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Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraenmuestras a unos determinados tiempos, se ...
como clínicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos esplícitamentedeterminados, se establezca como criterio...
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Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clínico, los ensayos debioequivalencia deben seguir al igual qu...
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Estudios de bioequivalencia

  1. 1. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIADefinición de genérico o especialidadfarmacéutica genérica (EFG) Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con elproducto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentesdesde el punto de vista farmacéutico cuando contienen el mismo principio activo y sonidénticos en dosis y potencia.Definición de bioequivalencia Si bien en un principio se admitía que dos equivalentes químicos o farmacéuticoseran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy en día esta premisano es válida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacéuticos no sonbioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidadesfarmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o farmacéuticostienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis molaresen idénticas condiciones. La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de fármaco que llegade forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede y la velocidada la que accede ésta. Dos especialidades farmacéuticas presentarán, tal y como luegose verá más detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto seránbioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la queéste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos(generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajoidénticas condiciones experimentales.Requerimiento de los estudios debioequivalencia No siempre es preciso realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad ybioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dosproductos con la misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la propia FDAindica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos losfármacos.
  2. 2. Es claro que cuando un fármaco se administra por vía parenteral va a pasar a lacirculación sistémica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y norequiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos deadministración oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE. Aunque existen excepciones, tal como también reconoce la propia FDA, los estudiosde BD/BE si se requerirán en el caso de preparados que se administren por vía oral yque necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en la paredgastrointestinal. Éste sería el caso de formas sólidas y dispersables que se tomen poresta vía, aunque, sin embargo, tampoco sería preciso realizar estos ensayos conproductos que se administraran en forma de solución. Los estudio de BD/BE para fármacos que se administran por otras vías, como lasinhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos.Galénica y calidad de la materia prima delos medicamentos genéricos Lo primero que se debe hacer para sacar un genérico al mercado es fabricar elpreparado que va a presentarse como especialidad genérica. La especialidad genérica debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativade principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activocomo excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberseempleado para otras especialidades. A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregaral Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima queconforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas, esterilidad,límites de impurezas, etc.), el método de síntesis utilizado, y los controles de calidadque se han realizado. Así mismo se deben realizar estudios de estabilidad delpreparado, tanto a largo plazo y tiempo real (254ºC, 60% de humedad relativa) paraconocer el plazo validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones deseguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de HR)para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado.Estudios de disolución y equivalencia invitro A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidadque tiene para disolverse bajo diferentes condiciones: Cuando tras realizar éstos
  3. 3. estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolución se hace unacomparación con la especialidad de referencia para comprobar que tiene característicassimilares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de un medio similar lagástrico (ph de 12) así como uno similar al de la luz intestinal (ph de 6,8). Cuando seacercan las curvas de disolución en el tiempo de las os especialidades es el momentode pasar a realizar el ensayo clínico de bioequivalencia.Determinación analítica de las muestras Previo a la realización del ensayo se debe realizar la validación del método con elque se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una búsquedabibliográfica exhaustiva, con el fin de conocer las características químicas del principioactivo, y encontrar el método de análisis o datos que puedan facilitar su obtención.Con frecuencia el método tendrá que ser desarrollado completamente por ellaboratorio investigador por falta de información. El método más frecuentementeutilizado es el de la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), con diferentessistemas de detección (ultravioleta, fluorométrico, masas, etc.) según el fármaco adeterminar. Un problema que generalmente aparece en estos estudios es el de labúsqueda de un estándar interno. Este consiste en un compuesto por similares características al analizado, queaparece en la curva de detección que éste; y que sirve como referencia paracuantificar con exactitud las concentraciones del fármaco estudiado. Durante la validación del método se debe tener en cuenta que el plasma de lossujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principioactivo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que sedeben cuantificar del fármaco son muy bajas, en alguno casos inferiores a 1 ng/ml(1.000.000 ng= 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de quepequeños picos de componentes del plasma puedan interferir la determinación. Estambién frecuente que aparte de determinar las concentraciones del fármaco haya quehacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un interés especial enhacer ciega para los investigadores la parte clínica del ensayo de bioequivalencia, sí encambio es recomendable que el personal que analiza las muestras obtenidas de lossujetos del estudio desconozca el periodo en que se han extraído con el fin de asegurarla objetividad.Diseño de los estudios de BD/BE Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo quesirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Por ellose debe realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan extrae losdatos farmacéuticos del principio activo en cuestión así como de su variabilidad. Apartir de ella se pueden conocer las características del producto en cuestión y decidirlos siguientes puntos:
  4. 4. El objetivo principal Es siempre lo más relevante de un ensayo clínico. Se debe dejar bien definido, yaque no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos aún a raíz de losresultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de bioequivalencia nopretende no encontrar diferencias, eso se conseguiría simplemente con un estudio debaja potencia estadística, sino demostrar un determinado grado de equivalencia, estoes, que la diferencia máxima esperada no exceda de un determinado valor. A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparación de los datosfarmacocinéticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para muchosfármacos existen metabolitos activos de los que va a depender también el efecto deaquellos. Si recordamos la definición de biodisponibilidad, apreciamos que habla sobre "lacantidad del fármaco que llega de forma activa a la circulación sistémica". Tanto es asíque se puede llegar a la situación de que el principio activo original sea inactivo y sólose obtenga una reacción farmacodinámica cuando se biotransforma en otro compuesto. En este caso lo relevante sería comparar la farmacocinética del/los metamolito/sactivo/s. Loa parámetros farmacocinéticos sobre los que va a recaer principalmente laconclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el áreabajo la curva (AUC) y la concentración máxima alcanzada (Cmax), que se explicaránposteriormente en el apartado sobre el análisis farmacocinético. El diseño del ensayo clínico El diseño habitual para los productos orales suelen ser el de un ensayo clínico enfase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado. En este tipo de ensayo se realizan dos días o fases de ingreso, en una de ellas seadministra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la siguienteaquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase. La separación temporal (periodo de lavado) entre estos dos días de ingreso dependedel tipo de fármaco. Deberá ser mayor para aquellos con una vida media deeliminación (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad)prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado porcompleto el fármaco administrado en la primera fase; así como para aquellos queejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificación en el organismo quepueda alterar la farmacocinética del medicamento que se administra la segunda vez.Por lo general se establece como tiempo mínimo de este intervalo el correspondiente a5 semividas de eliminación. Mientras que para un fármaco de administración oral y liberación inmediata bastacon realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto deliberación modificada, como ocurre con los preparados retard, con el que se ha vistoque interacciona la comida, o se desconoce si existe esta interacción, es precisorealizar, aparte de un ensayo como el anteriormente descrito, un ensayo con dosismúltiple, en el que en cada fase se administran durante varios días los preparados T y
  5. 5. R, así como un estudio de interacción con la comida con cuatro fases de ingreso, dospara los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y otros dos sin ella. En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no será eltratamiento, ya que todos los sujetos van a tomas los dos preparados, sino que lo queva a variar es el orden o secuencia en que estos se administran . Así pues, medianteel uso de programas específicos que permite la generación de tablas de númerosaleatorios lo que conseguirá es conocer si existen diferencias según el orden en que seadministran los dos preparados, más que buscar diferencias entre los dos preparados. El número de sujetos El cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se estáncomparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90% dela razón de estas dos medidas no exceda de ± el 20% del valor de referencia. De losdos parámetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este último lasmedidas que se van a utilizar para la determinación del tamaño muestral. Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia esnecesario conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC. Peropor lo general, existe falta de información sobre estos datos, con lo que normalmentese realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos de variabilidadde estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudiocruzado. El seguir estos resultados supondría un menor riesgo estadístico, pero ungasto innecesario de recursos, mientras que existiría una incertidumbre si la decisiónfuera emplear un número menor de sujetos que el calculado. Se debe reseñar que esfrecuente encontrarse con varios estudios con variabilidades distintas, y que lavariabilidad final del estudio de bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente alas previamente publicadas. Toma de muestras y duración de las fases de ingreso Es muy importante conocer la farmacocinética de un fármaco para decidir cuándo sevan a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se tomaráuna muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios activos, conuna rápida absorción y eliminación, será preciso concentrar la toma de muestras en lasprimeras horas de administración, pero deberá hacerse de forma más continuada yprolongada pasadas las primeras horas. Con estos fármacos será preciso manteneringresados a los sujetos uno o incluso más días completos, mientras que con losprimeros es posible que que basten unas horas para recoger las muestras necesarias.Si no se escogen bien los momentos de la recogida de las muestras puede que a lahora de realizar el análisis farmacocinético final se encuentran con que faltan datosesenciales de concentraciones plasmáticas, que hagan que tengan que desecharsealgunas curvas o incluso el estudio completo. Se debe tener también en cuenta la estabilidad de cada uno de los principiosactivos, con el fin de conocer cómo se deben manejar las muestras de sangreobtenidas. Con frecuencia habrá que actuar rápida y eficazmente con aquellosproductos inestables. En algunos casos no existirán problemas de estabilidad en unanevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros será estrictamentenecesario su almacenamiento en congeladores a -70ºC.
  6. 6. Criterios de inclusión y exclusión Los criterios de inclusión y exclusión son aquellos que se van a seguir para admitiro no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por lasque estos criterios son precisos. Tal como se comenta en el apartado de seguridad existen sujetos que pueden serespecialmente sensibles a los fármacos en estudio, y por lo tanto deben serrechazados. Un ejemplo claro sería el de no permitir a las mujeres embarazadas o asujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos. Otra razón importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto serían loslímites de edad y masa corporal, la exclusión de sujetos fumadores o en tratamientoactual o reciente con otros fármacos (ya que pueden interaccionar con los compuestosen estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no sólo se actuará a nivel delos participantes, sino que exigirán unas condiciones similares para todos aquellos queparticipen (reposos, horario de comidas, cantidad de líquido a ingerir con el productoestudiado, etc.). Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente laparticipación de estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir dificultadesa la hora de seguir lo protocolizado. Estaríamos en el caso de los discapacitados físicoo psíquicos. Otro posible motivo de exclusión sería el de presentar enfermedadesinfectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja encontacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos coninfección VIH. Análisis farmacocinético El análisis farmacocinético se realiza generalmente mediante complejos programasinformáticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las curvasa partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a los datosresultantes diversas funciones estadísticas, entre otras la media y la desviaciónestándar. Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse quela diferencia de los dos parámetros cinéticos que miden velocidad de absorción ycantidad total de fármaco absorbida no sobrepasan unos límites considerados. De todos los parámetros Cmax y Tmax se obtiene directamente de los resultados delas concentraciones plasmáticas. Se considera la Cmax como el valor de concentraciónmás alto obtenido, y es un parámetro que sirve para estimar la velocidad y cantidad deabsorción. Tmax es el tiempo de la extracción con la que se obtiene la muestra de lasconcentraciones más elevadas. Este parámetro nos sugiere la velocidad de absorcióndel producto en estudio.
  7. 7. Para el área bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parámetros, esprecisa la realización de una serie de complicadas operaciones matemáticas. Esteparámetro nos da una buena información sobre la cantidad de fármaco que se absorbey pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Este parámetro,corresponde, tal y como dice su nombre, al área bajo la curva que van formando lasconcentraciones obtenidas en los diferentes tiempos. El AUC total (AUC0-∞) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t´entre el tiempo de dosificación y el último punto con concentraciones detectables,calculada la trapeizoidal; y b) AUCt-∞´ calculada mediante el cociente "C/k" siendo "C"la última concentración cuantificada y "k" la pendiente de la recta obtenida medianteregresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación delfármaco. Para determinar el número de puntos utilizados en el cálculo de k, hayprogramas informáticos que comienzan la regresión a partir de los tres últimos puntosdetectables, calculando R2 ajustado al número de puntos añadiendo en cada paso uncuarto, un quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de laeliminación con los puntos que proporcionan el R2 más alto mediante una regresiónlineal del logaritmo natural de las concentraciones. Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluación de labioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el número de puntosde recogida de muestras suficientes para realizar el cálculo del 80% del AUC, demanera que sólo se extrapole un 20% para el cálculo del AUC0-∞ y que se utilicen almenos tres puntos para el cálculo de la pendiente de la recta correspondiente a laeliminación terminal. Esta recomendación tiene sentido en el contexto de explorar lamayor porción posible del auténtico perfil de eliminación y por tanto, delcomportamiento farmacocinético de las sustancias estudiadas. Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras debenprolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el número ydistribución de las muestras debe estar, además, calculado para explorar las diferentes
  8. 8. fases (pendientes) de eliminación del fármaco y al mismo tiempo, para no someter aextracciones innecesarias a los participantes en el estudio. Diversos autores sostienen que la razón Cmax/AUC (parámetro p) estima mejor lavelocidad de la absorción que Cmax. De hecho algunos de estos autores que Cmax. Dehecho algunos de estos autores, a la luz de estudios reales y simulados, concluyen queCmax/AUC es un parámetro más potente que Cmax para establecer bioequivalenciacuando las formulaciones son verdaderamente bioequivalentes y más sensibles paradetectar diferencias en la velocidad de absorción si es que realmente existen.Asimismo se ha recomendado, sobre la fase de los datos obtenidos de 20 estudios debioequivalencia, que para fármacos con vidas medias de eliminación menores de 5horas, se utilice Cmax/AUC como el parámetro que caracteriza mejor la velocidad deabsorción. Su empleo estaría aún más justificado con aquellos fármacos que presentan unaelevada variabilidad para la Cmax. Se recomienda que tanto AUC como Cmax se analicen también con transformaciónlogarítmica para normalizar los datos. Existen otros parámetros farmacocinéticos que pueden obtenerse en estos ensayosclínicos, aunque son menos relevantes a la hora de concluir si existe o nobioequivalencia, tales como la vida media (t1/2), el aclaramiento (CI) y el tiempo deresidencia medio (MRT), ajustados a la biodisponibilidad. Análisis estadístico de los resultadosfarmacocinéticos Tal como se indicó, tras determinar los datos farmacocinéticos de todas las curvasse procede a obtener los datos generales (p.e. media y desviación estándar), así comoa comparar estos resultados según el tratamiento, el periodo (fase de ingreso), y lasecuencia (grupo que primero recibió el preparado T y luego R, con el grupo en que seinvirtió este orden). En un ensayo clínico habitualmente basta con realizar un análisis de varianza(ANOVA) y si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe unadiferencia entre los grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia seconsidera como criterio de bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% alcomparar T con R, que no debe superar el límite del 20%. Esto se debe a que mientrasque el ANOVA establece las diferencias entre las medias de los parámetros estudiados,el intervalo de confianza permite cuantificar mejor la variabilidad entre los mismos. Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmentemediante el análisis paramétrico de varianza (ANOVA), y sólo en el caso de que seobtengan cono este método diferencias entre los periodos (efecto periodo) o entre lassecuencias (efecto secuencia) se debe realizar un análisis ni paramétrico, para anularla influencia de los resultados.
  9. 9. Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraenmuestras a unos determinados tiempos, se emplea un análisis no paramétrico. El intervalo de confianza al 90% de estos parámetros se obtiene a partir de lasrazones entre los resultados del preparado T y los del preparado R para los diferentesvoluntarios. Efecto periodo Cuando en el análisis estadístico de los datos aparece una diferencia significativa enlos parámetros cinéticos entre los tratamientos de la primera administración respecto alos de la segunda (periodo 1 vs. periodo 2) puede ser debida a varias causas: 1. El periodo de lavado no ha sido suficiente y al administrar el segundo tratamientono se ha eliminado en su totalidad el primero. En este caso, o bien AUC o bien Cmaxsería más elevado en el periodo 2 que en el periodo 1. 2. Presencia de fenómenos de inducción o inhibición metabólica. 3. Existencia de algún factor externo que actúe de manera diferente en los dosperiodos, por ejemplo, la temperatura. 4. Por último, la aparición de un efecto periodo puede ser debida a algunamodificación en las condiciones de administración, manejo de las muestras, etc. Efecto secuencia En este caso existe una diferencia estadísticamente significativa entre losparámetros cinéticos obtenidos a partir de los voluntarios que primero tomaron elproducto T y luego el R, y los voluntarios que siguieron el orden inverso, inicialmente Ry finalmente T. El efecto secuencia puede a su vez deberse a los siguientes factores: 1. Defectos en la selección aleatoria de los individuos para las dos secuencias. 2. Diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los dos preparados queconduzcan a modificaciones en el segundo periodo de ingreso. Criterios de bioequivalencia Las recomendaciones de la FDA y e la Unión Europea para considerar dospreparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una diferenciaentre ambos preparados, en términos de AUC, Cmax y Tmax, que pueda asumirse
  10. 10. como clínicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos esplícitamentedeterminados, se establezca como criterio de bioequivalencia que los intervalos deconfianza estándar de a formulación T con respecto la R se encuentren dentro del 20%(80-120% para los datos no transformados y 80-125% para los datos contransformación logarítmica), pudiéndose ampliar este intervalo por causas estadísticas(notable asimetría de los valores promedio de los parámetros) o clínicas (granvariabilidad interindividual o amplio margen terapéutico) En los casos de fármacos con gran variabilidad se acepta ampliar intervalos deconfianza de Cmax a 70%-143%. Con respecto a los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantesque AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que mientrasque para algunos fármacos con los que se busca una acción rápida (p.e. antianginosos)este parámetro si tiene especial importancia, para otros (p.e. hipolimeantes) su interéses relativo. Ejemplo Se tomaron los resultados del estudio realizado por Normon con AmoxicilinaComprimidos que se comparó con Clamoxyl, especialidad de referencia, en la mismaforma farmacéutica. En figura siguiente se muestra las curvas de concentraciones deambas formulaciones en el tiempo. Tal y como se puede apreciar, ambas curvas se superponen y sugieren la existenciade bioequivalencia, hecho que se puede valorara constatando los datos de la siguientetabla, en que los intervalos de confianza del 90% se sitúan dentro de los 80-125%establecidos para los parámetros farmacocinéticos más relevantes. IC estándar 90% (test/ref.)Ln AUC 0-∞ 98,87 - 111,61Ln AUC 0-t 101,67 - 115,57
  11. 11. Ln Cmax 99,52 - 115,38Tmax* 100 - 143,8* Test no paramétrico de Hauschke Así pues se puede concluir que ambos preparados son bioequivalentes y por tantointercambiables. La seguridad y tolerancia Un objetivo secundario de los estudios de bioequivalencia es el de evaluar ycomparar la seguridad de ambos preparados. Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describentemporalmente todos los efectos adversos comunicados espontáneamente por losvoluntarios. Además es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo con laadministración del fármaco y con cada una de las extracciones de sangre se preguntesobre la posible aparición de efectos adversos. Para valorar la causalidad de un eventoadverso se siguen una serie de criterios o algoritmos preestablecidos, atendiendo a larelación temporal, la farmacología del producto, el conocimiento previo de la reacción,la existencia de causa alternativa, la desaparición al suspender el tratamiento y lareaparición con la reexposición del fármaco. La valoración de la intensidad de la reacción adversa se hace también según unaescala arbitraria, definida previamente de tres grados (leve, moderada, grave).Cualquier acontecimiento adverso grave debería ponerse en inmediato conocimientodel monitor del ensayo, el Comité de Ética y las autoridades ministeriales. Es también importante en este caso conocer las características de los productosestudiados con el fin de elaborar el protocolo del ensayo. Por ejemplo, los ensayosclínicos con algunos fármacos que se asocian a importantes y frecuentes efectosadversos, como los antineoplásticos, los sujetos participantes deberían ser enfermosque requirieran este tipo de productos, ya que su administración a voluntarios sanossupone un riesgo indebido. Aunque cada fármaco se asocia con unos determinados efectos adversos, por logeneral se debe hacer un control de seguridad de cada uno de los participantes delestudio para evitar que puedan surgir complicaciones. Dentro de los parámetros deseguridad se incluyen los parámetros clínicos, que comprenden historia clínica,exploración física, toma de constantes, ECG, y los parámetros analíticos, conhemograma, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis urinario, prueba deembarazo, serología para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y V, VIH). Consideraciones éticas
  12. 12. Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clínico, los ensayos debioequivalencia deben seguir al igual que otro tipo de estudios clínicos lasrecomendaciones éticas internacionales (Declaración de Helsinki y sus revisiones), y lalegislación española en materia de Ensayos Clínicos en seres humanos. Asimismo, elprotocolo de los ensayos deben ser revisados y aprobados por el Comité de Ética en laInvestigación Clínica (CEIC) correspondientes a los centros en los que se van arealizar. Antes de participar en el ensayo, los voluntarios deben dar su consentimiento porescrito tras ser informados de forma verbal y por escrito. Finalmente, la empresapromotora debe asegurar a todos los participantes por si pudiera surgir algúnacontecimiento adverso. Se debe decir a este respecto que como los estudios debioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan problemasgraves durante su realización.

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