BASES MOLECULARES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR MALIGNA CÁNCER
<ul><li>Agrupación de patologías asociadas a una transformación maligna </li></ul><ul><li>Alteraciones somáticas en el DNA...
2. EPIDEMIOLOGÍA <ul><li>2002: 11 millones nuevos de casos y 7 millones de muertes.  </li></ul><ul><li>~45% en Asia, 26% e...
<ul><li>El cáncer se origina de una sola célula = clonal.  </li></ul><ul><li>Múltiples mutaciones son necesarias para la p...
CANCER DE COLON Pasos de la progresión mutacional somática en el desarrollo de cáncer de colon.   La acuumulación en númer...
 
<ul><li>Genes de primera clase : Afectan el crecimiento celular positiva  oncogenes  o negativamente como  genes supresore...
Traslocación recíproca entre el cromosoma  9  y 22  con rompimiento y unión en la secuencia del  ABL con el gen BCR, gener...
TRANSFORMACIÓN RETROVIRAL The general model for retroviral transformation is illustrated in. The virus gains a copy of a p...
4.2. LOH: MECANISMOS DE MUTACIÓN EN LOS SUPRESORES DE TUMOR Lesiones somáticas: mutaciones puntuales y grandes deleciones:...
SINDROMES DE CANCER FAMILIAR
4.3. MUTACIONES DEL GEN APC EL AFP ADENOPOLIPOMATOSIS FAMILIAR) O: Oligomerización, ARM: repeticiones armadillo, MCR: regi...
<ul><li>Pocos adenomas que rápidamente progresan a cáncer.  </li></ul><ul><li>Historia familiar: 3 individuos en dos gener...
 
RNA  Protein Peptide Célula  Presentadora del antígeno (APC) Clase II + P é ptido CD1 + L ípido Clase I + P é ptido P é pt...
5.1. Características Generales de la Respuesta Inmune a los Tumores <ul><li>Los tumores expresan antígenos que son reconoc...
<ul><li>En el ratón tumores químicamente inducidos son rechazados eficazmente gracias a la respuesta inmune (STAT-1/IFN-ga...
<ul><li>Relacionados con el tumor  </li></ul><ul><li>Baja expresión de moléculas MHC clase I, II, co-estimulación, MHC cla...
Disfunción de las Células Dendríticas En cáncer existen factores que causan alteraciones en la diferenciación, maduración ...
Incremento de las de LTreg circulantes Liyanage UK.The Journal of Immunology, 2002, 169: 2756–2761. 5.4.2. Mecanismos de E...
<ul><li>Biopsia, aspirado con aguja (tiroides), tejido para clasificación  histológica, grado, invasividad y molecular (ex...
CANCER-TESTIS ANTIGENOS - CTAS <ul><li>Expresión: testis y cáncer </li></ul><ul><li>Ubicados en el cromosoma X </li></ul><...
5.3. Antígenos Tumorales
Antígenos Tumorales Clase de antígeno  Antígeno  Naturaleza del antígeno Tipo de tumor Embrionario MAGE-1 MAGE-3 NY-ESO-1 ...
DIAGNOSTICO CLINICO
Expresión de genes asociados a cáncer por Micro-arrays
<ul><li>Aumentan la inmunogenicidad del tumor </li></ul><ul><li>Inhibidores de vías de señalización </li></ul><ul><li>Tera...
Inhibidores de vías de señalización: Imatinib El Imatinib ocupa el poket de Kinasas - CML
Terapia pasiva con anticuerpos Acs para uso humano en inmunoterapia del cáncer
Mecanismos Efectores de la Respuesta Inmune Mediado por Anticuerpos NK APCs LT-CD8 LB Productores de Acs Efecto inmediato ...
Inhibici ó n mediada por Acs Direccionamiento de drogas citotóxicas mediada por Acs Inhibición de crecimiento tumoral medi...
Transferencia de Linfocitos T Estrategias de inmunoterapia: Inmunodepleci ó n (i)  Linfoablación y Transferencia de linfoc...
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Cancer

  1. 1. BASES MOLECULARES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR MALIGNA CÁNCER
  2. 2. <ul><li>Agrupación de patologías asociadas a una transformación maligna </li></ul><ul><li>Alteraciones somáticas en el DNA que conllevan a proliferación celular no controladas in DNA , estas alteraciones involucran cambios en la secuencia de DNA (i.e., mutación). </li></ul><ul><li>Se originan como errores al azar en la replicación celular, exposición a carcinógenos (e.g., radiación), o fallas en la reparación del DNA. </li></ul><ul><li>Muchos son de origen esporádico, otros son clusters familiares con mutaciones en líneas germinales en genes asociados a cáncer. </li></ul>1. CANCER
  3. 3. 2. EPIDEMIOLOGÍA <ul><li>2002: 11 millones nuevos de casos y 7 millones de muertes. </li></ul><ul><li>~45% en Asia, 26% en Europa, 14.5% en North América, 7.1% en Central/South América, 6% en África, and 1% in Australia/New Zelanda </li></ul><ul><li>Ca de pulmón más común, incidencia variable, 2 / 100,000 mujeres África mientras que 61/ 100,000 mujeres North American. </li></ul><ul><li>Continentes desarrollados: las formas más comunes, pulmón (2-veces), seno (3- veces), próstata (2.5-veces) y colono rectal (3- Veces) </li></ul><ul><li>Continentes subdesarrollados: hígado (2-veces), cervical (2- veces) y esofágico (2- a 3-veces) </li></ul><ul><li>Ca de estómago incidencia similar pero es mas común en África que en Norte América. Más común en África: cervical, seno e hígado. </li></ul><ul><li>Factores de riesgo modificables responsables de más de 1/3 de los Ca en el mundo: fumar, alcohol, obesidad, inactividad, bajo consumo de vegetales-frutas, promiscuidad sexual, contaminación del aire, exposición a humo de combustibles. </li></ul>
  4. 4. <ul><li>El cáncer se origina de una sola célula = clonal. </li></ul><ul><li>Múltiples mutaciones son necesarias para la progresión a fenotipo maligno. </li></ul><ul><li>Micro-evolución Darwiniana: en casa paso la célula mutada gana una ventaja en el crecimiento resultando en una incrementada representación con respecto a sus vecinas </li></ul><ul><li>Se cree que 5 a 10 mutaciones acumuladas son necesarias para la progresión a fenotipo maligno. </li></ul>3. ORIGEN DEL CÁNCER Progresión clonal
  5. 5. CANCER DE COLON Pasos de la progresión mutacional somática en el desarrollo de cáncer de colon. La acuumulación en número y en diferentes genes resulta en la progresión de alteraciones en número de diferentes genes resultando en la progresión de epitelio normal a adenoma y carcinoma. La inestabilidad genética (microsatellite or chromosomal) aceleran la progresión por incremento del likelihood de mutaciones en cada paso. Los pacientes con poliposis familiar estan ya en un primer paso en esta vía porque heredad a nivel germinal una mutación en el gen APC . TGF, transforming growth factor.
  6. 7. <ul><li>Genes de primera clase : Afectan el crecimiento celular positiva oncogenes o negativamente como genes supresores de tumor </li></ul><ul><li>ONCOGENES </li></ul><ul><li>Son finamente regulados en células normales </li></ul><ul><li>Adquieren mutaciones que relevan este control llevando a un incremento en el producto génico. </li></ul><ul><li>La mutación ocurre en un solo alelo pero actúa como dominante </li></ul><ul><li>Homólogos en retrovirus y causan Ca en animales </li></ul><ul><li>SUPRESORES DE TUMOR </li></ul><ul><li>Restringen el crecimiento celular, función perdida en cáncer </li></ul><ul><li>Ambos alelos pueden afectarse y perder totalmente la función supresora = mecanismo recesivo celular </li></ul><ul><li>Retinoblastoma, Knudson – two-hit hypothesis = inactivación de ambas copias del gen. </li></ul><ul><li>Genes de segunda clase: Vigilantes , no afecta crecimiento si no capacidad de mantener la integridad del genoma </li></ul><ul><li>Mutaciones en todos los genes incluyendo oncogenes y supresores de tumor. </li></ul><ul><li>Fenotipo &quot; mutator“ fue presumido por Loeb: explica acontecimientos mutacionales múltiples requeridos para tumorogenesis que ocurren a través de la vida del individuo. Observado en cáncer a nivel de nt y cromosoma. </li></ul>4. MUTACIONES EN CANCER
  7. 8. Traslocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22 con rompimiento y unión en la secuencia del ABL con el gen BCR, generan una proteína de fusión con función modificada 4.1. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES Mutación puntual, amplificación de DNA, rearreglamientos cromosómicos, Virus Rearreglo: Leucemia mieloide o cromosoma de Filadelfia – activa la vía RAS/MAPk
  8. 9. TRANSFORMACIÓN RETROVIRAL The general model for retroviral transformation is illustrated in. The virus gains a copy of a proto-oncogene from a cellular genome. Sometimes the copy is different from the cellular sequence, typically because it has been truncated. In some cases, the difference is sufficient to convert the proto-oncogene into an oncogene. In other cases, mutations occur in the viral sequence that convert the copy into an oncogene
  9. 10. 4.2. LOH: MECANISMOS DE MUTACIÓN EN LOS SUPRESORES DE TUMOR Lesiones somáticas: mutaciones puntuales y grandes deleciones: en región codificante = producto truncado o no funcional. Deleciones que llevan a pérdida del producto, llevan a pérdida de heterocigocidad [loss of heterozygosity (LOH)] en DNA tumoral respecto al normal = presencia de un gen supresor de tumor en el locus El silenciamiento génico por metilación del supresor es otro mecanismo de inactivación del gen y es un cambio epigenético.
  10. 11. SINDROMES DE CANCER FAMILIAR
  11. 12. 4.3. MUTACIONES DEL GEN APC EL AFP ADENOPOLIPOMATOSIS FAMILIAR) O: Oligomerización, ARM: repeticiones armadillo, MCR: región cluster de mutaciones. 650 somáticas y 826 germinales Dx: ( BRCA1 and BRCA2 ), melanoma ( p16INK4 ), and colon cancer ( APC and the HNPCC genes).
  12. 13. <ul><li>Pocos adenomas que rápidamente progresan a cáncer. </li></ul><ul><li>Historia familiar: 3 individuos en dos generaciones con Ca de colon o endometrial y un individuo diagnosticado antes de los 50 años. </li></ul><ul><li>Mutaciones germinales en MSH2 y MLH1 (reparación DNA) ocurren >60% del los casos y menor en MSH6 y PMS2 . </li></ul><ul><li>Mutación somática inactiva el alelo “wild type” - fenotipo hipermutable - inestabilidad cromosómica, especialmente en microsatellites (MIN) </li></ul><ul><li>Incrementando las ratas de mutaciones en muchos genes (oncogenes y supresores de tumor). </li></ul>4.4. CANCER DE COLON NO POLIPOMATOSO HEREDITARIO ( HNPCC, o Sd. de Lynch syndrome) Microsatelite D2S123 , chromosome 2 (dinucleótido CA) varia de longitud de cromosoma a cromosoma.
  13. 15. RNA Protein Peptide Célula Presentadora del antígeno (APC) Clase II + P é ptido CD1 + L ípido Clase I + P é ptido P é ptido RNA Proteina TNK IFN-  IL-4 5. Reconocomiento de los Antígenos por el Sistema Inmune
  14. 16. 5.1. Características Generales de la Respuesta Inmune a los Tumores <ul><li>Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario. </li></ul><ul><li>La respuesta inmunitaria a menudo no controla el crecimiento tumoral. </li></ul><ul><li>El sistema inmunitario puede ser estimulado para que destruya eficazmente las células tumorales y erradique los tumores. </li></ul>
  15. 17. <ul><li>En el ratón tumores químicamente inducidos son rechazados eficazmente gracias a la respuesta inmune (STAT-1/IFN-gama). </li></ul><ul><li>Ratones con imuno-deficiencias presentan una alta incidencia de tumores malignos. </li></ul><ul><li>Individuos con inmuno-deficiencias presentan una alta incidencia de cáncer. </li></ul><ul><li>La predisposición a desarrollar tumores malignos en el humano aumenta con la edad (senescencia del sistema inmune). </li></ul><ul><li>Regresión de tumores en pacientes con síndromes para-neoplásicos caracterizados por producción de anticuerpos anti-tumor o expansión de linfocitos citotóxicos. </li></ul>5.2. La Respuesta Inmune es Necesaria para el Control de los Tumores Evidencias
  16. 18. <ul><li>Relacionados con el tumor </li></ul><ul><li>Baja expresión de moléculas MHC clase I, II, co-estimulación, MHC clase I - Alteraciones en expresión de TAP,  2- microglobulina, LMP. </li></ul><ul><li>Baja expresión de antígenos propios del tumor (fase temprana). </li></ul><ul><li>Perdida de variantes antigénicas (durante el tratamiento). </li></ul><ul><li>Barreras físicas para el acceso de células efectoras al tumor. </li></ul><ul><li>Los antígenos tumorales son auto-antígenos (TOLERANCIA). </li></ul><ul><li>Relacionados con el hospedero </li></ul><ul><li>IGNORANCIA inmunológica de Ags tumorales (fase temprana). </li></ul><ul><li>TOLERANCIA inmunológica (ANERGIA, inducida por APCs o T-regs). </li></ul><ul><li>SUPRESION de linfocitos T (factores tumorales). </li></ul><ul><li>Defectos en procesamiento y presentación del antígeno. </li></ul>5.3. Mecanismos de Escape de los Tumores
  17. 19. Disfunción de las Células Dendríticas En cáncer existen factores que causan alteraciones en la diferenciación, maduración e inductores de apoptosis de DCs. Pinzón-Charry A. immunology Cell Biology 83:451, 2005 5.3.1. Mecanismos de Escape de los Tumores
  18. 20. Incremento de las de LTreg circulantes Liyanage UK.The Journal of Immunology, 2002, 169: 2756–2761. 5.4.2. Mecanismos de Escape de los Tumores
  19. 21. <ul><li>Biopsia, aspirado con aguja (tiroides), tejido para clasificación histológica, grado, invasividad y molecular (expresión de marcadores de superficie, traslocaciones como la (8;14) del linfoma de Burkitt‘s. </li></ul><ul><li>Expresión de genes asociados a pronóstico y respuesta a la terapia Pacientes ocasional presentan biopsia – cáncer en una metástasis sin aparente origen primario de la enfermedad </li></ul>6. DIAGNOSTICO
  20. 22. CANCER-TESTIS ANTIGENOS - CTAS <ul><li>Expresión: testis y cáncer </li></ul><ul><li>Ubicados en el cromosoma X </li></ul><ul><li>Múltiples familias </li></ul><ul><li>Inmunogénicos en Cáncer </li></ul><ul><li>Asociados a progresión y metástasis </li></ul>Zendman JW. J Cellular Physiology. 2003, 194:272 PREVIMEDIC S. A.
  21. 23. 5.3. Antígenos Tumorales
  22. 24. Antígenos Tumorales Clase de antígeno Antígeno Naturaleza del antígeno Tipo de tumor Embrionario MAGE-1 MAGE-3 NY-ESO-1 PSA Normal en proteínas testiculares Melanoma Mama Glioma Prostata Modificación postraduccional anormal MUC-1 Mucina poco glicosilada Mama Páncreas Diferenciación Tirosinasa gp100 Enzimas en síntesis de melanina Melanoma Inmunoglobulinas de Supericie Anticuerpos específicos después del rearreglo genético en de celulas B Linfoma Oncogen mutado o supresor de tumor CDK4 Regulador ciclocelular Melanoma B catenina Relacionada en la via de traduccion de senales Melanoma Caspasa-8 Regulador de apoptosis Carcinoma escamocelular Proteína oncoviral HPV tipo 16, proteínas E6 y E7 Genes productores de transformación viral Carcinoma cervical
  23. 25. DIAGNOSTICO CLINICO
  24. 26. Expresión de genes asociados a cáncer por Micro-arrays
  25. 27. <ul><li>Aumentan la inmunogenicidad del tumor </li></ul><ul><li>Inhibidores de vías de señalización </li></ul><ul><li>Terapia pasiva con anticuerpos </li></ul><ul><li>Transferencia de linfocitos T </li></ul><ul><li>Terapia intratumoral </li></ul><ul><li>Uso de citoquinas: IL-12, IL-2 </li></ul><ul><li>Inmunización activa – vacunas (proteínas recombinantes, péptidos, fusiones, DCs cargadas con antígenos tumorales/RNA/DNA/péptidos). </li></ul>6. Terapias Biológicas - Inmunoterapia
  26. 28. Inhibidores de vías de señalización: Imatinib El Imatinib ocupa el poket de Kinasas - CML
  27. 29. Terapia pasiva con anticuerpos Acs para uso humano en inmunoterapia del cáncer
  28. 30. Mecanismos Efectores de la Respuesta Inmune Mediado por Anticuerpos NK APCs LT-CD8 LB Productores de Acs Efecto inmediato Memoria Inmunológica
  29. 31. Inhibici ó n mediada por Acs Direccionamiento de drogas citotóxicas mediada por Acs Inhibición de crecimiento tumoral mediado por Acs (en Progreso)
  30. 32. Transferencia de Linfocitos T Estrategias de inmunoterapia: Inmunodepleci ó n (i) Linfoablación y Transferencia de linfocitos Ag específicos de tumor Expansión homeostática Transferencia de LT Repertorio endógeno de linfocitos bajo homeostasis normal Repoblación con LT Ag-específicos de tumorl
  31. 33. Inmunización activa (vacunas)

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