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Fabry español 2

  1. 1. http://www.senefro.org© 2008 Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología re v i s i o n e s c o r t a sEnfermedad de Fabry: una forma de enfermedadrenal crónica diagnosticable y tratableJosé A. Herrero CalvoServicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.Nefrología 2008; 28 (1) 13-19INTRODUCCIÓN co. De hecho, los eventos cardiovascula- VARIANTES EN LA EXPRESIÓNLa enfermedad de Fabry es un trastorno res, pricipalmente cardiopatía isquémi- CLÍNICAhereditario del catabolismo de los gli- ca11 y accidentes cerebrovasculares12 son La enfermedad de Fabry se manifiestacoesfingolípidos producido por el déficit una causa importante de morbi-mortali- con una gran variabilidad en el fenotipo,del enzima lisosomal α-galactosidasa A dad en estos pacientes. no sólo dentro de una misma mutación,(α-GAL A), que origina el depósito in- En los últimos años se ha constatado sino incluso dentro de una misma fami-tracelular, especialmente globotriaosil- la diversidad de presentación clínica, lia13,14. Además de factores ambientales yceramida (Gb-3), en el endotelio vascu- con formas parciales de manifestación quizá la participación de otros genes, lalar y otros tejidos. Se transmite ligada tardía diagnosticadas de manera casual intensidad o grado de afectación se haal cromosoma X, y hasta la actualidad o bien mediante estudios dirigidos, puesto en relación con la actividad resi-han sido descritas más de 400 mutacio- que han puesto de manifiesto que aun- dual de la enzima α-GAL A. La formanes (Human Gene Mutation Database, que es una enfermedad considerada clásica de la enfermedad se suele carac-Institute of Medical Genetics, Cardiff «rara» por su baja frecuencia, la preva- terizar por el déficit absoluto de la acti-http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/ lencia es superior a la que se suponía, vidad enzimática (inferior al 1%), conhgmg0.html). Tradicionalmente se ha y por tanto, existe la sospecha que una participación multisistémica, de comien-considerado de transmisión recesiva, cantidad indeterminada de familias zo en la infancia, para llegar a la afecta-que las mujeres heterocigotas son por- afectas no son diagnosticadas. Por otro ción severa en la tercera o cuarta décadatadoras, y que sólo un 1% desarrollaría lado, la disponibilidad de tratamiento de la vida4,7,13,14 (tabla I). Defectos enzi-la enfermedad debido a la inactivación de sustitución enzimático (TSE) ha máticos parciales (1-30%) dan lugar aal azar de uno de los cromosomas X abierto nuevas y esperanzadoras ex- formas incompletas, de comienzo tardío(conocido como efecto Lyon), sin em- pectativas, eso sí, acompañadas de un (a partir de los 20-30 años), con afecta-bargo, hay una evidencia creciente que gran debate y un cierto confusionismo ción predominantemente cardíaca y/oun gran porcentaje de mujeres heteroci- sobre el tipo y pautas de administra- renal, y escasez o ausencia de las mani-gotas tiene déficits enzimáticos parcia- ción de las dos enzimas comercial- festaciones clásicas de la enfermedad.les y manisfestaciones clínicas con ex- mente disponibles. En este sentido, han sido descritas lapresividad variable1-5. Es una enfermedad progresiva quecausa manifestaciones derivadas de la Tabla I. Expresión clínica en la enfermedad de Fabry. Forma clásica ydisfunción del órgano afectado por los variantes cardíaca y renaldepósitos, principalmente riñón, cora- Forma clásica Cardíaca Renalzón, sistema nervioso, tracto gastrointes-tinal, y piel, aunque puede participar Edad de comienzo (años) 4-8 > 40 > 20cualquier órgano y sistema de la econo- Afectación severa (edad, años) > 30 > 60 > 45mía4,6,7. Estudios clínicos8,9 y experimen- Angioqueratomas Sí – –tales10 han puesto de manifiesto que la Acroparestesias Sí – ocasionalenfermedad de Fabry condiciona un esta- Hipo o anhidrosis Sí – ocasionaldo inflamatorio vascular y protrombóti- Opacidades corneales/lenticono Sí – – Síntomas gastrointestinales Sí – – Corazón HVI/CI HVI HVICorrespondencia: José A. Herrero Sistema nervioso central ACVA/TIA – –jaherrero2@telefonica.net Riñón Proteinuria-IRC Proteinuria leve Proteinuria-IRCServicio de Nefrología Actividad α-GAL < 1% 1- 30% 1- 30%Hospital Clínico San CarlosProfesor Martín Lagos, s/n. HVI, Hipertrofia ventricular izquierda; CI, cardiopatía isquémica; ACVA, accidente cerebrovascular agudo; TIA,28040 Madrid accidente isquémico transitorio; IRC, insuficiencia renal crónica.Nefrología (2008) 1, 13-19 13
  2. 2. J. A. Herrero Calvo. Enfermedad de Fabryre v i s i o n e s c o r t a s«variante cardíaca» en la que predomi- subrupo de 14 pacientes, en los que se los registros europeo y americano mues-naría la hipertrofia ventricular izquierda conocía la evolución de la función renal tran una prevalencia del 0,018% y(HVI)15 y la «variante renal» manifesta- y que llegaron a diálisis, que tenía una 0,016% respectivamente (un 12% enda por proteinuria e insuficiencia renal tasa media de pérdida de filtrado glome- ambos registros eran mujeres), estudiosprogresiva, a menudo acompañada tam- rular de -12 ml/min/1,73 m2 por año, una dirigidos en pacientes sometidos a diáli-bién de HVI (16-18) (tabla I). vez alcanzada la creatinina sérica de 1,5 sis han demostrado una prevalencia muy En el riñón se produce depósito de mg/dl22. En otra serie de 447 pacientes superior. Cuando para el despistaje ini-Gb3 en los podocitos, mesangio, endo- (62% varones) el tiempo medio en do- cial se determinó la actividad de _-GALtelio del capilar glomerular, epitelio tu- blar la creatinina cuando se partía de un A mediante fluorescencia en sangre secabular, células endoteliales y de la capa valor de 1,5 mg/dl fue de 39 meses24. sobre un filtro de papel, la prevalenciamuscular de arterias y arteriolas, y en de varones en diálisis diagnosticados delas células intersticiales19-21. Los depósi- novo de enfermedad de Fabry fue deltos son progresivos y conducen a la EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO 0,22-0,30%31-33 (tabla II). El principalglomeruloesclerosis y fibrosis intersti- Se estima que la incidencia de la forma problema del método de la gota seca escial19,20. Los datos iniciales de afecta- clásica es de 1 de cada 40.000-60.000 la existencia de falsos negativos34 espe-ción renal son la isostenuria, microal- varones nacidos vivos (aproximada- cialmente en mujeres35. Con la cuantifi-buminuria y ocasionalmente signos de mente 0,002%)25, si bien, se desconoce cación de la actividad enzimática en san-disfunción del túbulo proximal; poste- la incidencia global en ambos sexos, gre total, plasma y/o leucocitos, estudiosriormente aparece proteinuria que en el que incluiría formas incompletas de llevados a cabo en USA, Europa y20% de los casos puede ser superior a 3 comienzo tardío, tanto en varones como Japón, sitúan la prevalencia de la enfer-g en 24 h y la insuficiencia renal, con o en mujeres. Recientemente ha sido pu- medad en varones en diálisis entre elsin hipertensión arterial22. Por otro lado, blicado un estudio Italiano sobre 37.104 0,20 y el 1,2%16,36-41 (tabla II). Las tres se-ha sido referido que hasta un 10% de varones neonatos consecutivos, en el ries publicadas que incluyen a las muje-los pacientes con enfermedad de Fabry que 12 (0,03%) fueron diagnosticados res muestran una prevalencia del 0%32,tienen asociadas lesiones glomerulares de enfermedad de Fabry, que no era pre- 0,05% y 0,33%40. Los datos anteriorespor otras causas20. viamente conocida en las familias, y que ponen de manifiesto que la prevalencia No se conoce bien la velocidad de podían corresponder a formas tardías26, de la enfermedad de Fabry en varones enprogresión de la nefropatía desde los es- lo que pone de manifiesto que las va- diálisis es superior entre 15 y 80 veces atadios iniciales. En la forma clásica se riantes incompletas son más frecuentes la esperada según los registros. Estos pa-suele llegar a la enfermedad renal cróni- que la forma clásica de la enfermedad. cientes no diagnosticados antes del ini-ca (ERC) severa (grado 5 de NKF- De hecho, estudios prospectivos han re- cio de la diálisis, a menudo presentabanDOQI) entre la tercera y quinta década flejado que la enfermedad de Fabry está formas incompletas, con pocas o ningu-de la vida22,23, mientras que en las formas presente en el 3-4% de los pacientes na manifestación clínica extrarrenal deincompletas puede ocurrir en edades con HVI15,27, y en el 5% de una serie de la enfermedad salvo afectación cardíaca,avanzadas15,18. La progresividad de la pacientes con accidentes cerebrovascu- principalmente HVI16,31.afectación renal se ha relacionado con el lares agudos de etiología desconocida28. No se conoce la prevalencia de la en-grado de déficit enzimático22. Una vez La prevalencia de la enfermedad de fermedad de Fabry en pacientes coninstaurada la insuficiencia renal, la pro- Fabry en los pacientes con afectación ERC no sometidos a tratamiento renalgresión a un estadio severo puede ser rá- renal, se basa principalmente en el estu- sustitutivo. Sin duda el diagnóstico pre-pida, similar a la nefropatía diabética. En dio de los pacientes sometidos a trata- coz tendría una gran relevancia por va-la serie de Branton y cols. se decribe un miento renal sustitutivo. Mientras que rias razones. Por un lado, por la posibi-Tabla II. Estudios de prevalencia de la enfermedad de Fabry en varones en diálisis Método determinación Número pacientes Prevalencia País _-GAL A Diagnosticados/estudiados (%)Spada, 200231 Italia Fluorescencia en gota seca sobre papel 4/1.765 0,22Kotanko, 2004 32 Austria Fluorescencia en gota seca sobre papel 4/1.516 0,26Merta, 200733 R. Checa Fluorescencia en gota seca sobre papel 4/1.338 0,30Linthorst, 200336 Holanda Actividad enzimática en sangre total 1/508 0,20Walters, 2002 37 USA Actividad enzimática en plasma y leucocitos 9/1.903 0,47Utsumi, 199938 Japón Actividad enzimática en plasma 2/440 0,45Nakao, 200316 Japón Actividad enzimática en plasma y leucocitos 6/514 1,2Ichinose, 2005 39 Japón Actividad enzimática en plasma 1/450 0,22Tanaka, 200540 Japón Actividad enzimática en plasma y leucocitos 2/401 0,50Bekri, 200541 Francia Actividad enzimatica en leucocitos 1/106 0,9414 Nefrología (2008) 1, 13-19
  3. 3. J. A. Herrero Calvo. Enfermedad de Fabry re v i s i o n e s c o r t a slidad de la aplicación de un TSE, que de ovario de hamster chino. Estudios en crovascular renal. Se evidenció unapuede evitar o retrasar la progresión de fase I/II48,49 condujeron a que desde su marcada reducción de los depósitos dela enfermedad, y por otro, por permitir la comercialización, según ficha técnica, Gb-3 en riñón, piel y corazón51. En unarealización del estudio familiar que con- agalsidasa alfa se prescribe a dosis de extensión a 11 meses, en el que todosduzca al diagnóstico precoz y al consejo 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y los pacientes recibieron TSE (el grupogenético. En este sentido, se está reali- agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg tam- placebo a partir de la semana 20), sezando en España un estudio multicéntri- bién en infusión cada 14 días, con un comprobó que los depósitos renales seco, dirigido a varones con ERC grado 1- coste por paciente/año similar (en torno mantenían con un valor cercano a5 (no sometidos a diálisis) de etiología a 210.000 € para un individuo de 70 cero57. Estos pacientes continuarondesconocida, en el que como método de kg). Varios estudios clínicos han eva- siendo evaluados en 2 estudios de ex-despistaje inicial se mide la actividad luado la eficacia y seguridad de tensión a 358 y 4,5 años59. Las medias deplasmática de la _-GAL A42. Resultados ambas formulaciones, y se han gene- proteinuria y FG permanecieron sinpreliminares sobre 229 pacientes arrojan rado dos tendencias con partidarios a cambios significativos, aunque 6 pa-una prevalencia del 0,9%. Se trata de 2 favor de una u otra estrategia terapeúti- cientes experimentaron deterioro de lavarones de 25 y 74 años de edad, ca. Ambos productos son capaces de re- función renal. Los principales factoresambos con formas incompletas, con ac- ducir los depósitos titulares de Gb-350-51, de progresión fueron la proteinuria > 1tividad de la _-GAL A > de 1% y au- poseer efectos favorables de la función g/24 h y un porcentaje de esclerosissencia de las manifestaciones clínicas renal50,51 y reducir la HVI52,53, si bien, los glomerular > 50% en situación basal.clásicas. distintos criterios de inclusión y diseño Destacar que sólo 10 de los 58 pacien- Por tanto, es necesario diagnosticar de los estudios no permitían una com- tes tenían al inicio del estudio un FGa los pacientes con enfermedad de paración directa. menor de 90 ml/min/1,73 m2, de losFabry lo más precozmente posible. En A la luz de algunas informaciones se cuales 4, experimentaron empeora-la forma clásica el complejo sintomáti- puede inferir que agalsidasa alfa y agal- miento de la función renal y 6 continua-co multisistémico puede alertar en la sidasa beta son similares, dado que tie- ron en situación estable.infancia, aunque con frecuencia el nen la misma actividad específica por En el estudio fase 3 con agalsidasadiagnóstico se hace en la segunda o miligramo de producto administrado, alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tra-tercera década de la vida por biopsia determinada in vitro por el aclaramien- tados a dosis 0,2 mg/kg/14 días duranterenal y/o la determinación en sangre to de Gb-3 en fibroblastos de piel de 24 semanas50, que se continuó en un es-de la actividad _-GAL A, con la con- pacientes con enfermedad de Fabry54, y tudio en fase 4 durante 4,5 años, en elfirmación mediante estudio genético. existe una reactividad cruzada comple- cual, recibieron TSE todos los pacien-Las formas incompletas que llegan a ta de anticuerpos IgG frente a estos pro- tes a partir del sexto mes61. El trata-Nefrología son más difíciles de detec- ductos55. Recientemente Vedder y cols. miento no modificó la proteinuria, y latar sino existen programas estableci- han publicado el único estudio clínico media del FG descendió significativa-dos, dado que, según la experiencia de comparativo cuyos resultados apoyan mente al final del periodo de estudio60.los trabajos publicados, estos pacien- también la similitud entre ambas for- No obstante, este descenso se produjotes por sus características pueden no mulaciones56. De manera prospectiva y fundamentalmente a expensas de laser biopsiados16,31-33,36-41. randomizada se administró agalsidasa pérdida de función renal en todos los alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes que basalmente tenían ERC pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg grado 3, y algunos con estadio 2.TRATAMIENTO cada 14 días) con un seguimiento de 24 Otros estudios observacionales ponenEl alivio de los síntomas, la reducción meses. No se observaron diferencias de manifiesto que TSE puede estabilizardel daño tisular y la prevención de las entre ambos tratamientos en ninguno de la función renal en pacientes con ERCcomplicaciones tardías son los objetivos los parámetros estudiados: proteinuria, grado 2, pero no evita la progresiónterapéuticos fundamentales del trata- filtrado glomerular (FG), HVI, dolor cuando existe ERC de grado 3 o infe-miento en la enfermedad de Fabry34,43-47. neuropático, concentración de Gb-3 rior61,62. En la serie más numerosa, conDesde el punto de vista renal, las accio- plasmática y urinaria, y aparición de 201 varones y mujeres tratados connes irán encaminadas a prevenir la ne- anticuerpos IgG56. agalsidasa alfa, se observó que en unfropatía o a evitar o enlentecer su pro- En 2001 fueron publicados 2 estu- subgrupo de 12 pacientes con ERCgresión mediante una intervención lo dios prospectivos, controlados y ran- grado 2, la media del FG había descen-más precoz posible, para lo que conta- domizados en fase 3, con agalasidasa dido desde 83,7 hasta 71,9 ml/min/1,73mos con un TSE, además de las medi- alfa50 y agalsidasa beta51, y en los dos m2 en el año previo al comienzo deldas generales de prevención de la ERC. se hicieron estudios de extensión en TSE, que se mantuvo sin cambios un Desde el año 2001 se dispone de dos fase 4, que han permitido evaluar la año después de su inicio61. En el subgru-enzimas humanas recombinantes, la función renal a largo plazo. Con agal- po de 8 pacientes con ERC grado 3, elagalsidasa alfa producida a partir de fi- sidasa beta fueron incluidos 58 pa- TSE no modificó la tasa de progresiónbroblastos humanos (Replagal®, Shire cientes, 29 tratados con dosis estándar de la insuficiencia renal62. Un interesan-Human Genetic Therapies, Inc), y (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, te estudio publicado recientementeagalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzy- con el objetivo primario de evaluar los muestra como en 11 varones con lame Corp) producida a partir de células depósitos de Gb-3 en el endotelio mi- forma clásica de la enfermedad deNefrología (2008) 1, 13-19 15
  4. 4. J. A. Herrero Calvo. Enfermedad de Fabryre v i s i o n e s c o r t a sFabry, que presentaban pérdida de fun- lares, como de la respuesta al TSE. La De estos trabajos se desprende queción renal mayor de -5 ml/min/1.73 m2 importancia de la precocidad del inicio aquellos pacientes con FG normal sinpor año, durante el tratamiento con del TSE, no sólo en cuanto a la evolu- proteinuria o con proteinuria menor deagalsidasa alfa en pauta convencional ción de la función renal, si no también 1 g/24 horas, el TSE evita la progresión(0,2 mg/kg cada 2 semanas), experi- en la prevención de complicaciones ex- de la ERC y previene la aparición dementaron un enlentecimiento en la pro- trarrenales, ha sido puesta de manifies- complicaciones. En los enfermos congresión al pasar a pauta semanal de 0,2 to por Breunig y cols., en un estudio ERC grado 2 la respuesta al TSE esmg/kg (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 prospectivo que incluía 23 pacientes más difícilmente predecible, siendo lapor año, p < 0,01)63. No queda claro si tratados con agalsidasa beta66. Se obser- proteinuria > 1 g/24 h un factor de peoreste efecto beneficioso fue debido al au- vó que en los pacientes con FG > 90 pronóstico. La glomeruloesclerosis y elmento en la frecuencia de administra- ml/min/1,73 m2 la función renal perma- daño intersticial ya establecidos, hacención, al aumento de la dosis, o a ambas. neció estable, y no presentaron eventos que el TSE no evite la progresión de laEn cualquier caso, estos resultados clí- clínicos, mientras que en los que tenían ERC cuando el FG es menor de 60nicos entrarían en una aparente contra- ERC grado 2-4 hubo una progresión de ml/min/1,73 m2, si bien, se justifica pordicción con la observación que ni la la insuficiencia renal y el TSE no previ- la posible prevención en la aparición dedosis, ni la frecuencia de administración no la aparición de complicaciones car- complicaciones, y el alivio de algunosinfluyeron en la magnitud de reducción dio ni cerebrovasculares66. síntomas.de Gb-3 plasmática, en un estudio ran- En relación a la respuesta inmune De manera generalizada se observadomizado que evaluó en 18 pacientes 5 frente a las dos enzimas, tomando que la proteinuria no se reduce con elpautas distintas de administración de como referencia los estudios en fase 3 TSE50,51,56,59,60,66, a pesar de la masiva dis-agalsidasa alfa (0,1, 0,2 ó 0,4 mg/kg/se- y su extensión59,60, un 90% de los pa- minución de los depósitos renales demana, o 0,2 mg/kg cada 2 semanas, o cientes tratados con agalsidasa beta de- Gb-3, aun con FG normal50,51,66. Esto in-0,4 mg/kg cada 2 semanas)64. Es posible sarrollaron anticuerpos IgG59, frente al dica la presencia de lesiones estructura-que el nivel de Gb-3 no sea un marcador 56% con agalsidasa alfa60. Estas dife- les glomerulares e intersticiales ya irre-de severidad y respuesta al tratamiento rencias pueden ser debidas a la distinta versibles desde que la proteinuria estáen la enfermedad de Fabry, y los pro- dosificación y/o al método empleado, y presente. Sin embargo, el tratamientopios autores señalan que son necesarios no tanto a la diferencia entre los dos enzimático puede reducir la microalbu-nuevos estudios para determinar la preparados, dado que existe reacción minuria67 lo que es un dato más a favorpauta de tratamiento óptima para alcan- cruzada completa entre ambas55, y en de la necesidad de un inicio precoz. Enzar los mejores resultados clínicos64. un estudio comparativo con dosis igua- cualquier caso, existe la idea que en la En pacientes con insuficiencia renal les la tasa de seroconversiones fue si- enfermedad de Fabry con afectacióncrónica establecida han sido evaluados milar56. No obstante, hubo un descenso renal han de ser establecidas las medi-los efectos renales, cardíacos y cere- en la titulación de anticuerpos con las das generales de cualquier nefropatíabrovasculares del TSE, en un ensayo dos formulaciones, que llegaron a ser proteinúrica, como son la dieta, el con-prospectivo, randomizado y controla- indetectables en algunos pacientes. No trol de la hipertensión y de la hiperlipi-do, en el que 51 pacientes fueron trata- está clara la importancia que tiene en la demia, y el empleo de inhibidores deldos con agalsidasa beta y 31 recibie- eficacia la aparición y mantenimiento enzima de conversión de la angiotensi-ron placebo, con un FG medio de 53 y de anticuerpos IgG. En los dos estu- na (IECA)/ bloqueantes del receptor de52,4 ml/min/1,73 m2 repectivamente, y dios59,60 se refiere que la seroconversión la angiotensina (ARA II)68. Los benefi-una mediana de seguimiento de 18,5 no tiene influencia, bien en base a la cios de la terapia reductora de la protei-meses65. Las medias del FG y proteinu- eliminación de Gb-3 en tejido renal59, o nuria con IECA y/o ARA II han sidoria no fueron distintas de manera signi- en base a la eliminación urinaria de puestos de manifiesto en un recienteficativa entre ambos grupos al final del Gb-3 y la evolución del FG60. Sin em- trabajo, en el que se constata descensoperiodo de estudio. Sin embargo, el bargo, otros autores, encuentran que de la misma y estabilización de la fun-grupo de pacientes tratados presentó los pacientes que desarrollaron anti- ción renal en pacientes con ERC gradouna reducción del riesgo de aparición cuerpos IgG, tenían una menor elimi- 2 tratados con agalsidasa beta69.de eventos renales (definidos como au- nación de Gb-3 en la orina, compara- Grupos de Expertos han elaboradomento de la creatinina mayor del 33%, dos con los que no seroconvertían, Guías de evaluación y tratamiento de ladiálisis o trasplante), cardíacos y/o tanto con agalsidasa alfa como con enfermedad de Fabry70,71. Un punto im-cerebrovasculares respecto al control. agalsidasa beta56, lo que abre interro- portante es la recomendación de cuandoEstos efectos beneficiosos fueron más gantes sobre esta cuestión. En cuanto a ha de ser iniciado el TSE. En las Guíasevidentes en aquellos pacientes con los efectos adversos, la mayoría de los para el Estudio y Tratamiento de la En-menor grado de proteinuria (< 1 g/24 h) pacientes en tratamiento con agalsidasa fermedad de Fabry (GETEF) se estable-y menor afectación de la función renal beta y un 56% con agalsidasa alfa, pre- cen criterios mayores y menores, de tal(FG > 55 ml/min/1,73 m2 ), de lo que se sentó al menos uno durante todo el pe- manera que para el comienzo se precisa-infiere que en la enfermedad de Fabry riodo de seguimiento. Estos efectos ría 1 criterio mayor o 2 menores; entrela proteinuria y la función renal se pue- fueran en su mayoría leves, relaciona- ellos, la proteinuria ( > 300 mg/24 h enden considerar marcadores tanto de dos con la infusión y disminuían con el adultos o > 5 mg/kg/día en niños) y elriesgo de complicaciones cardiovascu- tiempo59,60. FG < 80 ml/min/1,73 m2 son criterios16 Nefrología (2008) 1, 13-19
  5. 5. J. A. Herrero Calvo. Enfermedad de Fabry re v i s i o n e s c o r t a s C O N C E P T O S C L AV E I D E A S B Á S I C A S S O B R E L A E N F E R M E D A D D E FA B RY 1. Es una enfermedad de depósito heredita- tación cardíaca y renal, y ausencia de otras ma- ria, producida por el déficit de a-galactosidasa nifestaciones clínicas clásicas. A que origina acumulación de glicoesfingolípi- 4. Es más frecuente de lo que se piensa, con dos en el endotelio vascular y otros tejidos. Se una prevalencia en los pacientes en tratamien- transmite ligada al cromosoma X, la padecen to renal sustitutivo muy superior a la de los re- los varones, y un porcentaje desconocido de gistros oficiales, debido a formas incompletas mujeres generalmente con formas incompletas. no diagnosticadas. 2. En la forma clásica hay participación mul- 5. La evolución hacia la ERC terminal es evi- tisistémica, de comienzo en la infancia, y afec- table si se inicia precozmente tratamiento sus- tación orgánica severa en la tercera o cuarta titutivo enzimático. década de la vida. La cardiopatía, accidentes 6. De ahí la importancia de seguir progra- cerebrovasculares y sobre todo la nefropatía mas específicos de detección precoz, que ade- condicionan el pronóstico vital. más conducen al estudio familiar con el diag- 3. Hay formas incompletas con déficits enzi- nóstico de nuevos casos. máticos parciales de comienzo tardío, con afec-mayores, mientras que la microalbumi- pletas son difícilmente diagnosticables si tations and impact of disease in a cohortnuria está dentro de los criterios meno- no es a través de programas establecidos. of 60 obligate carrier females. J Med Genet 38: 769-775, 2001.res70. Sin embargo, otras guías recomien- Dada la importancia del diagnóstico pre- 3. Deegan PB, Baehner AF, Barba Romerodan ofrecer terapia enzimática a todo coz, estos programas de detección tienen MA y cols. Natural history of Fabry disea-varón adulto (mayor de 16 años) diag- especial trascendencia en las consultas se in females in the Fabry Outcome Sur-nosticado de enfermedad de Fabry con de Nefrología. La proteinuria superior a vey. J Med Genet 43: 347-352, 2006.independencia del estadio de ERC, en 1 g/24 h y/o la disminución del FG son 4. Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR y cols. Fabry disease: baseline medical characte-niños cuando aparezcan síntomas, y en factores pronósticos, tanto en la apari- ristics of a cohort of 1,765 males and fe-mujeres si hay síntomas o signos de ción de complicaciones cardíacas y cere- males in the Fabry Registry. J Inheritafectación orgánica71. brovasculares, como de la respuesta al Metab Dis 30: 184-192, 2007. En los pacientes en diálisis, el TSE TSE. Este, probablemente debería ser 5. Vera-Sempere FJ, García A, Sánchez MA y cols. Nefropatía de células espumosas enestaría indicado para prevenir las com- aplicado en fases muy precoces para pre- mujer heterocigoto portadora de la enfer-plicaciones extrarrenales de la enferme- venir la aparición de lesiones estructura- medad de Fabry. Nefrología 22: 287-292,dad72. La administración de agalsidasa les renales, aunque persisten todavía in- 2002.beta durante la sesión de hemodiálisis, terrogantes sobre cual es la pauta de 6. Vedder AC, Linthorst GE, Van Breemen MJ,tanto de alto como de bajo flujo, es bien tratamiento óptima en cuanto a dosifica- y cols. The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb-3 levels. J In-tolerada sin pérdida de la actividad en- ción y frecuencia de administración. En herit Metab Dis 30: 68-78, 2007.zimática73. Aunque las lesiones típicas los pacientes con ERC el TSE puede 7. Ramaswami U, Whybra C, Parini R yde la enfermedad de Fabry no aparecen frenar la progresión en estadios 1 y 2, y cols. Clinical manifestations of Fabry di-en el riñón trasplantado, el TSE estaría reduce la aparición de complicaciones sease in children: data from the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr 95: 86-también justificado para tratar y preve- cardiovasculares en estadios más avan- 92, 2006.nir la afectación multisistémica74. zados. Aunque los datos disponibles son 8. Utsumi K, Yamamoto N, Kase R y cols. escasos, estos pacientes se beneficiarían High incidence of thrombosis in Fabry’s del tratamiento con IECA/ARA II, y disease. Inter Med 36: 327-329, 1997.CONCLUSIONES otras medidas generales de prevención 9. DeGraba T, Azhar S, Dignat-George F yEn resumen, la prevalencia de la enfer- cols. Profile of endothelial and leukocyte de la progresión de la ERC. activation in Fabry patients. Ann Neurolmedad de Fabry es superior a la referida 47: 229-233, 2000.en los registros oficiales de pacientes en 10. Eitzman DT, Bodary PF, Shen Y y cols. Fabrytratamiento renal sustitutivo, debido a la BIBLIOGRAFÍA disease in mice is associated with age-de-existencia de variantes incompletas en la 1. Whybra C, Kampmann C, Willers I y cols. pendent susceptibility to vascular thrombo-expresión clínica de presentación tardía, Anderson-Fabry disease: clinical manifesta- sis. J Am Soc Nephrol 14: 298-302, 2003. tions of disease in female heterozygotes. J 11. Kampmann C, Baehner F, Ries M, Beckcon afectación predominantemente car- Inherit Metab Dis 24: 715-724, 2001. M. Cardiac involvement in Anderson-díaca y renal, y ausencia de otras mani- 2. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Fabry disease. J Am Soc Nephrol 13 (Supl.festaciones típicas. Estas formas incom- Anderson-Fabry disease: clinical manifes- 2): S147-S149, 2002.Nefrología (2008) 1, 13-19 17
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Fosrenol 500, 750 y 1.000 mg comprimidos masticables. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido masticable contiene carbonato de lantano hidrato equivalente a 500, 750 y 1.000 mg de lantano. Para la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes. FORMA FARMA- CÉUTICA: Comprimido masticable. Comprimidos blancos, redondos, con borde biselado, planos, marcados en relieve con “S405/750” por un lado. DATOS CLÍNICOS. Indica- ciones terapéuticas: Fosrenol está indicado como quelante de fósforo para el uso en el control de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal crónica que se some- ten a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Posología y forma de administración: Fosrenol es para administración oral. Los comprimidos deben masticarse y no deben tragarse enteros. La experiencia del tratamiento durante más de dos años es limitada (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).Los riesgos y beneficios de la administración a plazo más largo, durante más de dos años, deben considerarse detenidamente. Adultos, ancianos incluidos (> 65 años). Para los pacientes que toman Fosrenol por primera vez, la dosis inicial puede determinarse individual-mente basándose en la concentración de fósforo sérico, según se indica a continuación: Nivel de fósforo sérico antes del tratamiento. Dosis inicial diaria recomendada de Fosrenol: > 1,8 y 2,4 mmol/l, 750 mg > 2,4 y 2,9 mmol/l 1.500 mg > 2,9 mmol/l 2.250 mg.Fosrenol debe tomarse con o inmediatamente después de ingerir alimentos, dividiendo la dosis diaria entre las comidas. Los pacientes deben seguir las dietas recomendadas para controlar el consumo de líquidos y el fósforo. Fosrenol se presenta como comprimidomasticable, evitando así la necesidad de beber más líquidos. Se deben vigilar las concentraciones séricas de fósforo y ajustar la dosis de Fosrenol cada 2-3 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforo sérico aceptable, efectuando una monitorizaciónregular posteriormente. Se ha demostrado que las concentraciones séricas de fósforo se controlan con dosis a partir de 750 mg y la mayoría de los pacientes consigue tener concentraciones séricas de fósforo aceptables con 1.500 – 3.000 mg de lantano al día. Niños yadolescentes. No se han determinado la eficacia y seguridad de Fosrenol en pacientes de menos de 18 años de edad. Insuficiencia hepática. Debe prestarse atención al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datos disponibles (véanse las sec -ciones Advertencias y precauciones especiales de empleo e Incompatibilidades). Contraindicaciones: Hipersensibilidad al carbonato de lantano hidrato o a alguno de los excipientes. Hipofosfatemia. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Se ha de-mostrado la deposición tisular del lantano con Fosrenol en estudios realizados en animales. En 105 biopsias óseas de pacientes tratados con Fosrenol durante un máximo de 4,5 años, se observó un aumento en los niveles de lantano con el tiempo (véase la sección Listade excipientes). No hay datos clínicos disponibles sobre la deposición del lantano en otros tejidos. Los datos de seguridad de más de 24 meses son escasos en la actualidad. Los riesgos y beneficios de la administración a plazo más largo deben considerarse detenida -mente. En los estudios clínicos con Fosrenol no se incluyó a pacientes con úlcera péptica aguda, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn u obstrucción intestinal. Los pacientes con insuficiencia renal podrían desarrollar hipocalcemia. Por lo tanto, deben vigilarse las con-centraciones de calcio sérico en intervalos regulares en este grupo de pacientes y administrar los suplementos adecuados. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. En consecuencia, se debe tener cuidado con estos pacientes, ya que laeliminación del lantano absorbido podría ser limitada. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: El carbonato de lantano hidrato podría aumentar el pH gástrico. Se recomienda que los compuestos, que se sabe que interactúan con losantiácidos, se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar Fosrenol (por. ej.: cloroquina, hidroxicloroquina y ketoconazol). En sujetos sanos, la coadministración de citrato no afectó a la absorción ni a la farmacocinética del lantano. La administración de Fosre -nol en los estudios clínicos no afectó a las concentraciones séricas de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Los estudios realizados en voluntarios humanos han demostrado que la coadministración de Fosrenol y digoxina, warfarina o metoprolol no produce cambios clí-nicamente relevantes en los perfiles farmacocinéticos de estos fármacos. En jugo gástrico simulado, el carbonato de lantano hidrato no formó complejos insolubles con la warfarina, la digoxina, la furosemida, la fenitoína, el metoprolol ni el enalaprilo, lo que indica que lasposibilidades de que afecte a la absorción de estos fármacos son bajas. Sin embargo, es teóricamente posible que se produzcan interacciones con fármacos como la tetraciclina, la doxiciclina y las flucloxacilinas y, si es preciso administrar conjuntamente estos compues -tos, se recomienda que se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar Fosrenol. El carbonato de lantano hidrato no es sustrato del citocromo P450 y no inhibe de forma significativa las actividades de las principales isoenzimas del citocromo P450 humanoCYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 in vitro. Embarazo y lactancia: No existen datos suficientes sobre la utilización de Fosrenol en mujeres embarazadas. Un estudio realizado en ratas demostró que se producía fetotoxicidad reproductiva (retraso en laapertura de los ojos y la maduración sexual) con dosis elevadas (véase la sección Periodo de validez). Se desconoce el riesgo posible en humanos. Fosrenol no debe usarse durante el embarazo. Se desconoce si el lantano se excreta en la leche materna humana. La ex -creción del lantano en la leche no se ha estudiado con animales. No se recomienda la lactancia cuando la madre esté siendo tratada con Fosrenol. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han observado efectos sobre la capacidad paraconducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas: La seguridad del uso de Fosrenol en pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten a hemodiálisis de mantenimiento y diálisis peritoneal se ha examinado en tres estudios a corto plazo, controlados conplacebo, doble ciego; en tres estudios a largo plazo, controlados con comparadores; y en tres estudios a largo plazo, abiertos. Estos estudios han proporcionado una base de datos de seguridad de 1.754 pacientes tratados con carbonato de lantano hidrato, con 495 tra -tados durante más de 1 año y 130 pacientes tratados durante más de 2 años, y representa una exposición media de 272,1 días (mediana: 184,0 días; intervalo: 1 a 1.123 días). Aproximadamente el 24% de todos los pacientes con insuficiencia renal terminal que parti -ciparon en esos estudios clínicos notificó alguna reacción adversa relacionada con el medicamento, según lo que determinó el investigador. Ninguna reacción adversa al fármaco individual tuvo una frecuencia superior al 10%. Las reacciones adversas al medicamento quese notificaron con más frecuencia (> 1/100, < 1/10) son las reacciones gastrointestinales, como dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas y vómitos. Éstas se reducen tomando Fosrenol con alimentos y generalmente remiten con el tiempocon la administración continuada (véase la sección Posología y forma de administración). La hipocalcemia fue la única reacción adversa adicional que se notificó con frecuencia. Además, se describieron casos de las siguientes reacciones poco frecuentes (> 1/1.000, <1/100); Infecciones e infestaciones; gastroenteritis y laringitis, Trastornos de la sangre y del sistema linfático; eosinofilia, Trastornos endocrinos; hiperparatiroidismo, Trastornos del metabolismo y de la nutrición; hipercalcemia, hiperglucemia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia,anorexia y aumento del apetito, Trastornos del sistema nervioso; mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, trastornos del oído y del laberinto, vértigo, Trastornos gastrointestinales; eructación, indigestión, síndrome de intestino irritable, sequedad bucal, esofagitis, es-tomatitis, diarrea, trastornos dentales, trastorno gastrointestinal (NOS)*, Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo; Alopecia, picor, prurito, exantema eritematoso, aumento de la sudoración, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo; artralgia, mialgia, osteo -porosis, Trastornos generales Astenia; dolor torácico, fatiga, malestar, edema periférico, dolor, sed. Exploraciones complementarias; Aumento del aluminio en sangre, aumento de GGT, aumentos en las transaminasas hepáticas, aumento en la fosfatasa alcalina, pérdida depeso. Aunque se ha descrito una serie de reacciones aisladas adicionales, ninguna de esas reacciones se considera inesperada en esta población de pacientes. Se han observado cambios transitorios en el intervalo QT, pero éstos no se han asociado a incrementos en losacontecimientos adversos cardiacos. Sobredosis: No se han descrito casos de sobredosis. La dosis diaria máxima de lantano administrada a voluntarios sanos durante los estudios de fase I fue de 4.718 mg, administrados durante 3 días. Las reacciones adversas obser-vadas fueron leves a moderadas e incluyeron náuseas y dolor de cabeza. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Dextratos (hidratados), Sílice coloidal anhídrido, Estearato de magnesio. Incompatibilidades: No aplicable. Periodo de validez: 2 años. Pre-cauciones especiales de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del envase: Frascos cilíndricos blancos de HDPE que contienen una bobina de rayón y llevan un capuchón roscado de seguridad de polipropilenoa prueba de niños. Tamaños de envase 15, 30, 45, 75, 90, 150 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTO-RIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire, RG24 8EP Reino Unido. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Aportación reducida.NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Fosrenol 500 mg comprimidos masticables: 68.438. Fosrenol 750 mg comprimidos masticables: 68.439. Fosrenol 1000 mg comprimidos masticables: 68.434. PRESENTACIONES Y PVPIVA: Fosrenol 500mg 90 comprimidos masticables: 191,88 . Fosrenol 750 mg 90 comprimidos masticables: 235,44 . Fosrenol 1000 mg 90 comprimidos masticables: 265,65 . FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: 12/02/2007. FECHADE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Diciembre 2006.Shire Pharmaceuticals Ibérica. S.L. Paseo del Pintor Rosales, 44. Bajo Izquierda, 28008 Madrid.Tel.: 91 550 06 91 Fax.: 91 549 36 95 www.shire.com Nefrología (2008) 1, 13-19 19

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