1. « L’EMERGENCE »
Laroche JP : Médecine Vasculaire,
Hôpital Saint Éloi, CHU Montpellier/Médipôle Avignon
France

2. Conflit d’intérêts
Actelion France
Aloka /Hitachi Europe
Astra Zeneca
Atys Médical
Bayer HealthCare
BMS
Daiichi sankyo
GSK
Léo-Pharma
Medtronic France
Pierre Fabre
Sanofi Aventis
Toni Pharm

3. NACO
NOAC
C’est quoi ?
De la
bonne
blanche
ces
NARCO
NACO
trafiquants
les toubibs
tu veux
dire
Y paraît
que ça un
goût de
pomme
Canard Enchaîné du 26 09 2013
Les médecins sont des NACOTrafiquants
Hold up sur la sécu de 400 millions € !
Ça correctione
ça ventile
ça disperse
ça dynamite
le thrombus
façon puzzle!

4. Un an après…….

5. NOACs ou NACOs ?
NACO: Contraction de « Narcissistes compacts »
Bandes des rues de Mexico responsables d’incivilités
permanentes
Les Nacos ne boivent pas d’alcool sauf les jours qui se
terminent en « s » ce qui en espagnol signifie
lunes, martes, miercoles, jueves, viernes, sabados y
domingos! (http://www.frikipedia.es/friki/Naco)
Atul Pathak, Octobre 2013

6. Ni NOAC, Ni NACO !
Une famille : les ANTICOAGULANTS
Héparine, Héparines de Bas Poids
Moléculaire, Fondaparinux, AVK,
Anti II et Anti X

7. Anti II et Anti X
Xa bAN et Thrombin Recept ANtagonist
facteur
tissulaire
VIIa
Va
RivaroXaban Xarelto®
ApiXaban Eliquis®
EdoXaban Lixiana®
Xa
DabigaTRAN
IIa
Pradaxa®
AT
fibrine

10. «Quel anticoagulant
pour quel patient» ?
Les publications, « prestigieuses », montrent
dans leur majorité la non-infériorité de ces
nouvelles molécules par rapport aux HBPM
et aux AVK
D’ailleurs tous ont un Service Médical Rendu
(SMR) excellent mais pas d’Amélioration du
Service Médical Rendu (ASMR à
5, discutable)
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/extrait.php?specid=67071218

11. SMR/ASMR : exemple du Xarelto®
Le service médical rendu par XARELTO® (rivaroxaban)
dans le traitement des thromboses veineuses
profondes (TVP) et pour la prévention des récidives
sous forme de TVP et d'embolie pulmonaire (EP) suite à
une TVP aiguë chez l'adulte est important.
XARELTO® n’apporte pas d’amélioration du service
médical rendu (ASMR V, inexistante) dans le
traitement des embolies pulmonaires (EP) et la
prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP
chez l’adulte.

12. Les essais thérapeutiques

13. EINSTEIN
EINSTEIN
2010
2010
2009
RE COVER
2013
AMPLIFY
2013
2009
HOKUSAI
2013

14. Les données des essais
Résultats comparables entre les différentes
molécules
Etude de non infériorité
Risque de récidive MTEV idem ou presque
Risque hémorragique (diminution
hémorragie cérébrale ++++)
Pub Med : 3700 articles
Echec des essais en Prévention en Médecine
pour le Xarelto® et le Dabigatran®
En cours l’essai APEX : BETRIXABAN
Prévention MTEV en Médecine

15. Les AMM actuelles des
France
Rivaroxaban (Xarelto®)
- Prévention MTEV : PTH et PTG
- Curatif : TVP, EP, FA
Dabigatran (Pradaxa®)
- Prévention MTEV : PTH et PTG
- Curatif : FA
- A venir : MTEV
Apixaban (Eliquis®)
- Prévention MTEV : PTG et PTG
- A venir : MTEV et FA
Edoxaban (Lyxiana®)
- A venir : MTEV et FA
en
A terme 25
posologies
différentes
= AC sur
mesure, on
quitte la
confection!

16. Situations : AVK restent le premier choix
Attention !
Tout patient bien équilibré par un AVK et
qui a compris ce traitement, PAS DE
RELAIS NOAC en cas de MTEV !

17. Situations : AVK restent le premier choix
• Les patients avec maladie gastro-intestinale
exposant à un risque accru de saignement
– Diminution du taux d’hémorragies intracrâniennes.
– Les complications hémorragiques d’origine digestive sont
nettement plus fréquentes.
– Donc AVK si antécédents:
• de complications hémorragiques digestives
• De pathologies augmentant le risque de complications
hémorragiques ( la maladie ulcéreuse, l’angiodysplasie, les maladies
inflammatoires de l’intestin ou diverticulose)
• L’absorption du dabigatran nécessite un pH acide (les capsules
contiennent un cœur d’acide tartrique). Dyspepsies augmentées.
(Vrai – Faux débat)
• Âge > 75 ans – Poids < 60 kg (risque digestif
et rénal et d’interactions)

18. Situations : AVK restent le premier choix
• Mauvaise observance
– Illusoire de proposer un nouvel anticoagulant oral chez
des patients non observant aux AVK.
– La demi-vie des NOAC est encore plus courte que celle
de l’acénocoumarol (Sintrom). L’omission d’une dose
augmente le risque de récidive thromboembolique.
– Par ailleurs, l’absence de monitoring des nouveaux
anticoagulants fait qu’il est très difficile d’adopter des
mesures améliorant l’observance.

19. Situations : AVK restent le premier choix
• Contraintes financières
– Les nouveaux anticoagulants oraux sont
nettement plus chers que les AVK (rapport 1 pour
10).
– Les analyse coût-efficacité ont démontré
• une égalité,
• ou un léger avantage du rapport coût-efficacité pour
les NOAC (car absence de monitoring) mais ne
tiennent pas compte du cout de la prise en charge
d’une complication hémorragique..

20. Situations : AVK restent le
premier choix
• Pathologie coronarienne
– Augmentation du risque coronarien sous
dabigatran.
– Pas de signal avec les xaban
– Quid de l’interaction NOAC et AAP voire double
AAP versus AVK et AAP ou AVK seul
– Par exemple ticagrelor est substrat du CYP P450
3A4 comme rivaroxaban et apixaban d’où
competition….

21. Situations : AVK restent le
premier choix
• Patients porteurs de valves cardiaques
– Une étude arrêtée
prématurément avec le
dabigatran.
– Une étude en cours avec
rivaroxaban.
– Ces patients doivent être
maintenus sous AVK

22. Situations : AVK restent le premier choix
dans le cadre de la MTEV

23. Mais toute thrombose veineuse
peut être traitée par un
Thrombose des MS, MI
(proximale/distale), abdominale
(cérébrale ?)

24. Situations favorables aux
• Introduction d’un traitement anticoagulant
• Les patients chez qui une indication à une
anticoagulation vient d’être posée, sont
probablement de bons candidats .
– En effet, les NOAC vont permettre d’éviter la phase
initiale d’adaptation des AVK (monitoring assez
contraignant et période à haut risque hémorragique)
– Prescription sans traitement préalable par des injections
parentérales d’HBPM ou fondaparinux.
– Prise en charge ambulatoire de la thrombose profonde
et de l’embolie pulmonaire encore plus aisée ?

25. Exemple TVP/EP: le traitement
Rivaroxaban
Si Cl Créat à JO entre 30 et 49
Re Contrôler à J 20
+++
TVP
Proximale
ou Distale
ou MS
JO
Cl Créat (48h)
NFS,Plaquettes,TCA
TP/INR
(SGOT/SGPT)
JO
Cl Creat (48h)
Rivaroxaban
15 mg x 2 / j
pdt 21 j
Rivaroxaban
20 mg 1/J
3 – 6 – 12 mois
Cl Ckr > 50
ou entre 30 et 50
HAS BLED < 3
OU
Rivaroxaban
15 mg 1/J
3 – 6 – 12 mois
Importance +++ de la fonction rénale (Cl Créat) et
du risque hémorragique (HAS BLED) .
Dans EINSTEIN pas de 15 mg +++++
30<Cl Ckr < 50
HAS BLED >3

26. Le nouveau score de risque
hémorragique
• La Clairance de la Créatinine
selon COCKROFT
AGE, POIDS

27. HAS BLED : Score de risque
hémorragique +++ (FA/AVK)
Caractéristique
Points
Hypertension
1
Anomalie de la fonction rénale ou 1 pour chacun
hépatique
AVC
1
Hémorragie
1
INR instables
1
Âge > 65 ans
1
Drogues ou alcool
1 ou 2
Score maximum
Score < 3
FAIBLE
RISQUE
9
Score > 3
FORT
RISQUE
Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, deVos CB, Crijns HJGM, Lip GYH.
A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1 year risk of major bleeding
in patients with atrial fibrillation. The Euro Heart Survey. Chest 2010; 138:1093-1100

28. HEMORR2HAGES Score (AVK)
Contexte clinique
Point
H
Insufficance hépatique ou rénale
1
E
Ethylisme
1
M
Cancer
1
O
Age > 75 ans
1
R
Plaquettes diminuées
1
R
Atcd hémorragique
2
H
Hypertension (incontrolée)
1
A
Anémie
1
G
Thrombophilies
1
E
Risques de chute
1
S
AVC
1
> 75 ans
Risque élevé
Si > 3
L’intérêt de ce score est d’intégrer le cancer , donc utile dans ce contexte
Gage BF, et al. Am Heart J. 2006;151:713-719.

29. Pas de contrôle
biologique* !
Posologie
15 X 2 puis 15 ou 20
mg X 1
Pas d’antidote*
!
Heure fixe
½ Vie courte
Pas d’adaptation au
poids
Pas d’interférence
alimentaire
*: Aspirine + Clopidogrel, Effient, Brilique Fondaparinux, HBPM
HALTE au phantasme de l’ANTIDOTE
ou l’effet POISON des

30. Mésusage

31. RELAIS HBPM curative
RIVAROXABAN
Curatif
Si HBPM 10j relais par Xarelto 2x15 mg pendant 11 j etc…
Il faut toujours au moins 21 j d’anticoagulation
en phase aigue de la MTEV

32. RELAIS AVK/RIVAROXABAN
Relais direct sans traitement initial de 21 j
Attention les patients bien équilibrés par les AVK et ayant bien compris leur gestion et les
ajustements de posologie ne sont pas des candidats au relais AVK pour l’instant

33. JO
HBPM (HNF)
Fondaparinux
AVK
Compression Classe 3
Phase 1 Traitement
Plaquettes* (HBPM)
Cl Créatinine
(HBPM/Fondaparinux)
J3
J5/J8
Stop HBPM (HNF)
Stop Fondaparinux
Phase 2 chevauchement
Phase 3 suivi
Plaquettes* (HBPM)
INR
2< INR<3

34. JO
NOAC
INFO
Compression Classe 3
Phase 1 Traitement
Cl Créatinine
NFS, Plaquettes, TCA
SGOT/SGPT
HAS BLED
Phase 2 suivi
Simplification
Augmentation
compliance
Information
++++

35. Traitement AC
« à vie »
JO
HBPM
AVK
Compression Classe 3
Phase 1 Traitement
Plaquettes* (HBPM)
Cl Créatinine
(HBPM)
Pas de relais AVK
3/6 mois
NOAC au-delà
de 6 mois
d’HBPM ?

36. Groupe
d’Intérêt
en Hémostase
Péri Opératoire
GIHP
Propositions du GIHP et du GEHT
Arrêt XARELTO avant chirurgie
Groupe
d’Etudes
sur l’ Hémostase
Et la Thrombose
JAMAIS de CHEVAUCHEMENT
Risque récidive MTEV faible
Risque récidive MTEV élevé
J-5
Dernière prise Xarelto
J-4
J-3
Dernière prise Xarelto
H+12h
HBPM
À dose curative en cas de
risque thrombotique élevé
J-2
J-1
Reprise Xarelto
J0
Chirurgie
J+1
Chirurgie
Prévention MTEV si
indiquée
J+2
HBPM (HNF)
À dose curative puis reprise
Xarelto suivant le risque
hémorragique
J+3
Annales Françaises d’Anésthésie
et Réanimation 2011
H+12h

37. Situations favorables aux
• Patients dont l’anticoagulation n’est pas
stable sous AVK
– Malgré le recours à un centre spécialisé certains
patients demeurent difficiles à traiter, avec un temps
passé dans l’intervalle thérapeutique restreint.
– Attention! Si une mauvaise observance aux AVK n’est
pas responsable de ce mauvais contrôle de
l’anticoagulation, un relais par une molécule orale de
nouvelle génération semble raisonnable.

38. Situations favorables
• Présence d’interactions médicamenteuses ?
– Interaction pharmacodynamique : logique (avec les
antiagregants, anticoagulants,…)
– Interaction pharmacocinétique
• Rôle de cytochromes
• P glycoproteine

39. Situations favorables
• Présence d’interactions médicamenteuses ?

40. Dabigatran
(Pradaxa®)
Interactions
Principe actif
Principe actif
Inhibiteurs P-gp
Ctr-Indic
Amiodarone
Dronédarone
éviter
Vérapamil, macrolides
imidazolés:
RISQUE HEMORRAGIE
inducteurs P-gp
RISQUE THROMBOSE
Rivaroxaban
(Xarelto®)
Apixaban
(Eliquis®)
Inhibiteurs CYP3A4 / P-gp:
Inhibiteurs CYP3A4/ P-gp:
éviter
éviter
RISQUE HEMORRAGIE
RISQUE HEMORRAGIE
Inducteurs CYP3A4
et P-gp:
RISQUE THROMBOSE
prudence
Inducteurs CYP3A4
et P-gp:
RISQUE THROMBOSE
prudence
Inhibiteurs CYP3A4: antifongiques azolés (kétocon, intracon, voricon, posacon), macrolides
clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs des protéases du VIH, isoptine
Inducteurs CYP3A4: rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis
Attention les inhibiteurs de la PGP et du CYP 3A4 sont les mêmes.

41. et les tests usuels d’hémostase
ATTENTION la modifications de ces tests ne reflètent pas l’activité de cette molécule
: sur dosage, sous dosage
41

42. Futur des
Le futur (clinicaltrials.gov): élargissement de la population cible…
Maladie artérielle
périphérique
TVP
Autres
Xarelto°
Syndrome coronarien aigu
- Thrombopénies
induites par
héparines
- Cardioversion
Pradaxa°
IDM
- Adolescent
(prévention ETEV
sujet à risque)
Eliquis°
Syndrome coronarien aigu
cancer
métastatique
Lixiana°
Maladie artérielle +/angioplastie
Edoxaban HokusaiVTE Study
- Forme LP
- Pédiatrie
(prévention ETEV)

43. DPC tous les 5 ans = temps
nécessaire pour qu’une innovation
devienne une habitude !
Education
Xaban
ANSM
Scandale

44. Eduquons nos patients

45. Eduquons nos patients

46. Eduquons le public, les politiques, les
praticiens….
« Illusion du Risque 0 »
–
–
–
–
Rend « hystérique » la gestion de la
Santé Publique
Prééminence de l’émotion
Sur Evaluation Scientifique du risque
Principe de précaution
Perte de confiance
des patients

47. simplification du traitement pour les
patients, sou réserve d’une bonne COMPLIANCE
Réduction du risque hémorragique (cérébral) :
OUI mais le risque hémorragique existe.
La fonction rénale est un paramètre important
de même que l’évaluation du risque
hémorragique

48. Conclusion raisonnable
« Les nouveaux anticoagulants représentent une
avancée pratique mais les AVK, les HBPM, le
Fondaparinux ont probablement encore un bel avenir
devant eux », ils sont le premiers recours (ANSM 2013)
Les
ne sont pas forcément innovants…
Ils sont efficaces mais pas plus que les AVK
Ils font saigner comme les AVK
Contre-indiqués et a utiliser avec précautions chez
certains patients .
Non chez le sujet avec ATCD de coronaropathie,
insuffisants rénaux etc.
« Favoriser le bon usage, lutter contre le mésusage »
Réelle simplification du traitement anticoagulant

49. Conclusion logique
« En conclusion, dans les indications actuellement
validées, le rapport bénéfice/risque des
est peu
différent, voire légèrement supérieur à celui des antivitamines K pour un usage incontestablement plus facile
pour le prescripteur et surtout pour le malade. Tout laisse
à penser que petit à petit ils prendront la place des AVK, à
condition que leur usage soit raisonnable et raisonné :
comme d’hab’ ! »
2013

50. Ma Conclusion
Les anticoagulants actuels (HNF, HBPM, Fondaparinux, AVK
, Anti X et Anti II) sont des molécules EFFICACES mais à RISQUE
HEMORRAGIQUE. Chacune d’entre elles possède des
mécanismes d’actions, des propriétés intéressantes, elles sont la
bonne réponse à la MTEV et à la FA. Grâce à cette diversité, il
est urgent de préciser aujourd’hui leurs indications respectives.
Leur coût est un élément important , voire décisionnel. Le
dénominateur commun dans leur prescription est le respect des
AMM, le risque rénal, le risque hémorragique et le risque de
récidive qui doivent TOUJOURS être pris en compte. On peut
vivre SANS les
et AVEC , AVEC les AVK et les HBPM mais
pas SANS les AVK et HBPM.

51. « Quand je dis quelque chose, cela ne signifie pas que le patient a
vraiment écouté ; s’il a écouté, cela ne signifie pas qu’il a compris ;
s’il a compris, cela ne signifie pas qu’il est d’accord ; s’il est
d’accord, cela ne signifie pas qu’il fera ce que je dis ; s’il fait ce que
je dis, cela ne signifie pas qu’il continuera à le faire….. » Konrad
Lorentz (1903-1989), Prix Nobel de Médecine et de Physiologiste

52. Bibliographie

53. « Good judgment is based on experience….
….experience
is based on bad judgment »
Martin J Lipton

55. Noix de coco
Dictature
Plantes carnivores
Sirènes
Courants
Requins
48 C
Tsunami