Hyperfenilalaninemias

1. Fenilalaninemias
Raquel Bernal Calmarza , R1 pediatría
C. S. Torre Ramona (Zaragoza)

2.  Niña de 7 años que acude al centro de
salud para revisión.
 Actualmente se encuentra asintomática
 Fue diagnosticada a los 13 días de vida en
la consulta de metabolismo por cribado
neonatal de fenilcetonuria.
 En el estudio genético se demostró que
padece fenilcetonuria por deficiencia del
gen PAH (que codifica la enzima
fenilalanina hidroxilasa)
Caso clínico

3.  Desde entonces ha acudido a
urgencias 3 veces por vómitos
(2010, 2012 y 2012) precisando
un ingreso en 2012
 Es seguida regularmente en las
consultas de metabolismo,
digestivo y neuropediatría
 Está en tratamiento
actualmente con BH4
Caso clínico

4.  Las fenilalaninemias son un
grupo de enfermedades
metabólicas, genéticas,
producidas por el déficit total
o parcial de la enzima
fenilalanina hidroxilasa, que
cataliza el paso del
aminoácido fenilalanina a
tirosina, o de otras enzimas
implicadas en el metabolismo
de la fenilalanina.
¿qué es?

5.  Se caracterizan por
niveles de fenilalanina
en sangre mayores de
2,5 mg/dl (> 150 μmol/L)
 Las formas graves
afectan a 10.000-
1/20.000 recién nacidos
vivos en España
¿qué es?

7. Diagnóstico diferencial

8.  Fenilcetonuria: niveles de fenilalanina
>6mg/dl. Precisan tratamiento. Se
divide en:
 Severo o grave (niveles mayores de
30mg/dl). Es AR, por déficit total de
PAH (12q22-q24.2)
 Moderado (niveles de 20-30 mg/dl)
 Leve (niveles de 11-20 mg/dl)
 Muy leve (niveles de 6-11 mg/dl)
 Hiperfenilalaninemia benigna (niveles
2,5-6 mg/dl). No precisan tratamiento
 Defectos de cofactor BH4
 Aumento de la fenilalanina en orina
sin aumento en sangre
Tipos de fenilalaninemias

9.  Cribado neonatal
 En formas benignas, detección
casual de niveles elevados de
fenilalanina
 Siempre hay que valorar la excreción
de pterinas en orina (para
descartar/confirmar el déficit de
DPHR, GPT-GH, PTPH y SR) y si se
sospecha un déficit de BH4, hay que
estudiar pterinas y
neurotransmisores en LCR.
Diagnóstico

10.  Se hace para patologías frecuentes (<1/20.000 recién nacidos
vivos) y graves en las que el tratamiento precoz evita la
mortalidad o una morbilidad importante
 En Aragón se realiza para las siguientes patologías:
Cribado neonatal
 Hipotiroidismo congénito
 Hiperplasia suprarrenal congénita
 Fibrosis quística
 Hiperfenilalaninemia/fenilcetonuria
 Tirosinemia tipos I y II
 Enfermedad de la orina con sabor a jarabe de
arce
 Homocistinuria
 Citrulinemia tipo I
 Argininemia
 Deficiencia primaria de carnitina
 Deficiencia de acetil CoA deshidrogenasa de
cadena corta, media, larga y muy larga
 Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa I y II
 Deficiencia de carnitina/acilcarnitina translocasa
 Acidemia glutárica tipo I
 Acidemia isovanélica
 Acidemia propiónica
 Acidemia metilmalónica
 Aciduria 3-hidroxi 3-metil glutárica
 Deficiencia de b-cetotiolasa
 b-metilcrotonilglicinuria
 2-metilbutirilglicinuria

11. Aparecen a partir de los 6 meses de vida:
 Retraso psicomotor y del crecimiento
 Microcefalia
 Convulsiones
 Lesiones dérmicas similares a un eccema
 Olor a ratones
 Retraso mental con hiperactividad,
automutilaciones y síntomas psiquiátricos
parecidos a los de la esquizofrenia
 En hijos de madres con fenilalaninemia> 15
mg/dl, al ser la fenilalanina un teratógeno,
se produce retraso mental, microcefalia y
malformaciones renales y cardiacas
Síntomas

12. La utilidad del cribado neonatal

13.  Dieta exenta de fenilalanina de por vida. Solo
se permitirá una pequeña cantidad para cubrir
las necesidades de fenilalanina del organismo
(porque la fenilalanina es un aminoácido
esencial):
 1.- en pacientes menores de 6 años, < 6 mg/dl (< 360
μmol/L).
 2.- en pacientes de 6 a 10 años, < 8 mg/dl (< 480 μmol/L).
 3.- en pacientes con más de 10 años (varones y mujeres que
no estén embarazadas), < 10 mg/dl (< 600 μmol/L).
 4.- en mujeres con hiperfenilalaninemia y embarazo, < 3
mg/dl (< 180 μmol/L).
 Está contraindicada la lactancia materna. Se deberán
dar leches especiales exentas de fenilalanina
 Necesitan suplementos de vitaminas y minerales
Tratamiento

14. Prohibidos Permitidos a pequeña dosis Recomendables
Carne Legumbres Verduras
Huevos Cereales Frutas
Leche y derivados Espinacas Aceite
Pescado Plátanos Patata
Frutos secos Arroz Maizena/harinas
especiales
Soja Azúcar, miel
Judías verdes
Trigo y derivados
Aspartamo
Dieta

15.  Paracetamol,
ibuprofeno,
amoxicilina,
acetilcisteína,
ondasetrón…
 Coca-cola cero,
aquarius y otros
alimentos light/sin
azúcares
Medicamentos y excipientes

16.  El BH4 (tetrahidrobiopterina) es una enzima que
aumenta la capacidad del organismo para eliminar
fenilalanina, ya que está demostrado que algunos
pacientes con fenilcetonuria tienen además déficit de
BH4.
 Reduce los niveles de fenilalanina en sangre y aumenta la
cantidad de proteínas que los pacientes pueden tomar
 En pacientes respondedores (se puede determinar según
el genotipo o con un test de respuesta) mejora el
rendimiento físico y psíquico, y aumenta la calidad de
vida
 Está aprobado su uso en lactantes y niños, y se están
haciendo ensayos clínicos en neonatos con resultados
favorables
 Está en estudio un polímero de la fenilalanina con
resultados prometedores
Nuevos tratamientos

17.  En el 1º año de la vida al menos 1 vez/mes.
 Hasta los 24 meses control cada 3 meses.
 Hasta los 5 años control cada 4 meses.
 De 5 a 10 años cada 4-6 meses.
 En la adolescencia es posible que los controles
tengan que ser más frecuentes pues muchos
pacientes hacen transgresiones.
 Control neurológico cada 2-3 años
 Control analítico anual
 Control de los niveles de fenilalanina: en menores
de 6 meses, semanalmente, entre los 6 y los 24
meses, quincenalmente y en mayores de 2 años,
cada mes. En embarazadas se controla
semanalmente
Controles

18.  Martínez-Pardo M,Bélanger-Quintana A, García Muñoz MJ , Desviat L, Pérez B, Ugarte M; Protocolo de
diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las hiperfenilalaninemias; Unidad de Enfermedades
Metabólicas. Servicio de Pediatría. Hospital Ramón y Cajal. Madrid y CEDEM. Centro de Biología
Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM. U. Autónoma de Madrid. Cantoblanco, Madrid
 Dalmau J, Genovés I. 1995. Tratamiento nutricional de la fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias. An Esp
Pediatr: 49-53.
 VVAA; Guía metabólica. Hospital materno infantil Sant Joan de Deu, Barcelona
 Campistol J, Lambruschini N, Vilaseca MA, Pérez- Dueñas B, Fusté E, Gómez L. 2006.
Hiperfenilalaninemia. 106 Fenilcetonuria In P Sanjurjo AB (ed) Diagnóstico y tratamiento de las
enfermedades metabólicas hereditarias. Ergón, Madrid, 306-318.
 Rodolfo Ramos Álvarez, María del Amor Bueno Delgado, Ana Isabel Giménez López y Tala Moga de
Ossorno; Breve manual de apoyo a padres debutantes en la fenilcetonuria; Universidad de Granada,
2010
 Trefz F, Lichtenberger O, Blau N, Muntau AC, Feillet F, Bélanger-Quintana A, van Spronsen F, Munafo
A; Tetrahydrobiopterin (BH4) responsiveness in neonates with hyperphenylalaninemia: a semi-
mechanistically-based, nonlinear mixed-effect modeling; Mol Genet Metab. 2015 Apr;114(4):564-9.
 Shintaku H, Ohura T; Sapropterin is safe and effective in patients less than 4-years-old with BH4-
responsive phenylalanine hydrolase deficiency; J Pediatr. 2014 Dec;165(6):1241-4
Bibliografía

19.  Demirdas S, Maurice-Stam H, Boelen CC, Hofstede FC, Janssen MC, Langendonk JG, Mulder MF,
Rubio-Gozalbo ME, van Spronsen FJ, de Vries M, Grootenhuis MA, Bosch AM; Evaluation of quality
of life in PKU before and after introducing tetrahydrobiopterin (BH4); a prospective multi-center
cohort study; Mol Genet Metab. 2013;110 Suppl:S49-56.
 Couce ML, Bóveda MD, Valerio E, Pérez-Muñuzuri A, Fraga JM; Long-term pharmacological
management of phenylketonuria, including patients below the age of 4 years; JIMD Rep. 2012;2:91-
6..
 Couce ML, Bóveda MD, Fernández-Marmiesse A, Mirás A, Pérez B, Desviat LR, Fraga JM; Molecular
epidemiology and BH4-responsiveness in patients with phenylalanine hydroxylase deficiency from
Galicia region of Spain; Gene. 2013 May 25;521(1):100-4.
 Cerone R, Andria G, Giovannini M, Leuzzi V, Riva E, Burlina A; Testing for tetrahydrobiopterin
responsiveness in patients with hyperphenylalaninemia due to phenylalanine hydroxylase
deficiency; Adv Ther. 2013 Mar;30(3):212-28.
 Keil S, Anjema K, van Spronsen FJ, Lambruschini N, Burlina A, Bélanger-Quintana A, Couce ML,
Feillet F, Cerone R, Lotz-Havla AS, Muntau AC, Bosch AM, Meli CA, Billette de Villemeur T, Kern I,
Riva E, Giovannini M, Damaj L, Leuzzi V, Blau N; Long-term follow-up and outcome of
phenylketonuria patients on sapropterin: a retrospective study; Pediatrics. 2013 Jun;131(6):e1881-8.
 Bushueva TV, Kuzenkova LM, Borovik TÉ, Nazarenko LP, Seitova GN, Filimonova MN, Pichkur NA,
Samonenko NV, Shkurko TA, Akhmadeeva ÉN, Mardanova AK, Garifullina ÉR, Kovtun OP,
Bazhenova IuL, Alimova IL, Kostiakova EA, Minaĭcheva LI, Saliukova OA, Sivokha VM, Rozenson
OL; Open, non-comparative phase III clinical study to evaluate the efficacy and safety of
sapropterin in patients with phenylketonuria and hyperphenylalaninemia; Vestn Ross Akad Med
Nauk. 2014;(7-8):69-77
 Najafizadeh P, Ebrahimi SA, Panjehshahin MR, Rezayat Sorkhabadi SM; Preparation of a selective
L-phenylalanine imprinted polymer implicated in patients with phenylketonuria; Iran J Med Sci.
2014 Nov;39(6):552-8

20. Muchas gracias