1. Anti-viraux
Anti-viraux purs
Analogues de nucléos(t)ides
Anti-protéase
Anti-polymérase
Immunomodulateurs
Cytokines (IFNγ,IL)
Vaccination
Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:
Alfa
Lambda

2. Antiviraux

Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides

Hépatite C





Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase: NS5b





Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Anti-NS5a
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs

3. INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible
(récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines

4. INTERFERONS
Caractéristiques
IFN
Cellules
Structure
Chromosome
Inducteurs
INF
IFN
Leucocytaire
(lympho T et B
macrophage)
Fibroblastique
Lympho T
G20 Kda
165 AA
GP 20 Kda
165 AA
GP 17 Kda
146 AA
9 p 21
9 p 21
virus,
virus,
polyribonucléotides polyribonucléotides
12
Antigènes
Mitogènes des
lympho T

5. INTERFERONS
Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des
cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

6. INTERFERON 
Récepteur / (IFNAR)
+
IFN

IFN
IFNAR2
IFNAR1 = 110 -130 Kd
IFNAR2 = 55 - 95 Kd
IFN
IFNAR1
Intermédiaire

8. INTERFERON 
Mécanisme d’action
P
Tyk-2
STAT-1
STAT-1
STAT-1
STAT-2
P
STAT-2
48
P
P
STAT
IFN
Jak-1
ISRE
Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases
STAT S = facteurs de transcription
ISRE = Interferon Sensitive Response Element

9. IFN and Type 1 IFNs
ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor
IRF: Interferon Regulatory Factor
ISRE: Interferon Stimulated Response Element
ISG: Interferon-Stimulated Genes

10. INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène

11. INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique

12. INTERFERON ALPHA
Effet immunomodulateur
HLA II
IFN
Th0
IL12
rIL12
IFN
Th1
Th2
Activation
CTL
IFN
IFN
HLA I
NK
Activation
Cellule B
Prolifération
Anticorps
IFN

13. INTERFERON ALPHA

Effet anti-fibrosant


In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
Effet anti-oncogénique


Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
Indirect: protéines virales, immunomodulation,
anti-fibrosant et anti-angiogénèse

14. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
PEG-IFN 2a




Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique
PEG-IFN 2b




Taille: 12kDa
Structure: linéaire
Dose adaptée au poids
Clairance rénale

15. Antiviraux

Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides

Hépatite C





Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:




Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs

16. ADN VHB sous IFN-PEG a2a
et séroconversion HBe
ADN VHB moyen (log10 cp/ml)
12
10
Pas de séroconversion
HBe à S72
(n = 184)
8
6
-3,8 log10 cp/ml
Séroconversion HBe
à S72
(n = 87)
4
10 000 cp/ml
-5,84 log10 cp/ml
2
33 %
Période de Survenue
séroconversion HBe
Suivi
Traitement
29 %
38 %
0
0
12
24
36
48
60
2,30 log10 cp/ml
Séroconversion HBe et HBs
à S72
(n = 8)
72
Semaines
EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

17. MOLECULES ANTIVIRALES
Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues
fluorés
. FIAU
(Uracyl)
Phosphonates de nucléosides
acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

18. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES
Efficacité




Bonne captation cellulaire
Phosphorylation par les kinases cellulaires (triphosphate)
Degré de compétition avec les nucléosides
naturels endo-cellulaires
Efficacité de la liaison à la polymérase virale
et de son incorporation dans la chaine d ’ADN
naissante

19. INITIATION
G
T
A
A
5’

Entécavir
3’
AAA

20. TRANSLOCATION et ELONGATION
Lamivudine
Emtricitabine
Entécavir
POL
AATG
5’
DR1
AAA
3’
Adéfovir
Ténofovir

21. ENTECAVIR
O
 Analogue de la guanine
N
 Inhibiteur sélectif et puissant du
VHB
(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
 Agit à 3 niveaux de la polymérase:
 Initiation
 Synthèse ADN-dépendante
 Reverse transcription
CH 2
OH
OH
N
NH
N
NH 2

22. ENTECAVIR :ADN VHB
Dosing
3,5
3
2,5
Placebo
0.05 mg
0.1 mg
0.5 mg
1.0 mg
2
1,5
1
0,5
0
0
1
2
3
Weeks
4
6
8

23. TENOFOVIR







Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
Utilisé dans le VIH depuis 2000
Inhibe l’ADN Polymérase
Terminateur de chaine
Plus efficace que l’Adéfovir
Aucune mutation de résistance à 6 ans
Tolérance rénale bonne mais:


Clairance à surveiller
Hypophosphorémie

24. Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
ADV1
10 mg
ADV2
30 mg
LAM3
LdT3
ETV4
TDF5
Réduction de l’ADN du VHB
à 1 an (Log10)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-3,5
-4,8
-5,5
-6,5
-6,9
-6,4
-7
-8
Patients AgHBe-positifs
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons
(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
1Hepsera
[RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J.,
Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

25. MUTATIONS DE RESISTANCE
Terminal
protein
1
spacer
183
I(G)
Pol/RT
349
(rt1)
II(F)
A
LAM / FTC
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
B
YMDD
C
L180M
D
E
ETV
T184G
M204I/V
A181V
LdT
845 a.a.
V173L
ADV
Allen Hepatology
RNaseH
N236T
S202I
M250V
M204I
1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003,
Colonno HepDart 2003

26. Résistance à 6 ans
Année 1
Année 2
Année 3
Année 4
Année 5
Année 6
72
SEMAINES
LVD1
23%
46%
55%
71%
80%
–
0%
3%
11%
18%
29%
–
5%
25%
–
–
–
–
TDF§4
0%
0%§
0%
0%
0%
0%
ETV*5,6
<1%
<1%
1.2%
1.2%
1.2%
1.2%
ADV‡1
LdT†2,3
§ Patients
avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne
peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral

27. Très fréquent:
1/10
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
fréquent:
1/100-1/1,000
Rare:
1/1,000-1/10,000
Entecavir
Telbivudine
Lamivudine
Adefovir
Tenofovir
Très rare:
>1/10,000
Amylase, lipase
Peripheral
neuropathy
Myalgia,
rhabdomyolyse
CPK
Pancreatite
Nécrose
tubulaire
Cl Créatinine
Thrombocyto
penie
Acidose
lactique
Hypophosph
atemie
Rash
Dyspnée
Malaise
Céphalées
Gastrointesti
nal
Vertige
TOLERANCE

28. Antiviraux

Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides

Hépatite C





Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:




Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs

29. Cinétique de l‘ARN VHC
14
3 MU
5 MU
10 MU
x 106 copies/mL
12
10
8
6
4
2
0
0
24
Hours
48
Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

30. ARN VHC
Effet de la Pégylation
IFN TIW
IFN + RBV
PEG IFN
Daily IFN
12
10
8
6
4
2
0
0
24
48
Temps

31. Cinétique virale:
Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010

32. 31
Cinétique virale en fonction du génotype de
l’IL28B (génotype 1)
Afro-américains
Caucasiens
0
0
-2,0
-2,0
TT
CT
TT
-4,0
CT
-4,0
-6,0
CC
-6,0
4
2
4
Hispaniques
12
Semaines
0
-2,0
TT
-4,0
CT
CC
4
2
4
12
Semaines
La réduction de la charge virale est associée
indépendamment au génotype de l’IL28B et à
l’ethnie
(p < 0,0001)
CC
-6,0
4
2
4
12
Semaines
Thompson et al, Gastroenterology 2010

33. RIBAVIRINE



Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
 Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
 Inhibition de l ’IMPDH
 Réduction de synthèse de GTP
 Mutations possibles (NS5b)

34. MECANISME D’ACTION
DE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
Ribavirine
IMP (Inosine monophosphate)
Ribavirine - MP
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP

35. RIBAVIRINE
Mécanismes d’action

36. Un déficit génétique protégeant de l’anémie
Permet de détecter ≈ 30%
des patients présentant un risque
négligeable de développer une anémie
 Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque
d’anémie

37. Inosine triphosphatase (ITPase)






2 variants fonctionnels
Chromosome 20
Exon 2: rs1127354
Intron 2: rs7270101*
Polymorphisme: diminution de Hb à
S4
Allèle mineur protège
* Non retrouvé au Japon
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

38. Organisation du génome VHC et maturation de la
polyprotéine
3’NCR
5’NCR
Cadre de lecture
TRADUCTION
Protéines structurales
Protéines non-structurales
MATURATION
Host signal peptide
peptidase
C
Core
E1
E2
Glycoprotéines
d’enveloppe
NS3/4A
protéase
NS2/3
protéase
Host signal
peptidase
p7
NS2
Protéase
NS3
Serine
protéase
4A
Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase
NS4B
NS5A
NS5B
ARN-polymérase
ARN-dépendante
NCR : Non Coding Region
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

39. Anti-protéases et anti-polymérases

40. Cibles Thérapeutiques NS3
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site de fixation du
substrat de la protéase
Site catalytique
de la protéase
Site de fixation du zinc
Site de fixation de NS4A
Site d’attachement à la membrane
de la protéase-hélicase
Site de fixation du
substrat de la protéase NS2/NS3
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

41. Télaprévir : mode d’action
Telaprévir
Host signal peptide
peptidase
C
Core
E1
Host signal
peptidase
E2
Glycoprotéines
d’enveloppe
Inhibe le clivage de la polyprotéine
NS3/4A
protéase
NS2/3
protéase
p7
NS2
Protéase
NS3
Serine
protéase
4A
Hélicase
CofacteurSeri
ne
protéase
NS4B
NS5A
NS5B
ARN-polymérase
ARN-dépendante
• Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et
inhibant la réplication du VHC
Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

42. Anti-protéases: cinétique
virale

43. RESISTANCE
Inhibiteurs de protéase
36
Sauvage
Telaprevir
Boceprevir
ITMN-191
54
155
156
Valine
(V)
Threonine
(T)
Arginine
(R)
Alanine
(A)
V36A/M
T54A
R155K/T
168
A156V/T
T54A
Aspartate
(D)
170
A156S/T
A156S/V
Valine
(V)
V170A
D168A/V/E
Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

44. Les résistances
TVR + PEG-IFN + RBV :
Probabilité cumulative
de perdre la détection du variant

Variant*
Temps médian
de perte
de détectabilité
V36A/M
69 % (37/54)
36 semaines
T54A
1,0
Patients
ayant perdu
la détection
du variant avant
la fin d’étude
86 % (12/14)
13 semaines
R155K/T
60 % (36/60)
44 semaines
80 % (4/5)
24 semaines
54 % (22/41)
46 semaines
0,8
0,6
Médiane
0,4
NS3*36
NS3*54
NS3*155
NS3*156
V36M+R155K
0,2
0,0
0
10
20
30
40
50
Temps (semaines)
60
A156S/T/V
70
V36M+R155K
* Variations non mutuellement exclusives.
AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

45. Les nouvelles anti-protéases








Siméprevir (Janssen)
Danoprévir (Roche)
Faldaprévir (Boehringer)
MK-5172 (MSD)
Asunaprévir (BMS)
GS-9451
ABT-450 (Abbott)
ACH-2684 (Achillion)

46. Les nouveaux anti-viraux directs

Les anti-polymérases (NS5B)
 Nucléosidiques
 Sofosbuvir (Gilead)
 Méricitabine (Roche)
 Alios-2200 et-2158 (Alios)

Non nucléosidiques
 Déléobuvir (Boehringer)
 Filibuvir
 Sétrobuvir (Roche)
 GS-9669 (Gilead)
 VX-222 (Vertex)
 ABT-333 et-072 (Abbott)

Les anti-NS5A:
 Daclatasvir (BMS)
 Lédipasvir (Gilead)
 ABT-267 (Abbott)

47. La trithérapie avec IP 2ème
génération: naifs génotype 1

48. Les molécules sont plus puissantes et vont plus
vites: comparaison des 2 molécules MSD
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
PCR (-) à S12
96
69
S 12
Bocéprévir
MK-5172

49. QUEST-1 : Trithérapie avec le Simeprevir chez les
malades naïfs de génotype 1
Réponse virologique
100
p < 0,001
91 %
85 %
80 %
Malades (%)
80
60
50%
SMV + PR
PR
40
20
210/264
0
65/130
RVS12
Population totale
224/264
TGR+
203/224
RVS12
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé

50. Siméprévir: patients en échec
Etude ASPIRE
(n=79)
*PR:48 semaines
(n=27)
(n=69)
(n=23)
(n=51)
(n=16)
Lenz et al, EASL 2012

51. Cibles Thérapeutiques RdRp
site NNI A
site NNI C
site NNI B
site NNI D
(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)
Site catalytique

52. Inhibiteurs de la Polymérase


Nucléosidiques:
NS5b:

Non nucléosidiques






Analogues de substrats
naturels
NS5b: très conservée
Tout génotype
Haute barrière de résistance
NS5a:



Liaison à 1/5 sites allostériques
Changement conformationnel du
site catalytique
Génotype spécifique
Sélection de mutants

53. Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques:

NS5b





Sofosbuvir, (Gilead)
R7128 (Roche)
BMS-790052 (BMS)
IDX184 (Idenix)
NS5a:


Daclatasvir
Lédipasvir

Inhibiteurs non nucléosidiques





GS-9190 (Gilead)
PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
BI 207127 (Boehringer)
VCH-916 et -222

54. Anti-polymérases
Nucléosidiques
Non nucléosidiques

55. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
Réponse virologique
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
99 %
100
99 %
91 %
90 %
80
60
40
20
299/327
321/325
326/327
295/327
S2
S4
S12
Fin
de traitement
RVS12
0
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Lawitz et al, NEJM 2013

56. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + Sofosbuvir
pendant 12 semaines
RVS12 en fonction du génotype
100
96 %
90 %
89 %
295/327
261/292
27/28
Population
totale
Génotype 1*
Génotype 4
100 %
RVS12 (%)
80
60
40
20
7/7
0
*1a:92%
1b:82%
Génotypes 5, 6
Lawitz E et al, NEJM 2013

57. Daclatasvir+Asunaprévir+PR chez les répondeurs nuls
génotype 1
Réponse virologique
100
Patients (%)
100
90*
90
80
64
60
60
46
46
40
20
0
36
7
n = 11
6
5
9
5
10
11
10
11
S4
Groupe A : BMS-790052 + BMS-650032
S12
10
10
S24
Fin TTT
4
9
11
10
RVS
Groupe B : BMS-790052 + BMS-650032 + PEG-IFNα/RBV
*Un patient a eu un ARN < 25 UI/ml détectable au suivi S24 et était < 10 UI/ml (indétectable
35 jours après )
Lok A et al . N Engl J Med 2012; 366: 216-224.

58. Efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls
ARN VHC < 25 UI/ml (%)
100
95
95
100
100
100
100
*
90
95
ASV 200 mg x 2/j + DCV
+ PEG/RBV
80
ASV 200 mg x 1/j
+ DCV+ PEG/RBV
60
Barres pleines
< LDD (10 UI)
40
Barres hachurées
Détectable
et < LDQ (25 UI)
20
n=
0
75
71
20
21
S4
95
20
95
21
S12
* 2 patients ont rechuté : 1 à la semaine 4
90
20
100
90
95
21
20
21
S24
Fin traitement
RVS 24
et 1 à la semaine 12
• G1 (88 % G1a), IL28B CT/TT (100 %)
Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

59. Les associations sans interféron



Bithérapie
Trithérapie
Quadrithérapie

60. Siméprévir+Sofosbuvir (Cosmos):
12 semaines
(N=27)
(N=14)
(N=27)
(N=14)
Presse release

61. Sofosbuvir + Daclatasvir (12 semaines)
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
Réponse virologique
100 %
100
95 %
100 % 100 %
100 % 100 %
100 % 95 %**
91 %
80 %
80
60
DCV + SOF
40
DCV + SOF + RBV
Manquant
20
0
n=
21
20
S2
21
20
S4
21
20
S24
21
20
RVS4
21
20
RVS12
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux visites
de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
•
Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé

62. Sofosbuvir+Lédipasvir
RVS 12 semaines
SOF/LDV
97.7
97.2
SOF/LDV+RBV
94
93.1
SOF/LDV
93.6
SOF/LDV2
96.4
2
G1 naifs
12 semaines
8 semaines
G1 prétraités
Presse release

63. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes
100
92
94
98
91
94
94
89
95
91
89
RVS24 (%)
80
60
40
20
0
n=
78
81
108
50
35
124
113
42
115
44
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

64. AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267,
ABT-333 +/- ribavirine - Génotype 1
RVS24 chez les malades répondeurs nuls par sous-groupes
100
93
97
93
100
97
91
96
95
66
41
94
93
RVS24 (%)
80
60
40
20
0
n=
55
33
55
33
22
45
85
3
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

65. Et les génotypes 2 et 3?

66. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques
PEG-IFN + RBV
Patients avec ARN VHC < LQ (%)
SOF + RBV
100
99
92
99
80
99
92
67
p < 0,001*
67
67
170/253
162/243
60
32
40
20
231/251
76/241
249/250
158/236
242/244
207/224
NA
188/190
0
S2
S4
S12
Traitement
S24
S12
Suivi
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

67. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN
+ ribavirine - Génotypes 2 et 3
RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
PEG-IFN + RBV
SOF + RBV
100
97
98
91
82
78
62
71
RVS12 (%)
80
63
56
61
60
34
30
40
20
68/70
52/67
58/59
44/54
10/11
8/13
102/183
110/176
89/145
99/139
13/38
11/37
0
Global
Pas de cirrhose
Génotype 2
Cirrhose
Global
Pas de cirrhose
Cirrhose
Génotype 3
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

68. FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
Réponses virologiques
Patients avec ARN VHC < LQ (%)
SOF + RBV 12 semaines
100
87
81
98
97
SOF + RBV 16 semaines
100
100
p < 0,001
73
80
50
60
40
20
81/100
83/95
97/100
93/95
100/100
95/95
50/100
69/95
0
S2
S4
Fin de traitement
Traitement
S12
Suivi
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

69. FUSION : sofosbuvir + ribavirine
12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
SOF + RBV 12 semaines
86
94
96
100
100
78
60
SOF + RBV 16 semaines
100
RVS12 (%)
80
60
40
40
20
61
63
62
80
60
p < 0,001
20
31/36
30/32
25/26
23/23
6/10
7/9
0
30
37
19
19/64
39/63
14/38
25/40
5/26
14/23
0
Global
Pas de cirrhose
Génotype 2
Cirrhose
Global
Pas de cirrhose
Cirrhose
Génotype 3
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

70. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
Patients avec ARN VHC < LDQ (%)
Réponse virologique
100
99 %
100 %
91 %
78 %
80
60
40
20
186/205
202/204
202/202
161/207
0
S2
S4
S12
RVS12
RVS12 = 0 % dans le groupe placebo
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

71. POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus
placebo – Génotypes 2 et 3
RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose
100
93 %
94 %
92 %
RVS 12 (%)
80
68 %
61 %
60
Total
Pas de cirrhose
Cirrhose
40
21 %
20
101/109
85/92
16/17
60/98
57/84
3/14
0
Génotype 2
Génotype 3
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

72. Comparaison des études sofosbuvir et RBV
chez les malades génotype 2 ou 3
Cirrhose G3
100
POSITRON
FISSION
FUSION
RVS12 (%)
80
61
60
40
30
21
34
19
20
3/14
13/38
11/37
5/26
14/23
0
POSITRON : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines
FUSION : SOF + RBV 12 semaines
FUSION : SOF + RBV 16 semaines
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

73. Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3
RVS12 chez patients G2
traités 12 semaines
100
97
100
91
RVS12 chez patients G3
traités 24 semaines
88
100
60
40
20
0
92
87
80
RVS12 (%)
RVS12 (%)
80
94
60
60
40
20
29/30
2/2
30/33
7/8
Non
cirrhotiques
naïfs
Cirrhotiques
naïfs
Non
cirrhotiques
déjà traités
Cirrhotiques
déjà traités
0
86/92
12/13
87/100
27/45
Non
cirrhotiques
naïfs
Cirrhotiques
naïfs
Non
cirrhotiques
déjà traités
Cirrhotiques
déjà traités
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé

74. Trithérapie courte Peg/RBV + sofosbuvir
chez les génotypes 2 et 3
Pourcentage de réponse à S12
Absence de cirrhose
Cirrhose
9/9

13/14
10/12
10/12
Résultats en intention de traiter (3 perdus de vus)
74
AASLD 2013 - D’après Lawitz E al., abstract LB4, actualisé

75. Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
Inhibiteurs d’entrée virale (AC)
1.
•
•
CD81?
Scavenger récepteur BI (SR-BI)
Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides
2.
•
•
Statines?
Sécrétion des VLDL?
Inhibiteurs de la cyclophiline B
3.
•
•
Interagit avec la région C-terminale de NS5B
Debio-025
Insulino-résistance
Récepteurs nucléaires
4.
5.
•
•
•
PPAR
Farnésoid X récepteur (FXR)
Œstrogène récepteur (ESR)

76. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*: Alisporivir
*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine
Per os

77. Inhibiteurs de la cyclophiline
Débio 025*:Alisporivir
Flisiak et al, Hepatology 2009

78. Antiviraux

Hépatite B
 Interféron α
 Analogues de:
 Nucléosides
 Nucléotides

Hépatite C





Interféron α
Autres interférons
Ribavirine
Anti-protéases
Anti-polymérase:




Nucléosidiques
Non nucléosidiques
Inhibiteurs d’entrée
Agonistes Toll-like récepteurs