6     5-10MU/j 2 sem puis       50        33%       50%
                   3-5 MUx3/sem 22 sem
   Thervet    13       3-5MUx3/sem            0         15%       NC

                      48% Rejet (65% retour en dialyse)
                      6% SVR
« The NIH Consensus Statement on
  management of hepatitis C currently lists
  renal transplant as a contraindication to
  treatment with interferon »

                                   UpToDate 2008
Ribavirine en monothérapie après
      transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas
  d’atteinte sévère ?



                           Garnier, Transpl Proc 1997
                           Kamar, Am J Kidney 2003
                           Fontaine, Transplantation 2004
Traitement de l’hépatite C par ribavirine
monothérapie après transplantation rénale




            29% redeviennent F2
            25% réversion de cirrhose



   Fontaine et al. Transplantation 2004
Ribavirine en monothérapie après
      transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas
  d’atteinte sévère ?

           Avis d’expert: AUCUNE indication

                           Garnier, Transpl Proc 197
                           Kamar, Am J Kidney 2003
                           Fontaine, Transplantation 2004
Traitement de l’hépatite C par l’interféron
       après transplantation rénale




             La greffe rénale est-elle
             vraiment une CONTRE-
             INDICATION à l’IFN ???
Cas du greffé rénal candidat à la
           retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++

• En pratique, difficultés liées à :
   – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet
     aigu/rejet chronique et nécessitant une
     détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
   – Détransplanter le malade
(Peg)Interféron + Ribavirine après
  transplantation rénale : est-ce possible ?
• En transplantation hépatique : efficace et faible risque de
  rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)

• 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J
  Hepatol 2003)
   – 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine
   – 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale

• 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec
  cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee
  Transplantation 07)
(Peg)Interféron + Ribavirine après
  transplantation rénale : est-ce possible ?
• 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite
  chronique C :
   – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du
     traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA
     donneur-spécifique (liés à IFN ?)
   – 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1
     MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)

• L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur
  profil immunologique) n’a pas été évalué
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains
  malades ?
   1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
   2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
      sévère/cirrhose
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?

• Peut-on envisager un traitement chez certains
  malades ?
   1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
   – Récurrence possible post-greffe, liée au statut
      HCV
   – Indication à une bithérapie



                             Cruzado, Am J Transplant 2003
                             Alric, Am J Kid Dis 2004
(Peg)Interféron + Ribavirine après
transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains
  malades ?
   1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
   2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
      sévère/cirrhose


                  Alternative à la greffe hépatique ?…
Conclusions
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal

• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
  hépatologue

• TRAITER au maximum AVANT la greffe

• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul

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Rudler Dialysé Greffé Vhc Vhb

  • 1. VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
  • 2. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe 3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • 3. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe 3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • 4. Introduction • Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale • Faible niveau de preuve scientifique
  • 5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Année N % AgHBs+ Bang 1995 - 14% Hanafusa 1998 280 3,2% Mathurin 1999 834 TR<1982 24,2% TR>1982 9,1%
  • 6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  • 7. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca 1995 241 46% 64% Cisterne 1996 346 24% - Haem 1996 339 29% - Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • 8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux Auteur Année N Ac anti-VHC+ PCR-VHC+ Conway 1992 343 10%* - Bang 1995 - 13%* - Genesca de contamination: DIALYSE 64% Mode 1995 241 46% Cisterne En diminution ? 346 1996 24% - Haem 1996 339 29% - Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004 Hanafusa 1998 280 29% - Mathurin 1999 834 26% - Finelli 2002 - 7,8% NC * Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
  • 9. Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Dialyse Hépatite Surmortalité +/- Greffe rein hépatique ? sévère
  • 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 11. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 12. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Long suivi Non significatif Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Péjoratif Morales, Transplant Proc 1993 Legendre, Transplantation 1997 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 Pouteil- Noble, Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998 Hanafusa, Mathurin, Hepatology 1999
  • 13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière Mathurin , Hepatology 1999
  • 14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999
  • 15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression d’ Hépatite B Hépatite C Mathurin , Hepatology 1999
  • 16. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • 17. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
  • 18. Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28% Fornairon , Transplantation 1996
  • 20. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale • Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale • 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C, génotype) – Transplantés rénaux (Toulouse) – Hémodialysés (Toulouse) – Contrôles non transplantés non dialysés(Pitié-Salpêtrière) Alric et al, Gastroenterology 2002 al,
  • 21. Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénale 0,25 Estimation d'après la 1ere d'aprè biopsie * VPF (U Metavir/an) 0,2 Estimation d'après la 2e d'aprè biopsie ** 0,15 ** 0,1 N=30 dans chaque groupe * 0,05 0 Transplantés Transplanté Hémodialysés modialysé Contrôles rénaux NB: F3/F4<15% * p<0,05 ** p<0,05 Alric, Gastroenterology 2002
  • 22. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances conséquences d’un biais de sélection ? Greffe rein VHC Greffon rénal + immunosuppression Pas ou Hépatite peu de peu fibrose sévère VHC Greffon rénal + immunosuppression F2F3/cirr Surmortalité hose hépatique
  • 23. Intérêt des techniques non-invasives +++ DEATH
  • 24. Biochemical markers (FibroTest) in renal situations Dialysis Tx Total n = 50 n = 60 n = 110 Score < 0.2 21 14 35 NPV (F≤1) 0.71 0.86 0.77 Score > 0.6 4 13 17 PPV (F2-4) 0.75 0.69 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic 72 78 75 accuracy Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Varaut et al. Transplantation 05
  • 25. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • 26. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic rénal – Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ; Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB – Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004) – Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
  • 27. Survie du greffon après transplantation rénale Mathurin , Hepatology 1999
  • 29. Traitement VHB Traitement VHC • L’indication du • Traiter le malade le + traitement dépend de tôt possible, AVANT la l’état hépatique et du greffe, indications statut greffé/non greffé larges • Tous les traitements • Après la greffe, disponibles et actuels utilisation d’IFN contre- sont utilisables en pré- indiquée et post-greffe
  • 30. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Préhistoire – Interféron alpha – Vidarabine (toxique) Totalement abandonnés – Vaccinothérapie (inefficace) – Ganciclovir • Traitements déjà obsolètes – Lamivudine Représentent 90% des – Adéfovir articles publiés à ce jour – Famciclovir • Traitements actuels Peu de données – Entécavir – Telbivudine – Ténofovir
  • 31. Indications et Posologies du traitement anti-VHB • Insuffisants rénaux/dialysés • Greffés rénaux – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2- – Réactivations sévères post F4 ou MEH greffe – Ne pas traiter un malade en attente de – Traitement PREEMPTIF greffe dès l’inscription si pas Ou Traitement PREVENTIF ? d’indication hépatique car l’attente – Posologies classiques peut être longue – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entecavir
  • 32. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
  • 34. Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé Fontaine, Transplantation 2005 -5,5 Log
  • 35. Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique • 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques) • 9 ADV-R, 1 LAM-R • Suivi médian de 16 mois • 50% négativation PCRHBV • Aucun effet 2aire néphrologique Kamar, Transplantation 2008
  • 36. Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace • Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ? – Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
  • 37. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé • Traitement classique avant la greffe • Traitement systématique après la greffe, préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle)
  • 38. Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • 39. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++
  • 40. PegIFN-α2a (PEGASYS®) 6.0 Group 1: Clcr ≥100 (n=5) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4) Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5) 4.0 Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6) 3.0 Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3) 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000
  • 41. PegIFN-α2a (PEGASYS®) Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a et ClCréat Utilisation de doses standard de PegIFN possible Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
  • 42. Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine Bruchfeld Carriero Van Rendina 2006 2008 Leusen 2007 2008 Patients (n) 6 12 7 35 α PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135 Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400 EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000 Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5 End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97 SVR (%) 50 28 71 97 Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
  • 43. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice 23 patients dialysés HCV Drugs* Median doses** Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180) Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
  • 44. Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice % * ** *** * qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
  • 45. 2 periods of treatment 1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl 2. Last 9 patients Increase in EPO from the start of the treatment HB targeted: 11 gr/dl
  • 46. Side effects First 14 patients Last 9 patients Transfusion (n) 7/14 p=0.01 0/9 Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9 Discontinuation of therapy (n) 3/14 0/9 severe asthenia* (n) 2/14 0/9 retinal hemorrhage** (n) 1/14 0/9 Death (n) 0/14 1/9*** * after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
  • 48. 1. Coopération hépatologue/néphrologue +++ 2. Ne pas diminuer les doses 3. Monitorage Hb/EPO
  • 49. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale Auteur N Schéma % réponse Rejet Retour en virologique dialyse Hanafusa 10 9MU/j 2 sem puis 20 5% NC 3MUx3/sem 22 sem Ichikawa 1 9MU/j 2 sem puis 0 100% NC 9MUx3/sem 22 sem Izopet 15 3 MUx3/sem 6 mois 0 33% 13% Monteon 2 5 MUx3/sem 4 mois 0 0% 0% Rostaing 16 3 MUx3/sem 6 mois 0 29% 19% Tokumoto 6 5-10MU/j 2 sem puis 50 33% 50% 3-5 MUx3/sem 22 sem Thervet 13 3-5MUx3/sem 0 15% NC 48% Rejet (65% retour en dialyse) 6% SVR
  • 50. « The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon » UpToDate 2008
  • 51. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Garnier, Transpl Proc 1997 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  • 52. Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale 29% redeviennent F2 25% réversion de cirrhose Fontaine et al. Transplantation 2004
  • 53. Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale • Efficacité biochimique mais pas virologique • Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ? Avis d’expert: AUCUNE indication Garnier, Transpl Proc 197 Kamar, Am J Kidney 2003 Fontaine, Transplantation 2004
  • 54. Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE- INDICATION à l’IFN ???
  • 55. Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation • Bon candidat à l’éradication virale +++ • En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006) – Détransplanter le malade
  • 56. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003) • 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003) – 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine – 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale • 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)
  • 57. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?) – 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004) • L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué
  • 58. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose
  • 59. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV – Récurrence possible post-greffe, liée au statut HCV – Indication à une bithérapie Cruzado, Am J Transplant 2003 Alric, Am J Kid Dis 2004
  • 60. (Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ? • Peut-on envisager un traitement chez certains malades ? 1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV 2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose Alternative à la greffe hépatique ?…
  • 61. Conclusions • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal • Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue • TRAITER au maximum AVANT la greffe • Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul