1. 11º Curso Pós-Graduado NEDO 2010
Endocrinologia Clínica “Diabetes”
Antidiabéticos orais
Zulmira Jorge
Serviço Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria
NEDO - Núcleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade
Centro de Endocrinologia e Alimentação. H. Cuf Infante Santo

2. DM Tipo 2 - Fisiopatologia
SECREÇÃO
DEFICIENTE Pâncreas
DE INSULINA
Hiperglicemia Tecido adiposo e muscular
Fígado
Produção hepática Diminuição da captação de
de glicose aumentada glicose
RESISTÊNCIA À INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

3. Locais de Acção dos Fármacos Orais no Tratamento
da Diabetes tipo 2
Retardam a absorção
de hidratos carbono
Reduzem a produção
excessiva de glicose no Acarbose Estimulam a secreção
fígado alterada de insulina
Glitazonas
Sulfonilureias
Metformina Reduz
Nateglinida
Hiperglicemia
Metformina
Glitazonas
Reduzem a resistência
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica à insulina

5. Diabetes tipo 2
Terapêutica Oral
Insulina Insulina Outros fármacos
Secretagogos Sensibilizadores
Sulfonilureias Biguanidas Inibidores alfa-
- glibenclamida - metformina glucosidase
- gliclazida - acarbose
- glimepirida Glitazonas
- rosiglitazona Inibidor DPP-IV
Glinidas - pioglitazona - sitagliptina
- nateglinida - vildagliptina

6. Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Dose
Fármaco Nome comercial
máx/dia
Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg Semi-Daonil, Daonil 15 mg
Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg Glimial, Gludon, Amaryl 6 mg
Gliclazida 80 mg/30 mg Diamicron/Diamicron LM 320 mg/120 mg
Nateglinida 60 mg, 120 mg Starlix 360 mg
Metformina 500, 700, 850, 1000 mg Glucophage, Stagid, Risidon 3000 mg
Rosiglitizona 4, 8 mg Avandia 8 mg
Pioglitazona 15, 30, 45 mg Actos, Glustin 45 mg
Acarbose 50, 100mg Glucobay 300 mg
Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50 Januvia, Xelevia/Galvus, 100 mg
mg Xiliarx

7. Combinações Terapêuticas
• Sinergismo dos diferentes mecanismos de acção
• Maximizar a eficácia (50% da dose corresponde a
80% da capacidade de redução da glicemia)
• Minimizar os efeitos secundários
Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases.
ESC/EASD Guidelines 2007

8. Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral
Fármaco Nome comercial
Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg Glucovance
Metformina + Pioglitazona 850+15 mg Competact, Glubrava
Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg Avandamet
1000+2 mg, 1000+4 mg
Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Janumet, Velmetia, Efficib
Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Eucreas, Icandra, Zomarist
Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg Tandemact

9. Metformina
↓ Produção
hepática de
glicose
↑ Captação
periférica de
glicose

10. Metformina
• Redução - até 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg)
 GI (20%)- diarreia, vómitos, flatulência, anorexia
(Iniciar em baixas doses, após as refeições)
 Acidose láctica (1/100.000)
 Contra-indicações - Insuficiência renal (creat.
Plasmática ≥ 1,5 mg/dl) , hepática, respiratória, ICC,
infecção grave, história de acidose láctica
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

11. Metformin: Key Points
HbA1c Average Monthly
Pros Cons
Cost
~1.5% Used extensively in GI side-effects 500 mg t.d
Europe for 3 decades
and in US for 1 Rare lactic $38 Generic
decade acidosis
$102 Branded
Beneficial effects on (Glucophage)
mortality, morbidity
and CVD
Reduces fasting
plasma glucose
Improves lipid profile
Weight neutral
Inexpensive
Long acting
formulation available
Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865
Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.

12. Metformina
• A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em
obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on
complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)
• Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a
incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch
Group, N Engl J Med 2002; 346:393)

13. Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Grupo de ADO insulinosensibilizadores
• Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ
• Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a
expressão de vários genes envolvidos no metabolismo.
Controlam:
- a diferenciação dos adipócitos
- a acumulação de lípidos
- a sensibilidade à insulina

14. Tiazolidinedionas ou Glitazonas
 Maior sensibilidade à insulina e captação glicose no
tecido adiposo
 Maturação dos adipócitos
- ↑ adiponectina proporcionando melhor sensibilidade
insulina no fígado (efeito anti-esteatósico, anti-
aterogénico, anti-inflamatório)
- ↓ libertação AGL reduzindo resistência insulina músculo
e fígado; ↓ lipotoxicidade células β pancreáticas
- acumulação TG no tecido adiposo e aumento de peso

15. Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Aumento da sensibilidade a insulina no músculo, tecido
adiposo e fígado
• Reduz HbA1c (0,5-1,4%)
• Diminui insulinemia 20-30%
• Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)
• Diminuem TG (Pioglit.)
• Preserva a função das células β
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

16. Tiazolidinedionas ou Glitazonas
• Efeitos secundários
Aumento ponderal (3-4kg)
Edema e retenção hídrica (ICC grau III/IV)
Vigilância da função hepática
• Contra-indicações
Aumento das transaminases
ICC, doença isquémica miocárdio
Retinopatia diabética com edema macular
Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA
2002

17. Inibidores da α- Glucosidase
Acarbose
• Atrasa a digestão do HC complexos e dissacaridos
• Redução da absorção de glicose
• Diminuição da glicemia pós-prandial
• Redução HbA1c 0,5-0,8%
• Reduz insulinoresistência em doentes com TDG
• Flatulência e meteorismo
Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618
STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077
1429 doentes com TDG durante 39 meses
Redução 25% do risco para DM2 (36% nos novos critérios)

18. Terapia Oral da Diabetes tipo 2
Redução da Redução Efeito
Medicamento Mecanismo Glicemia de da sobre
de Acção Jejum HbA1c o peso
(mg/dl) (%) corporal
Sulfonilureias e Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Aumento
Nateglinida secreção de
insulina
Metformina Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Diminuição
sensibilidade à
insulina
predominante/
no fígado
Acarbose Atraso da 20 - 30 0,7 - 1,0 Sem efeito
absorção de
hidratos carbono
Tiazolidinedionas Aumento da 35 - 40 1,0 - 1,2 Aumento
sensibilidade à
insulina no
músculo

19. Incretinas
Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
- EXANATIDE -
Inibidores da dipeptidil–peptidas e IV (DPP-IV)
- SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -

20. GLP-1 e GIP
As Duas Maiores Incretinas
GLP-1 GIP
• Secretado pelas células L no • Secretado pelas células K
intestino distal (ileon e colon) no intestino proximal
• Estimula a secreção de (duodeno)
insulina dependente da • Estimula a secreção de
glicose insulina dependente da
• Suprime a produção hepática glicose
de glicose inibindo a
secreção de glucagon
• Aumenta a proliferação
dependente da glicose
das células β e a
sobrevida das linhas
celulares dos ilhéus
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.

21. Incretins Regulate Glucose
Homeostasis Through Effects on
Ingestion Islet Cell Function
of food Glucose dependent
 Insulin Insulin
from beta cells increases
(GLP-1 and GIP) peripheral
glucose
GI tract Release of Pancreas uptake
incretin gut
hormones Beta cells Blood
Alpha cells glucose control
Active
GLP-1 and GIP
Increased insulin
and decreased
 Glucagon glucagon
from alpha cells reduce
(GLP-1) hepatic
Glucose dependent glucose output
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

22. In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases
Levels of Biologically Active Incretins GLP-1
and GIP
Meal
Dipeptil-peptidase-4 inhibitor
DPP-4
Intestinal enzyme
GIP and GLP-1
release
GIP (3–42)
GIP (1–42) Rapid degradation
GLP-1 (9–36)
GLP-1 (7–36) (minutes)
GIP and GLP-1
actions
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

23. Inibidores da DDP-IV
Sitagliptina / Vildagliptina
• Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alteração ponderal
• Associação com outros ADO
• Restauram célula β
• Contra-indicados na DM1 e DM2 instável (cetoacidose)
• Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30
mL/min 25mg/dia)
• Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naúseas ou
diarreia (<10%)

24. Análogo da GLP-1
 Análogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )
 Administração subcutânea 2x/dia
 Em associação com sulfonilureia e/ou metformina
 Reduz a HbA1c 0,5-1,0%
 Reduz peso em média 1,44kg
 Efeitos secundários: GI (30-45%) náuseas, vómitos, diarreia
 Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e
doença gastrointestinal grave

25. Comparação de características dos fármacos
incretinomiméticos
Agonistas GLP-1 Inibidores DDP-4
Medicação injectável Medicação oral
Hipoglicemias c/ uso de Baixa incidência de
sulfonilureias hipoglicemias
Perda de peso Sem alteração de peso
Distúrbios Boa tolerabilidade.
gastrointestinais leves a Nasofaringite
moderados e
dependentes da dose

27. Diabetes tipo 2
Terapêutica com Insulina
terapêutica combinada com ADO e uma
única injecção de insulina à noite é uma
simples e segura maneira de fazer a
transição para a insulinoterapia