Quinolonas
Paula García Llopis
R1 Farmacia Hospitalaria
Hospital Universitario de la Ribera

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Evolución histórica
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◦ 1978: 2ª generación, fluoroquinolonas (mayor penetración en el interior
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◦ 1998-1999: 4ª generación (mayor potencia frente a grampositivos y
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Clasificación
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Por época de aparición y espectro antimicrobiano

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Espectro antibacteriano
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1ª generación
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Mecanismo de acción
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Mecanismos de resistencia
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Resistencia por alteración de la diana (cromosómica)
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Bomba de eflujo
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Farmacocinética
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ABSORCIÓN
◦ Buena biodisponibilidad por vía oral (50-100%)
 Así norfloxacino sólo se absorbe 50%, cipr...
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DISTRIBUCIÓN
◦ Las FQ se difunden ampliamente debido a:
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ELIMINACIÓN
◦ Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas:
 Principalmente por vía renal, como f...
Ajuste de dosis
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Actividad concentración-dependiente
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Interacciones
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Reducción de la biodisponibilidad (del 25-90%) cuando se coadministran por vía oral
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Usos terapéuticos
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Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para
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REACCIONES CUTÁNEAS
◦ Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de
hipersensibilidad ...
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HIPERSENSIBILIDAD
◦ Estas reacciones pueden estar compuestas por: exantemas, rash maculopapular, fiebre,
eosinofilia, n...
Alertas y retiradas
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21 de febrero de 2008
◦ Moxifloxacino (Actira®, Proflox® y Octegra®): riesgo de alteraciones hepáti...
Referencias
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J. I. Alós. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8

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Quinolonas

  1. 1. Quinolonas Paula García Llopis R1 Farmacia Hospitalaria Hospital Universitario de la Ribera Rotación externa Instituto de Farmacoepidemiología – Universidad de Valladolid
  2. 2. Evolución histórica  Derivados de síntesis a partir de la cloroquina ◦ 1962: ácido nalidíxico ◦ 1970: comienzan las modificaciones del núcleo de la 4-quinolona 2
  3. 3. ◦ 1978: 2ª generación, fluoroquinolonas (mayor penetración en el interior de la célula bacteriana y mayor afinidad por la DNA girasa) Átomo de flúor Norfloxacino ◦ 1997: 3ª generación (mayor actividad anti-estafilocócica y más potencia frente a grampositivos) Grupos cíclicos animados en C7 Levofloxacino 3
  4. 4. ◦ 1998-1999: 4ª generación (mayor potencia frente a grampositivos y actividad frente a anaerobios) Doble anillo derivado del pirrolidínico en C7 Grupo metoxi Moxifloxacino 4
  5. 5. Clasificación  Por época de aparición y espectro antimicrobiano  4 generaciones PRIMERA GENERACIÓN SEGUNDA GENERACIÓN TERCERA GENERACIÓN CUARTA GENERACIÓN Ácido nalidíxico Norfloxacino Tosufloxacino Trovafloxacino Ácido oxolónico Ciprofloxacino Levofloxacino Grepafloxacino Pefloxacino Sparfloxacino Gatifloxacino Cinoxacino Fleroxacino Moxifloxacino Ofloxacino Balofloxacino Ácido pipemídico Lomefloxacino Gemifloxacino Ácido piromídico Enoxacino Pazufloxacino Rosoxacino 5
  6. 6. Espectro antibacteriano  1ª generación ◦ bacterias gramnegativas (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella) excepto Pseudomonas y otros BGNNF.  2ª generación ◦ el mismo espectro anterior expandiéndose a P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermidis, (incluyendo meticilin-resistente), H. influenzae, H. Ducrey, M. Catarrhalis (incluyendo los productores de penicilinasas), gérmenes multirresistentes a cefalosporinas, penicilinas y aminoglucósidos, V. Cholera, Campylobacter, Y. Enterocolitica, Acinetobacter, micobacterias y algunos patógenos atípicos. Tienen escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.  3ª generación ◦ presentan mejor actividad frente a grampositivos (Streptococcus pyogenes y neumococo penicilinsensible y penicilin-resistente).  4ª generación ◦ similar al anterior expandiéndose a bacterias anaerobias (clostridium y bacteroides). Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas. Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp. 6
  7. 7. Mecanismo de acción  Actúan sobre el ADN bacteriano, inhibiendo a la ADN-girasa o la topoisomerasa IV, enzimas que participan en la síntesis del ADN y se encargan del enrollamiento de éste.  Se forma un complejo quinolonaenzima-ADN, que provoca un ADN roto.  El efecto final es la degradación del ADN cromosómico y la muerte bacteriana. 7
  8. 8. Mecanismos de resistencia  Resistencia por alteración de la diana (cromosómica) ◦ Mutaciones en las topoisomerasas, incluso contra las más modernas quinolonas. Se incluyen cepas de N. gonorrhoeae S. aureus. S. epidermidis, E. coli, Salmonella, Campylobacter, etc. ◦ Las mutaciones en gyr A, el gen que codifica las subunidad A del la ADN-girasa, es el mecanismo más común en los gramnegativos, mientras que las mutaciones en el parC, el gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente en grampositivos.  Expulsión activa ◦ Es un mecanismo relevante. En algunos estudios realizados en E. coli y S. thyphimurium, se plantea que las mutaciones en las topoisomerasas sin la presencia de este mecanismo, son insuficientes para producir resistencia significativa. ◦ En bacterias gramnegativas se han descrito resistencias de bajo nivel por disminución en el número de porinas que hay en la membrana externa.  Resistencia plasmídica ◦ Aunque existe es un mecanismo raro, pero el principal método de transmisión de resistencia entre cepas bacterianas, incluso de especies diferentes, ante la mayoría de los antimicrobianos (penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, aminoglucósidos, etc). 8
  9. 9. Bomba de eflujo EXPULSIÓN ACTIVA Plásmido TRANSFERENCIA DE RESISTENCIAS Mutaciones cromosómicas en las topoisomerasas MECANISMO PRINCIPAL 9
  10. 10. Farmacocinética  ABSORCIÓN ◦ Buena biodisponibilidad por vía oral (50-100%)  Así norfloxacino sólo se absorbe 50%, ciprofloxacino 70%, y el resto de fluoroquinolonas presentan una absorción casi completa entre 97 y 100% ◦ Se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis. ◦ Vida media plasmática de 1,5 a 17 horas. ◦ Los alimentos no reducen la absorción de las quinolonas, pero pueden retrasarla. ◦ Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos en 2 horas. 10
  11. 11.  DISTRIBUCIÓN ◦ Las FQ se difunden ampliamente debido a:  Baja unión a las proteínas plasmáticas (20-40% de unión a albúmina)  Solubilidad  Grado de ionización ◦ Alcanzan concentraciones elevadas  Tejidos  Atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata)  Penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares ◦ Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. ◦ Las concentraciones en saliva, líquido prostático, hueso y líquido cefalorraquídeo son más bajas que en el suero. ◦ Atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico, se excretan por la leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmáticas. 11
  12. 12.  ELIMINACIÓN ◦ Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas:  Principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacino y lomefloxacino.  Las vías no renales son predominantes en el caso de pefloxacino y moxifloxacino. Algunos de los metabolitos pueden sufrir recirculación entero-hepática.  Ciprofloxacino, enoxacino y norfloxacino presentan una eliminación mixta, renal y biliar. ◦ Como consecuencia alcanzan altos niveles urinarios. 12
  13. 13. Ajuste de dosis  La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal, aumenta cuando hay insuficiencia renal severa. ◦ Adaptar las dosis con relación a la vía de eliminación del fármaco administrado y al aclaramiento de creatinina:  cuando es menor de 50 ml/min. para ofloxacino y levofloxacino  e inferior a 30 ml/min. para norfloxacino y ciprofloxacino  No está indicado disminuir la dosis de ácido nalidíxico ni de pefloxacino.  Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacino y únicamente habrá que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocie disfunción de ambos órganos o cuando alguna de ellas sea grave. 13
  14. 14. Actividad concentración-dependiente  Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o concentración máxima alcanzada.  Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico (EPA) contra la mayoría de gramnegativos de 1 a 3 horas . ◦ El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces.  La concentración bactericida mínima (CBM) es de 1 a 4 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM).  El cociente Cmáx/CIM debe ser superior a 10 para obtenerse la máxima eficacia clínica y la menor selección de resistencia.  Otro parámetro farmacodinámico usado es el cociente AUC/CIM, que debe ser mayor de 125, aunque para neumococo se han propuesto valores mayores de 30. 14
  15. 15. Interacciones  Reducción de la biodisponibilidad (del 25-90%) cuando se coadministran por vía oral con medicamentos que contienen Al, Mg o Ca, o sales de Fe o Zn, debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben escasamente . ◦ Antiácidos (sucralfato), suplementos nutricionales o minerales y multivitamínicos. ◦ Deben distanciarse las tomas de antiácidos y quinolonas, pero es preferible usar antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina) que sólo pueden retrasar la absorción.  También reducen su absorción los productos lácteos o bebidas reforzadas con minerales como leche, yogur, jugo de naranja, por lo tanto, deben evitarse.  Probenecid disminuye la aclaración renal de las quinolonas. 15
  16. 16.  Algunas quinolonas (enoxacino y ácido pipemidínico) pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína). ◦ Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes medicados con quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina.  Los AINEs pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC, llegando a producir crisis convulsivas.  La administración simultánea de ciprofloxacino con warfarina puede intensificar la acción del anticoagulante por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR.  Pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína y ciclosporina.  La administración de quinolonas con betalactámicos puede ser sinérgica.  Además, pueden provocar hipoglucemia y/o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.  Las quinolonas y los análogos de la vitamina A como la tretinoína no deben ser utilizados conjuntamente por el riesgo de una fototoxicidad incrementada. 16
  17. 17. Usos terapéuticos  Infecciones del tracto urinario ◦ Cistitis aguda no complicada (1ª generación, activas frente enterobacterias, Escherichia coli, pero no frente a Staphylococcus saprophyticus) ◦ Pielonefritis no complicada ◦ Profilaxis de infecciones recurrentes (incluida Psedomonas aeruginosa) ◦ Infecciones urinarias complicadas (2ª generación) ◦ Prostatitis (de elección)  Enfermedades de transmisión sexual ◦ Enfermedad gonocócica no complicada (uretritis, cervicitis, proctitis y faringitis) ◦ Enfermedad inflamatoria pélvica (Neisseria gonorrhoeae o Chlamydia trachomatis)  Infecciones gastrointestinales y abdominales ◦ Gastroenteritis por Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter y otros (aunque actualmente más de la mitad de las cepas de Campylobacter que se aíslan son resistentes a quinolonas) ◦ Prevención de peritonitis bacteriana espontánea en cirróticos 17
  18. 18.  Infecciones óseas ◦ Osteomielitis crónica  Infecciones de piel y tejidos blandos ◦ No son tratamiento de elección en la mayoría de estas infecciones ◦ Útiles en pacientes diabéticos, con enfermedad vascular, escaras de decúbito y heridas quirúrgicas, que pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociación bacteriana donde participan aerobias gramnegativas y anaerobias.  Infecciones del tracto respiratorio ◦ Neumonía nosocomial ◦ Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y microorganismos atípicos como Legionella, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae)  ¿reservarlas para evitar la aparición de resistencias? ◦ Exacerbaciones de la EPOC (controversia) ◦ Sinusitis aguda ◦ Otitis externa maligna (Psedomonas aeruginosa)  Infecciones sistémicas graves ◦ Bacteriemia (sobre todo en las causadas por enterobacterias, y menos por P. aeruginosa) ◦ Fiebre en pacientes neutropénicos ◦ Fiebre tifoidea (ya hay cepas de Salmonella typhi resistentes a quinolonas) 18
  19. 19. Reacciones adversas  Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo.  REACCIONES GASTROINTESTINALES ◦ Pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis por Clostridium difficile no es común.  MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS ◦ Mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Más graves son, las convulsiones, el aumento de la presión intracraneal, la psicosis tóxica y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. ◦ El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. ◦ Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas. 19
  20. 20.  REACCIONES CUTÁNEAS ◦ Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad cruzada, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. ◦ También se han visto casos de vasculitis que se presentan como lesiones purpúricas en miembros inferiores, aunque también podrían afectar a otros órganos como pulmón, tracto gastrointestinal, vejiga y riñón. ◦ Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacino, lomefloxacino y enoxacino, aunque pueden darse en mayor o menor medida en todas las fluoroquinolonas, por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de la suspensión. ◦ Recientemente se están asociando a reacciones cutáneas graves, como el Síndrome de Stevens Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET o Síndrome de Lyell) o autoinmune.  MANISFESTACIONES CARDIACAS ◦ Pueden causar prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes congénitos o adquiridos de prolongación de QT. ◦ En menos del 1% de los pacientes ocurren reacciones adversas cardiovasculares consistentes en palpitaciones, flutter auricular, contracciones ventriculares prematuras, síncope, infarto de miocardio, parada cardiaca y trombosis cerebral, aunque la relación entre estos eventos y el ciprofloxacino no es muy clara.  TOXICIDAD RENAL ◦ No presentan nefrotoxicidad importante, pero sí se han descrito: hiperazoemia, nefritis intersticial y cristaluria (debida a su escasa solubilidad en soluciones alcalinas o neutras y cristalización en las vías urinarias). 20
  21. 21.  HIPERSENSIBILIDAD ◦ Estas reacciones pueden estar compuestas por: exantemas, rash maculopapular, fiebre, eosinofilia, nefritis intersticial y reacciones fototóxicas. ◦ Se trata de hipersensibilidad cruzada entre las distintas quinolonas. ◦ En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia, así como aumento de transaminasas e incremento de los valores de fosfatasa alcalina.  DAÑO HEPÁTICO ◦ La toxicidad hepática puede ser muy grave (hepatitis fulminante e insuficiencia hepática), produciendo la muerte del paciente o la necesidad de trasplante hepático. La aparición de daño hepático será más probable en las quinolonas que presenten metabolización hepática (trovafloxacino y grepafloxacino, ambas retiradas) o mixta (moxifloxacino).  OTRAS REACCIONES ◦ En el caso del ciprofloxacino oftálmico, se han descrito molestias y ardor locales, habiéndose observado depósitos córneos blancos o cristalinos en algunos pacientes con úlceras córneas bacterianas. ◦ Provocan lesiones del cartílago articular en animales jóvenes, desconociéndose por completo la etiología de este efecto tóxico. A partir de estos hallazgos se contraindica la utilización del ciprofloxacino en mujeres embarazadas, lactantes ni tampoco niños y jóvenes hasta que no hayan finalizado el crecimiento. ◦ Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles. ◦ Se han notificado también alteraciones respiratorias con moxifloxacino. Para ciprofloxacino también hay recogidas reacciones como disnea, broncoespasmo y edema de laringe. 21
  22. 22. Alertas y retiradas  21 de febrero de 2008 ◦ Moxifloxacino (Actira®, Proflox® y Octegra®): riesgo de alteraciones hepáticas y reacciones cutáneas graves (SSJ y NET).  17 de noviembre de 1999 ◦ Grepafloxacino (Vaxar® y Grepax®): retirada del mercado por cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT que puede producir arritmias en Torsade de Pointes).  15 de junio de 1999 ◦ TROVAN/TROVAN IV® & TURVEL/TURVEL IV® (Trovafloxacin/Alatrofloxacin): Recommendation to suspend the Marketing Authorisation in the European Union.  25 de mayo de 1999 ◦ TROVAN/TROVAN IV® & TURVEL/TURVEL IV® (Trovafloxacin/Alatrofloxacin): Serious, Severe and Unpredictable Liver Injuries.  1992 ◦ Temafloxacino (Omniflox®) retirada del mercado americano a los 4 meses de su comercialización por anemia hemolítica grave y toxicidad renal. 22
  23. 23. Referencias  J. I. Alós. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8  M. Gobernado, E. Romá y C. Planells. Quinolonas: breve panorama de sus efectos adversos. Rev Esp Quimioterap, Septiembre 1999;Vol. 12, No3.  J.R. Azanza Perea, B. Sádaba Díaz de Rada y E. García Quetglas. Perfil de seguridad de las fluoroquinolonas. Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2000;Vol. 13, No.3  Bello Dronda S. Toxicidad de las quinolonas. Arch Bronconeumol. 2000 Apr;36(4):228.  Bello Dronda S. Nuevas quinolonas. Arch Bronconeumol 1999; 35 (Supl 3): 70-76.  C. Maguina Vargas y L. Solari Zerpa. Nuevas y viejas quinolonas. Rev Med Hered, oct./dic. 2002, vol.13, no.4, p.153-160.  M. Morejón Garcia, R. Salup Díaz. Actualización en quinolonas. Rev Electron Biomed / Electron J Biomed 2003;1(3):170-178.  N. Gutierrez-Zufiarre. Relación entre estructura, actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev Esp Quimioterap, Septiembre 2004;Vol. 17 (Nº 3): 232-243  R. Taléns-Visconti, T.M. Garrigues y E. Cantón. Mecanismos de resistencia bacteriana a las quinolonas. Rev Esp Quimioterap, Marzo 2002;Vol. 15, No.1  S. Peiró. La seguridad de los medicamentos: autorización y vigilancia postcomercialización. Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES).  Catálogo de medicamentos 2007. CGCOF 23
  24. 24. 24

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