Atb 1

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Atb 1

  1. 1. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS
  2. 2. HISTORIA • La primera observación de antibiosis fue realizada por Pasteur • Ehrlich ensayo la síntesis de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera selectiva a microorganismos infecciosos • Domagk estudió colorantes dotados de acción antimicrobiana que dieron lugar al aislamiento de numerosos compuestos • En 1928 Fleming descubrió el primer antibiótico “la Penicilina” pero no fue hasta 1940 cuando la penicilina fue extraída y purificada por Florey y Chain • Desde la generalización del empleo de estos compuestos antibacterianos en la década de 1950, los antimicrobianos han sido una de las estrategias mas eficaces para el tratamiento y control de enfermedades infecciosas
  3. 3. LA FARMACOLOGÍAANTIINFECCIOSA Analiza fármacos que han de actuar sobre células distintas de las del paciente, a las que se pretende eliminar en su totalidad. Acción eminentemente etiológica, que busca la eliminación del organismo infectante sin que, en lo posible, se lesionen las células no infectadas.
  4. 4. E.Coli
  5. 5. DEFINICIÓN Se denomina antibiótico a cualquier sustancia química producida por un microorganismo, utilizada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros microorganismos infecciosos. En la actualidad también se emplea para denominar compuestos sintéticos, o semisintéticos Los quimioterápicos son compuestos obtenidos por síntesis química, que poseen actividad antimicrobiana.
  6. 6. ANTIBIÓTICO Originariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso producido por un microorganismo: perdió su significado restrictivo. modific. moléculas originales bacterias Investigación parásitos síntesis nuevas moléculas hongos virus Espectro antibacteriano: conjunto de agentes patógenos que son afectados por las concentraciones del antibiótico que se pueden alcanzar en el paciente sin causar toxicidad. En el momento actual, la inmensa mayoría de los antibióticos actúan sobre varias bacterias, y, a su vez, numerosas bacterias son afectadas por varios antibióticos.
  7. 7. Espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos productos RESISTENCIAS Bajo la presión selectiva de los productos antiinfecciosos se desarrollan gérmenes resistentes sobre los que, con frecuencia creciente, los antibióticos carecen de acción Lógicamente, la aparición de resistencias introduce una distorsión en el espectro original del antibiótico y obliga a tener que valorar la sensibilidad del germen al antibiótico.
  8. 8. Clasificación de los antimicrobianos Se agrupan según la estructura química, el espectro de actividad, el efecto antimicrobiano y el mecanismo de acción Por su estructura química. Los antibióticos se agrupan en familias, con propiedades generales similares, como los β- lactámicos, tetraciclinas, quinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, entre otros. Por su espectro de acción: De amplio espectro. Pueden actuar sobre bacterias, hongos o protozoos. Comprenden las tetraciclinas, el cloranfenicol y algunos β-lactámicos De espectro menos amplio o intermedio. Actúan frente a un número de especies mas limitado. Incluye a la mayoría de los antimicrobianos. De espectro reducido. Actúan frente a un número limitado de especies como son los glucopéptidos
  9. 9. Por su efecto antibacteriano: Bacteriostáticos. Bloquean el desarrollo y la multiplicación de las bacterias, pero NO las lisan, por lo que, al retirar el antimicrobiano, su efecto es reversible. (tetraciclinas, sulfamidas, trimetropima, cloranfenicol, macrólidos y lincosamidas) Bactericidas. Provocan la muerte bacteriana, y por consiguiente, el proceso es irreversible. (β-láctamicos, quinolonas, vancomicina, rifampicina) Por su mecanismo de acción: · inhibición sínt. pared: cicloserina, vancomicina, β-lactámicos, fosfomicina · desorganización membrana plasmática: polimixinas, anfotericina B, nistatina. Mecanismo · inhibición sínt. proteinas: tetraciclinas, cloranfenicol de acción eritromicina, aminoglucósidos · interf, sínt. y/o metabolismo de ác nucléicos rifampicina, quinolonas, metronidazol, antivíricos · antimetabolitos: sulfamidas, sulfonas, trimetoprima
  10. 10. estructura química concentración sitio acción bactericida tipo de germen o tamaño inóculo bacteriostático tiempo acción fase crecimiento bacteriano Los β-lactámicos sólo son bactericidas en la fase de crecimiento activo de la bacteria, mientras que las polimixinas son bactericidas en cualquier fase
  11. 11. Relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la infección a) los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración; máxima actividad bactericida con concentraciones de 5 a 10 veces mayores que la CMI. El aumento en la concentración por encima de esto no se acompaña de mayor actividad ni de mayor duración del efecto post-antibiótico: β-lactámicos, rifampicina, polimixina quinilonas, nitrofurantoína y glucopéptidos (macrólidos) b) los que poseen actividad bactericida concentración- dependiente, como los aminoglucósidos y fluorquinolonas. c) los que se comportan preferentemente como bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol
  12. 12. Un mismo antibiótico puede mostrar actividad diferente frente a diversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo microorganismo localizado en áreas geográficas distintas El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relación con el antibiótico (antibiograma y técnicas de dilución)
  13. 13. a) La concentración mínima inhibitoria (CMI). Es la menor cantidad de un antibiótico capaz de impedir el crecimiento del 50% de una población bacteriana. Se obtiene por antibiograma b) La concentración mínima bactericida (CBM). Es la menor cantidad de antibiótico capaz de permitir la supervivencia de menos del 0.1% de los gérmenes c) El punto de corte de sensibilidad la concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera sensible una determinada especie bacteriana.
  14. 14. OBJETIVO PRIMARIO DE LA TERAPÉUTICA conseguir una concentración tisular de antibiótico que supere las CIM, lo que no siempre se puede conseguir por varias causas a) Dificultad del acceso del antibiótico al sitio de infección b) CMI para un determinado germen puede ser excesivamente alta c) porque el índice terapéutico, o relación entre la concentración tóxica para el paciente y la CMI, puede ser muy pequeño
  15. 15. sensible: tratadas con las dosis habituales del antibiótico responden satisfactoriamente Cepas resistentes: improbable buen resultado terapéutico con las dosis máximas. moderadamente sensibles: exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminación. Efecto Post-Antibiótico (PAE): inhibición de crecimiento bacteriano mantenido durante un tiempo después de la exposición al antibiótico. tamaño de inóculo Factores pH tiempo de exposición concentración en sitio de infección
  16. 16. Duración del efecto post-antibiótico in vitro
  17. 17. RESISTENCIAA LOS ANTIMICROBIANOS o Resistencia: propiedad de ciertos microorganismos para resistir la acción de agentes destructores. « cambios en el genotipo» mutación: ventaja selectiva transducción: fagos Resistencia conjugación: transferencia de genes transformación: incorporación ADN
  18. 18. a) Modificación enzimática del Atb: ejemplo β-lactamasas que inactivan los Atb β-láctamicos b) Alteración del sitio de unión del fármaco. Ej, mutación de la proteína que constituye el sitio de unión para los aminoglucósidos en la subunidad 30S Mecanismos c) Bloqueo de transporte de Atb: pérdida transp. de generales G-3-P determina resistencia a fosfomicina. de resistencia d) Expulsión del Atb por mecanismo activo de bombeo: ej. tetraciclina es expulsada activamente en cepas resistentes e) Desarrollo de una vía alternativa: la resistencia a trimetoprima y sulfonamida se da por disminución de la afinidad de las enzimas que inhiben.(bypass)
  19. 19. ATB β-lactámicos Uno de los grupos mas importantes dentro de la terapéutica antiinfecciosa. Obtenida a partir de hongo Penicillium Estructura química Anillo b-lactámico, núcleo principal Anillo tiazolidínico Cadena lateral
  20. 20. Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de peptidoglucanos de la pared bacteriana. Inhibición irreversible de la enzima de transpeptidación que produce los puentes transversos de las cadenas peptídicas al núcleo del peptidoglucano. Tipos y su actividad antimicrobiana • La primera fue la benzilpenicilina natural • Activa frente a una amplia gama de microorganismos • Potente acción bactericida • Muchos derivados amplio espectro • Preparados que resisten la inactivación bacteriana • Caract. farmacocinéticas favorables • Escasos efectos adversos
  21. 21. Farmacocinética • Se administran por vía oral, se absorben en grado variable dependiendo de su estabilidad en medio ácido y de su adsorción a comida • También por vía intramuscular o intravenosa • No atraviesan BHE salvo que las meninges estén inflamadas, en cuyo caso alcanzan rápidamente concentraciones terapéuticas eficaces en LCR • Se eliminan mayoritariamente por orina sin metabolizar.
  22. 22. Efectos indeseados • Relativamente hay ausencia de efectos tóxicos directos • Se dan diversos tipo de reacciones de hipersensibilidad • Las penicilinas inyectables que contienen K o Na pueden producir alteraciones electrolíticas • Las penicilinas de amplio espectro que se administran por vía oral, alteran la flora bacteriana intestinal, esto puede asociarse con alteraciones gastrointestinales.
  23. 23. Tipos de penicilinas Absorción en el TGI Benzilpenicilina (penicilina G) Mala Fenoximetilpenicilina (penicilina V) Buena Penicilinas resistentes a B-lactamasas Cloxacilina y Flucloxacilina Adecuada Meticilina Mala Termociclina Variable Penicilinas de amplio espectro Ampicilina Relativamente buena Pivampicilina y Bacampicilina Buena AMOXICILINA Muy buena Penicilinas de espectro ampliado (para Pseudomonas) Carbenicilina Mala Ticarcilina Mala Piperacilina Mala
  24. 24. Cefalosporinas • Las cefalosporinas son Atb β-láctamicos producidos por el microorganismo Cephalosporium acremonium • Son fármacos hidrosolubles y relativamente estables en medio ácido Farmacocinética • Algunas se administran por vía oral, pero en su mayoría es IV, e IM • atraviesa líquidos pleurales y placenta. Algunos como cefuroxima, ceftriaxona, y cefotaxima cruzan BHE • Excrecion renal mayoritariamente
  25. 25. Otros b-lactámicos: Carbapenems y monobactams • El imipenem era originariamente resistente a todas las β- lactamasas, pero actualmente algunos microorganismos presentan ahora genes que codifican β-lactamasas que hidrolizan imipenem • Sus efectos indeseados son los mismos que para penicilina: náuseas y vómitos con mayor frecuencia. A concentraciones elevadas puede presentarse neurotoxicidad • No presentan una reacción inmunológica cruzada con la penicilina y sus productos, por lo no produce reacciones alérgicas en personas sensibles a la penicilina
  26. 26. TETRACICLINAS • Atb de amplio espectro, el grupo incluye tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina clortetraciclina: obt. Streptomyces aurofaciens Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de proteínas por fijarse a subunidad ribosómica 30S, tras su captación mediante transporte activo por microorganismos susceptibles. Son bacteriostáticos
  27. 27. Farmacocinética: • Se administran por vía oral y parenteral • Su absorción es irregular e incompleta y mejora con ausencia de alimentos • Las tetraciclinas son quelantes de iones metálicos (Ca, Fe, Al, Mg) con los que forman complejos no absorbibles, por ende su absorción disminuye en presencia de leche, algunos antiácidos y preparados de hierro • La doxiciclina se absorbe completamente • Estos fármacos atraviesan placenta y se excretan en leche materna • La excreción es renal y por bilis • La mayoría se acumulan cuando la función renal esta alterada, empeorando la insuficiencia renal
  28. 28. Efectos indeseados: • las mas frecuentes son alteraciones gastrointestinales, debidas a irritación directa y después modificación de la flora intestinal • Son quelantes del calcio por lo que se acumulan en tejido óseo, dientes en crecimiento provocando manchas, hipoplasia dental y hasta deformaciones óseas • Náuseas y vómitos • En algunos casos se describió fototoxicidad • No deben administrarse a embarazadas o mujeres en período de lactancia • En embarazadas riesgo de hepatotoxicidad • Efecto sobre anticonceptivos y anticoagulantes
  29. 29. CLORANFENICOL Obtenido a partir de Streptomyces venezuelae. Su mecanismo de acción es inhibición de la síntesis de proteínas. El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, el mismo lugar donde lo hace la clindamicina y eritromicina; por lo que pueden competir entre si, si se administran concomitante. Es un Atb bacteriostático para la mayoría de los microorganismos
  30. 30. Farmacocinética: • Por vía oral se absorbe rápida y completamente, también se administra por vía parenteral • Se distribuye ampliamente en todos los tejidos incluyendo LCR • Se metaboliza en hígado y se excreta por orina Efectos indeseados: • El mas importante es la depresión de la medula ósea • Alteraciones celulares sanguíneas relacionadas a la dosis • En recién nacidos produce el síndrome del niño gris, conlleva a un 40 % de mortalidad
  31. 31. AMINOGLUCÓSIDOS Primero estreptomicina obt de Streptomyces grisues Los principales agentes son gentamicina, estreptomicina, amikacina, tobramicina, netilmicina y neomicina. Mecanismo de acción: inhibe la síntesis de proteínas bacterianas. Penetra la membrana celular por mecanismo dependiente de oxigeno mediante un sistema transportador de poliaminas por lo que presentan una acción mínima frente a microorganismos anaerobios. Posee efecto bactericida, importante sobre enterobacterias y Pseudomonas
  32. 32. Farmacocinética: • Son policationes muy polares, no se absorben en el TGI • Se adm por vía IM o IV • No atraviesan BHE, pero si placenta • Se excreta por orina Efectos indeseados: • Efectos tóxicos relacionados a la dosis, más graves a mayor duración del tratamiento, principalmente OTOTOXOCIDAD y NEFROTOXICIDAD
  33. 33. MACRÓLIDOS Eritromicina, obtenida de Streptomyces erythreus Anillo macrocíclico lactónico mas desoxiazúcar. Los mas destacados son la claritromicina, eritromicina y azitromicina
  34. 34. Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas por un efecto de translocación. Su efecto puede ser bactericida o bacteriostático, dependiendo de la concentración y del microorganismo. Farmacocinética: • Se administran por vía oral, la azitromicina y claritromicina y son más estable en medio ácido que la eritromicina • Atraviesan placenta y no BHE • La principal ruta de eliminación es a través de la bilis Efectos indeseados:  Alteraciones gastrointestinales  Con eritromicina se han descrito casos de hipersensibilidad  Ictericia  Infecciones oportunistas del TGI o de la vagina
  35. 35. QUINOLONAS No fluoradas Fluoradas 1° generación 2° generación 3° generación 4° generación Acido nalidíxico Norfloxacina Difloxacina Levofloxacina Acido oxolínico Ofloxacina Moxifloxacina Ciprofloxacina Pefloxacino Primero obt ácido nalidíxico por síntesis a partir de cloroquina. Actividad antibacteriana: Las quinolonas no fluoradas son antisépticos urinarios en sentido estricto. Las quinolonas de 2° generación tienen un espectro mas amplio y también se utilizan en infecciones sisté- micas, la ciprofloxaci- na se destaca por su mayor actividad Las fluoradas de 3° y 4° generación son mas activas sobre estrep- toccos y estafilococos y se utilizan en infecciones respiratorias
  36. 36. Mecanismo de acción: Estos fármacos inhiben a la topoisomerasa II (una ADN girasa), la enzima que produce un superenrollamiento negativo en el ADN y permite la transcripción o replicación Acción bifásica. Farmacocinética: • Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral • Se concentran en múltiples tejidos, riñón, próstata y pulmón • La ofloxacina atraviesa BHE y aparece en altas concentraciones en LCR • Los antiácidos de aluminio y magnesio interfieren con su absorción • Se metaboliza en citocromo P450 y se excretan a nivel renal
  37. 37. Efectos adversos: • Náuseas, molestias abdominales, cefaleas y mareos • Fotosensibilidad (1° generación) • Leucopenia, eosinofília e incremento en las transaminasas plasmáticas Usos terapéuticos: • Infecciones de vías urinarias • Enfermedades venéreas, gonorrea, uretritis y cervicitis por Clamidia, enfermedad inflamatoria pélvica • Infecciones del tubo digestivo: diarrea del viajero, cólera y fiebre entérica
  38. 38. SULFAMIDAS Productos sintéticos derivados de ácido para-aminobenceno- sulfonamida (sulfanilamida) Algunas son sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfacetamida. La mayoría son prodrogas que deben metabolizarse y dejar al descubierto su grupo amino el que posee la actividad antibacteriana Mecanismo de acción: Sulfanilamida es análogo estructural de ác. p-aminobenzóico, esencial para la síntesis de acido fólico. El folato es esencial para la síntesis de los precursores del ADN y ARN.
  39. 39. Efecto de las sulfamidas y trimetroprim en la síntesis bacteriana de folato
  40. 40. Farmacocinética: • Se absorben bien en el TGI • se puede administrar por vía tópica • Atraviesan BHE y placentaria • Se excretan por orina Trimetoprima • trimetoxibencilpirimidina, antimetabolito de la sínt. ácido fólico • Se absorbe bien por vía oral • Alcanza concentraciones elevadas en pulmón, riñones y LCR • Es una base débil su eliminación aumenta al disminuir el pH de la orina
  41. 41. Efectos indeseados: • Hipersensibilidad • Náuseas, vómitos y cefaleas • Depresión de medula ósea • Cristaluria • Anorexia Trimetroprima • Náuseas, vómitos • Alteraciones hematológicas, se produce anemia megaloblástica • Exantema cutáneo
  42. 42. SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
  43. 43. IDENTIFICACIÓN ETIOLÓGICA Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es necesario asegurar la etiología de la fiebre, ya que ésta no es necesariamente signo de infección y, aunque ésta exista, puede ser de etiología no tratable con antibióticos específicos (por ej., infecciones víricas) Una vez confirmada, se debe investigar el microorganismo responsable por los datos clínicos y, siempre que sea posible, por estudios bacteriológicos En las infecciones graves, una vez establecido el diagnóstico de aproximación, mientras se esperan los resultados microbiológicos, se iniciará el tratamiento empírico con el antibiótico más eficaz y menos tóxico, valorando la posibilidad de utilizar una asociación de antibióticos cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos órganos Ante los resultados del estudio bacteriológico se valorará la posibilidad de cambiar el tratamiento, teniendo en cuenta que ese cambio sólo debe realizarse cuando la evolución clínica del paciente no sea favorable
  44. 44. SITIO DE LA INFECCIÓN Es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la concentración del antibiótico en el sitio de la infección alcance como mínimo la CMI adecuada para el germen infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado depende de varios factores; de todos ellos, los más importantes son la irrigación del tejido, la capacidad de difusión del fármaco en función de su liposolubilidad y su grado de ionización y la inactivación debida a la presencia de pus o fibrina. La mala irrigación de ciertos tejidos infectados es la causa de los fracasos terapéuticos en ciertas endocarditis que cursan con vegetaciones, en las infecciones óseas y en las de tejidos desvitalizados.
  45. 45. SITIO DE INFECCIÓN La mala penetración de la barrera hematoencefálica (BHE) impide la utilización de muchos antibióticos que podrían ser eficaces si sólo se atendiera a la CMI. La mayoría atraviesa con dificultad la BHE; ello sucede con los β- lactámicos, los aminoglucósidos, la eritromicina, la vancomicina y la anfotericina B; cuando existe meningitis, la permeabilidad aumenta y se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas con algunos de ellos (penicilina G y cefalosporinas de tercera generación), mientras que con otros es necesario recurrir a la administración intratecal o intraventricular (por ej., aminoglucósidos y vancomicina). Atraviesan bien la BHE el cloranfenicol, las sulfamidas, la isoniazida, la rifampicina y el cotrimoxazol
  46. 46. EDAD La edad influye de varias maneras: modificando las características farmacocinéticas del producto o variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones tóxicas del antibiótico La función renal varía con la edad: está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece; es preciso recordar que el aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el anciano aún cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sérica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vigilar las reacciones que son concentración- dependientes, como las alteraciones neurológicas que producen las concentraciones altas de β-lactámicos, la neutropenia de las penicilinas o la ototoxicidad de los aminoglucósidos
  47. 47. ASOCIACIONES DE ATB Al igual que ocurre con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único antibiótico para el tratamiento de una infección: se evitan riesgos tóxicos. Cuando se analiza la acción de dos antibióticos sobre un cultivo bacteriano puro in vitro, aparecen las siguientes respuestas: a) Sinergia: la acción combinada de los antibióticos es mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado. b) Adición: la acción combinada es igual a la suma de las acciones independientes c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo d) Indiferencia: la acción combinada no es más potente que la del producto más eficaz cuando se emplea solo
  48. 48. Está justificada la asociación de antibióticos en las siguientes situaciones: a) Para impedir la aparición de resistencias a antibióticos b) Como terapéutica inicial c) En infecciones mixtas d) Para reducir la toxicidad e) Producción de sinergias
  49. 49. Una de las principales causas del consumo exagerado de antibióticos, en todo el mundo, es su utilización con fines profilácticos Por consiguiente, si el uso excesivo resulta peligroso por los problemas de creación de resistencias y de toxicidad a que se ha hecho referencia anteriormente, resulta coherente analizar si la profilaxis es real y útil o si resulta inútil y, por lo tanto, peligrosa en términos de salud pública
  50. 50. Se aplica la profilaxis en las siguientes situaciones: Para evitar la adquisición de microorganismos exógenos que no forman parte, en condiciones normales, de la flora humana habitual y a los que el individuo sano ha estado expuesto con seguridad (por ej., Plasmodium y Neisseria meningitidis) b) Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de gérmenes ubicados en otras zonas (por ej., infecciones urinarias por bacterias habituales de la vagina o del intestino) c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesos agudos en pacientes crónicos; por ejemplo, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica d) Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de alto riesgo; por ejemplo, inmunodeprimidos e) Para impedir recaídas en infecciones graves que el paciente ha tenido previamente; por ejemplo, endocarditis bacterianas f) Para prevenir la aparición de infecciones como consecuencia de intervenciones quirúrgicas

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