1. La luz artificial y estímulos no luminosos
modifican los ciclos circadianos
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Los seres vivos cada uno de ellos presentan ciclos biologicos, estas fluctuaciones,son conocidos como
ciclos circadianos.

2. Ciclos Circadianos
La luz artificial y estímulos no luminosos modifican los ciclos circadianos
(Nature, febrero 8, 1996)
El ritmo de la vida moderna se encuentra en permanente cambio: cada día son más
frecuentes los viajes internacionales (que alteran la relación del sujeto con los husos
1
horarios) y más personas desarrollan trabajos nocturnos, incluso en la oscuridad. Por ello, los
trastornos de los ritmos circadianos (RC), se han convertido en un tópico de creciente interés
para los investigadores en ciencias básicas y también para los clínicos.
Los ciclos circadianos comprenden todos aquellos procesos fisiológicos que presentan
fluctuaciones con un ritmo de aproximadamente 24 horas. Entre ellos están el ciclo sueño-
vigilia, las variaciones de la temperatura corporal, el estado de alerta y algunas funciones
neuroendocrinas, como la secreción de cortisol y melatonina. Todos ellos se rigen por la
actividad del llamado "sistema circadiano", que está compuesto por una serie de estructuras
nerviosas y sus complejas asociaciones, hasta la fecha conocidas de manera parcial. Entre
ellos están la retina, el núcleo geniculado lateral del tálamo, el núcleo supraquiasmático
("reloj maestro" o marcapaso), la corteza visual, algunas porciones del sistema reticular
mesencefálico, el núcleo intermedio lateral de la médula espinal y la glándula pineal (figura).
Figura 1. Estructuras y circuitos del sistema circadiano. Los estímulos luminosos captados
por la retina son conducidos por la cintilla óptica y el tracto retino-hipotalámico hasta el
núcleo supraquiasmático, que controla y sincroniza los ritmos circadianos y la secreción de
melatonina.
La regulación del reloj biológico principal (núcleo supraquiasmático), y al parecer la
sincronización de los distintos RC, depende esencialmente de la luz solar, pues las
oscilaciones rítmicas, definidas por períodos de 24 horas, son el resultado del ciclo luz-
oscuridad. La información acerca de los cambios en la intensidad de la luz, captados en la
retina, llega al núcleo supraquiasmático a través del tracto retinohipotalámico y modifica el
período intrínseco (horario) del reloj biológico, gracias a la propiedad de reajuste o
reacomodación (reset) del mismo. La sincronización del marcapaso a un ciclo de 24 horas
requiere de reajustes diarios, mediante la exposición alternada a luz y oscuridad.
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3. Ciclos Circadianos
Hasta la fecha, los postulados fisiológicos clásicos consideraban que el sistema circadiano
humano era mucho menos sensible que el de los demás mamíferos, por lo que solamente la
luz solar, o una luz artificial de gran intensidad (entre 7.000 a 13.000 lux) podía
reacondicionar el marcapaso y modificar los RC. Sin embargo, evidencias recientes señalan
que el reloj biológico maestro del humano es mucho más sensible a las modificaciones de la
luz de lo que antes se creía, presentando variaciones del RC luego de la exposicion a luz
ténue y, aparentemente, a estímulos condicionados no luminosos que preceden a las
2
variaciones en la intensidad de la luz, como se describe para los roedores.
Las experiencias realizadas por el doctor Charles A. Czeisler y sus colegas de la Escuela de
Medicina de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, indican que el ser humano
reacciona a la luz artificial de baja y moderada intensidad (alrededor de 180 lux, como la
empleada para iluminar los ambientes interiores de las viviendas y áreas de trabajo)
modificando el horario del reloj biológico y alterando los RC.
Durante cinco años, los investigadores estudiaron, en 80 voluntarios sanos, los efectos de
diferentes intensidades de luz, desde 0.03 hasta 9.500 lux, sobre el reloj biológico
hipotalámico, midiendo la temperatura de manera periódica y obteniendo curvas de ella y de
la concentración de algunas hormonas, cuyas fluctuaciones mostraron los cambios en el RC.
El análisis de la información reveló, como era de esperarse, que la luz muy intensa
ocasionaba en corto tiempo una importante alteración del RC y reajuste del reloj endógeno.
El hallazgo más sorprendente fue que las desviaciones del RC fueron similares tanto en
condiciones de fuerte como de baja iluminación.
A partir de esta observación se llevó a cabo un estudio adicional que, por una parte,
demostró claramente que la exposición repetitiva a luz de baja intensidad por un período de
tiempo relativamente corto (cinco horas en promedio), tenía efectos muy similares a los de la
luz intensa sobre el RC de regulación de la temperatura corporal (figura 2). Así, en pocos
días, la exposición a luz artificial corriente (50 a 300 lux) por períodos cortos induce un
importante adelanto del reloj biológico, que puede manifestarse con deprivación de sueño,
descanso insuficiente y alteración del estado de alerta. Incluso estimulos insignificantes, de
apenas 0.03 lux de intensidad, pueden causar alteraciones similares. La modificación del
horario del marcapaso hipotalámico, fue proporcional a la intensidad del estímulo luminoso,
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4. Ciclos Circadianos
describiendo una curva dosis-respuesta, y es acumulativa, pues al reducir la intensidad de la
luz se mantiene el efecto inicial.
Figura 2. En condiciones normales, la temperatura corporal alcanza su nivel más bajo una o
dos horas antes de despertar. Los sujetos sometidos a luz de intensidad variable aceleran o
retardan tanto el punto de temperatura mínima, como el momento de despertar.
En la actualidad, los habitantes de las ciudades están expuestos, en las horas siguientes al
atardecer, a niveles de luz cercanos a 1.000 lux, lo que significa, de acuerdo con los 3
experimentos del doctor Czeisler y sus colaboradores, que es posible que esta iluminación
artificial sea causa de modificación del marcapaso hipotalámico y los ciclos circadianos en un
gran número de individuos.
Otro estudio, realizado por miembros del Centro de Estudios en Neurobiología del
Comportamiento, de Montreal, Canadá, demostró que estímulos no luminosos, asociados por
aprendizaje o condicionamiento con el incremento en la intensidad de la luz ambiental,
pueden desencadenar modificaciones significativas de los RC, antes sólo atribuidas al efecto
de la luz.
Los investigadores determinaron y compararon los cambios circadianos de temperatura
corporal y actividad física en ratones no entrenados y en un grupo de animales sometidos a
técnicas de condicionamiento. Los animales recibieron durante varias semanas un estimulo
condicionante (una corriente de aire) minutos antes de ser expuestos a la luz, y al final del
experimento se observó que el estímulo condicionante (aún en ausencia del cambio lumínico
esperado) desencadenaba las mismas modificaciones de la temperatura y la actividad que
son características de la exposición a la luz. No se tiene certeza si un fenómeno similar
ocurre en los humanos.
En tiempos de gran interés en la productividad y de intensa actividad laboral, la investigación
acerca de los RC puede tener importantes implicaciones para comprender la fisiología del
trabajo y de la fatiga, lo que redundará en mejor desempeño y el desarrollo de una actividad
más placentera, incluso durante las horas que antes se dedicaban al reposo. Las
implicaciones médicas y éticas todavía no son claras, debido a que esta información no ha
alcanzado aplicaciones clínicas.
Referencias
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5. Ciclos Circadianos
Ritmos circadianos: significado y análisis
Ritmos biológicos
Es probable que el concepto de tiempo y periodicidad de los fenómenos naturales y
ambientales date ya de la época primitiva. El calendario egipcio se inventó hacia el 4200 a.
4
C. y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos en la salud y la
enfermedad ocupaban un lugar muy importante en las doctrinas de los médicos de la
antigüedad. Estos conceptos fueros recogidos y ampliados con observaciones propias por
los naturalistas griegos. Así, por ejemplo, Aristóteles y más tarde Galeno escriben sobre la
periodicidad del sueño y la vigilia, centrándola en el corazón el primero y en el cerebro la
segunda. Diversas situaciones nos recuerdan periódicamente la importancia de nuestros
relojes biológicos internos. Los cambios de horario que tienen lugar en otoño y primavera
son una muestra de ello. Los lunes nos levantamos una hora antes y sólo por ese día
pensamos que la hora de la comida llega tarde, hasta que se ajusta nuestro reloj.
No obstante, a lo largo de la historia la aproximación científica a la naturaleza de los ritmos
biológicos ha dependido de la disponibilidad de instrumentos de medición como el reloj, el
termómetro, el electroencefalograma, etc.
Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni un seguimiento pasivo de las
condiciones ambientales, sino que forman parte de una adaptación al entorno que es
fundamental para la supervivencia de las especies. Debe diferenciarse el concepto de ritmo
del de ciclo. Este último consiste en la sucesión de acontecimientos que tienen lugar de
forma repetitiva siempre en el mismo orden sin tener en cuenta el tiempo en que tienen
lugar. Cuando un ciclo ocurre en un intervalo de tiempo constante y previsible se habla de
ritmo. La frecuencia nos indica el número de ciclos que tiene lugar por unidad de tiempo, y
el período es el tiempo que tarda en repetirse un ciclo. El ritmo puede ser endógeno o
exógeno según es generado por el propio organismo o no, aunque hay autores que sólo lo
consideran ritmo si es endógeno. Los ritmos se pueden dividir en tres tipos principales
según su frecuencia (1,2):
Ritmos circadianos son aquellos que tienen una frecuencia próxima a la diaria, es decir
entre 20 y 28 horas. En este grupo se encuentra la mayoría de los ritmos que se estudian en
cronobiología. Los ritmos ultradianos son aquellos que tienen una frecuencia superior a la
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6. Ciclos Circadianos
diaria, es decir, un período inferior a las 20 horas. Como ejemplos de ritmo ultradiano cabe
citar el latido cardíaco y la ventilación pulmonar. Los ritmos infradianos son aquellos cuya
frecuencia es inferior a la diaria, es decir con un período superior a las 28 horas, como es el
caso del ciclo menstrual de la mujer. No es infrecuente que una misma variable biológica
presente de forma simultánea ritmos de frecuencia diferente. Éste es el caso de la secreción
pulsátil ultradiana de algunas hormonas, como el cortisol, que además siguen un ritmo
circadiano de 24 horas.
5
Ritmos circadianos
La persistencia de ritmos biológicos en condiciones ambientales constantes, esto es de
ritmos endógenos, indica la presencia de un reloj endógeno interno o marcapasos que
controla la periodicidad de ciertas variables.
Estructura y fisiología de los ritmos circadianos
El sistema circadiano es el conjunto de estructuras cuya misión consiste en organizar los
ritmos de determinados procesos fisiológicos (3,4). Este sistema consta de las siguientes
estructuras: 1) el núcleo supraquiasmático (NSQ), 2) las vías aferentes, que conducen la
información de señales externas al organismo u otras zonas del sistema nervioso al NSQ y
3) las vías eferentes, que acoplan el marcapasos con los sistemas efectores que producen
los ritmos.
En la rata y otros muchos mamíferos, el principal marcapasos endógeno se halla en el NSQ
(4, 5). En el hombre, el NSQ se encuentra en las paredes del tercer ventrículo, por debajo
del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. Las vías aferentes consisten en el tracto
retinohipotalámico, el tracto genículohipotalámico, vías procedentes de los núcleos del rafe
y de las neuronas tuberomamilares de la hipófisis posterior. Las vías eferentes se pueden
clasificar según la zona del sistema nervioso central a la que se proyectan. Entre las vías
eferentes que se dirigen al hipotálamo destacan las eferentes al núcleo paraventricular,
presumiblemente involucrado en el control de los ritmos de funciones hormonales y
autonómicas, eferentes al área preóptica, involucrada en la regulación de la temperatura,
balance de fluidos y la conducta sexual y finalmente las eferentes al área retroquiasmática,
desde la cual se envían señales a los hemisferios cerebrales (regulación de la conducta),
tronco encefálico (regulación autonómica) y a la médula espinal (control sensorial y motor).
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7. Ciclos Circadianos
Por otro lado, las vías eferentes que se dirigen a partes fuera del hipotálamo incluyen las
que se proyectan al tálamo (locomoción), sistema límbico (memoria y tono afectivo) y al
núcleo geniculado lateral. Este sistema utiliza una serie de neurotransmisores, siendo el
GABA el más abundante en el NSQ y en las vías eferentes. El NSQ también sintetiza
neuropéptidos como el péptido intestinal vasoactivo, la vasopresina y la somatostatina.
Que el NSQ es el principal marcapasos endógeno viene apoyado por experimentos que
demuestran que la manipulación o destrucción del NSQ comporta la alteración de
prácticamente todos los ritmos circadianos, sobre todo los correspondientes a la actividad 6
motora, ingestión de alimentos, temperatura central, conducta sexual, ciclo sueño-vigilia y a
diversas hormonas, como la ACTH. Esto se produce por la disrrupción tanto de
comunicaciones nerviosas como de vías paracrinas o endocrinas. Cuando se inyecta tejido
fetal de la zona del NSQ en la parte inferior del tercer ventrículo en animales a los que
previamente se había lesionado el NSQ, éstos recuperan el ritmo circadiano de la mayor
parte de sus variables, sobre todo de las que no dependen de la creación de nuevas
sinapsis (mecanismo humoral). Además, células del NSQ en cultivo mantienen ritmos
circadianos metabólicos y de actividad eléctrica (6). No obstante, es probable que el NSQ
no sea el único marcapasos endógeno existente, ya que es frecuente observar la presencia
simultánea de varios ritmos con períodos diferentes. Así, se ha demostrado, al menos
funcionalmente (que no anatómicamente), la existencia de otros osciladores que determinan
ritmos que no desaparecen con la destrucción del NSQ. Además, mediante experimentos
con lesiones selectivas, se han podido identificar diferentes áreas del NSQ que controlan
ritmos diferentes. Así, la estructura funcional del NSQ es la de un sistema oscilador múltiple,
donde cada célula puede actuar como un oscilador independiente, mostrando su propio
ritmo circadiano en su actividad eléctrica. El NSQ presenta un máximo de actividad de
descargas durante el día subjetivo, tanto en animales diurnos como en los nocturnos. Este
ritmo se observa tanto in vivo como in vitro, y tanto en células en cultivo como en cortes de
tejido. Aunque la existencia del NSQ se ha constatado anatómicamente, no existe consenso
sobre los límites precisos de este núcleo. El NSQ tiene unas características propias que
están presentes en la mayoría de especies estudiadas, se compone de neuronas de tamaño
relativamente pequeño, de axones cortos y campos dendríticos pequeños que presentan
una frecuencia espontánea de descarga muy baja. Su actividad no se modifica con los
cambios de temperatura. La mayoría de las neuronas del NSQ varían su actividad
espontánea en respuesta a la entrada de luz por la retina, generalmente aumentan su
frecuencia de descarga de forma proporcional a la intensidad de la luz que llega a la retina
(4, 5).
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8. Ciclos Circadianos
Es muy importante diferenciar los conceptos de marcapasos y oscilador
(1, 2, 7). Un oscilador es cualquier sistema capaz de generar cambios cíclicos. Un
marcapasos puede estar constituido por uno o más osciladores. Un oscilador puede no
constituir un marcapasos, como ocurre en muchas regiones del sistema nervioso central,
mientras que un marcapasos debe ser un oscilador.
Cuando un organismo se encuentra aislado de cualquier referencia temporal externa, es
decir, bajo condiciones ambientales constantes, decimos que se encuentra en curso libre (7,
8). El período del ritmo que se manifiesta en curso libre se conoce como período endógeno 7
y se designa con la letra griega tau (t). Si las condiciones ambientales se mantienen
constantes, el valor de tau es muy estable, de forma que es una de las características más
estables del ritmo de un organismo. El ritmo tau es una característica propia de cada
especie que se transmite de forma mendeliana y que por tanto es probable que se
encuentre determinada genéticamente. Como la duración de los ciclos circadianos en curso
libre no siempre es de 24 horas, debemos referirnos a ellos como días subjetivos que, esto
sí, se dividen en 24 horas subjetivas u horas circadianas (1 hora circadiana = tau/24). En
este caso nos referiremos a tiempo circadiano (CT, del inglés circadian time) (1, 7, 8).
En cuanto al perfil de los ritmos circadianos, se denominan en base al número de picos que
presentan. El patrón más frecuente es el bimodal, como es el caso del ritmo de cortisol
plasmático.
Es importante destacar que aunque el valor de tau es relativamente constante y
determinado genéticamente, existen factores exógenos que pueden afectar este valor. Entre
ellos el más importante, al menos el más estudiado, es la luz ambiental. Cuando un animal
se encuentra bajo condiciones ambientales periódicas manifiesta un ritmo circadiano con el
mismo período que el entorno. En este caso se dice que el ritmo está encarrilado o
sincronizado por el entorno ambiental. Este encarrilamiento significa que el ritmo exógeno
no genera ningún ritmo en el organismo, sino que encarrila ritmos endógenos ya existentes.
El encarrilamiento surge como necesidad de adaptarse al entorno para un mayor
aprovechamiento energético y de recursos y al hecho de que la mayoría de los organismos
presentan una tau diferente de 24 horas. La existencia de un mecanismo específico de
encarrilamiento es necesario ya que los ciclos de luz varían en su duración a lo largo del
año. Los elementos externos que utiliza el organismo como referencias temporales para
poder encarrilar sus ritmos se conocen con el término alemán zeitgebers (marcadores de
tiempo) (1, 7, 8). El zeitgeber más conocido y universal es, sin duda, la alternancia entre luz
y oscuridad. Esta información accede al NSQ a través de la retina y a través del tracto
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9. Ciclos Circadianos
retinohipotalámico. Existen otros elementos que pueden actuar como zeitgebers en
determinadas circunstancias y especies animales, como por ejemplo, el contacto social con
seres de la misma especie, la disponibilidad de alimento y la actividad motora. Este último
tiene gran importancia y deriva de la observación de que la realización de actividad física a
determinadas horas es capaz de encarrilar el ritmo de animales sujetos a condiciones
ambientales constantes. Para situar un fenómeno en el tiempo, se hace referencia al
zeitgeber time, que consiste en contar horas de 60 minutos a partir del momento en que se
aplica el zeitgeber. Para considerar que un agente concreto puede funcionar como
zeitgeber, debe ser capaz de encarrilar un ritmo controlando su período, con una relación de 8
fases estable, de manera que el cambio de fase máximo que produzca sea igual a la
diferencia entre el período del ciclo externo y la tau del ritmo endógeno. Por ello hay que
diferenciarlo de la coordinación relativa, que se produce cuando un elemento ambiental
cíclico es capaz de producir cambio de fase en el marcapasos endógeno pero no de forma
suficiente como para producir encarrilamiento.
Desarrollo de los ritmos circadianos
El sistema circadiano no está presente en el momento del nacimiento sino que se desarrolla
durante el período postnatal (1, 7). En el momento del nacimiento, la mayoría de animales
presentan ritmos ultradianos en la mayor parte de sus variables. La maduración de los
ritmos comporta un cambio de ritmicidad ultradiana a circadiana. Posteriormente, el ritmo
circadiano aumenta su amplitud hasta llegar a la que es propia de la edad madura, aunque
la maduración también puede comportar modificaciones en la tau, la forma, el patrón del
ritmo circadiano, así como la sincronización con ciclos externos. En el hombre, los recién
nacidos presentan un patrón irregular las primeras 4 semanas de vida, entre las semanas 5
y 9 aparece un patrón similar al ritmo circadiano en curso libre y a partir de la semana 16 ya
presenta un ritmo de sueño-vigilia similar al del adulto. En la maduración de los ritmos
existen una serie de influencias de la madre que ya empiezan en la etapa fetal, y del
ambiente, como son la luz y el acceso a la comida. Las características de los ritmos
circadianos se mantienen a lo largo de la vida adulta. No obstante, en la vejez, se producen
una serie de cambios como son un acortamiento de la tau, una disminución de la amplitud
del ritmo circadiano, la aparición de un ritmo ultradiano y una desincronización interna.
Representación gráfica y análisis de los ritmos circadianos.
Método de cosinor y análisis de Fourier
La caracterización y cuantificación de los ritmos biológicos son aspectos fundamentales en
cronobiología. De todos los métodos gráficos que se utilizan en cronobiología, el más
utilizado es la doble gráfica, o su equivalente anglosajón double-plot, en el que se colocan,
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10. Ciclos Circadianos
una al lado de la otra, las copias de registros de actividad de 24 horas, de tal forma que las
filas representan los diferentes días y el ancho de las columnas corresponde a las 24 horas
(1, 7, 8). Con este tipo de gráfico se pueden apreciar muy bien de forma visual diferentes
características rítmicas de la variable a estudio como son el período, el patrón, la
estabilidad, etc.
Los métodos de análisis de series temporales de datos que se utilizan en cronobiología se
agrupan en dos grandes categorías. Por un lado están los análisis en el dominio del tiempo,
en los que no es necesario conocer la periodicidad de la serie de datos, y por otro lado se 9
encuentran los métodos de análisis en el dominio de la frecuencia, que se basan en las
frecuencias o en los períodos dentro de las series de datos (7). Una serie temporal consiste
en el conjunto de observaciones (p.ej. presión arterial) a lo largo de un intervalo de tiempo.
Es recomendable que el muestreo de datos se realice de forma uniforme a lo largo del
período de interés, de forma que si se pierde algún dato, éste se pueda estimar de forma
fiable. Asimismo, la frecuencia de muestreo debería ser como mínimo el doble de la
frecuencia más alta que se pretenda estudiar.
Entre los primeros se encuentran la media móvil y la autorregresión (1, 7). La media móvil
se basa en asumir que cada valor de una serie temporal se puede obtener a partir de la
media ponderada de dos o más valores precedentes. La aplicación que se hace en
cronobiología no pretende predecir ningún valor concreto, sino que se utiliza
fundamentalmente para eliminar valores extremos y de esta manera homogeneizar o
suavizar la gráfica correspondiente. Si los valores de la serie temporal los designamos como
xi, se puede obtener una nueva serie de elementos yi mediante la fórmula siguiente:
Yi = ( xi-n + ... + xi + ... + xi+n ) / ( 2n + 1)
donde el valor 2n + 1 es la amplitud del suavizado. Básicamente consiste en establecer un
intervalo de suavizado en un número relativamente pequeño de puntos de los que se
obtiene una media. La aplicación de este método da lugar a una nueva serie en la que se
han eliminado picos abruptos, aquellos con períodos inferiores a la mitad del intervalo de
suavizado. Este método se puede aplicar utilizando coeficientes (media móvil ponderada).
En el método de autorregresión se asume que cada valor de una serie temporal puede
expresarse como una combinación lineal de los valores precedentes y su expresión
matemática es x i = c o +c 1 x i-1 en el caso de autocorrelación simple. Este método está
estrechamente relacionado con el anterior, utilizándose en este caso con finalidad
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11. Ciclos Circadianos
predictiva.
Dentro de los métodos de análisis basados en el dominio de la frecuencia consideraremos
el de cosinor y el análisis de Fourier. En estos métodos se asume la existencia dentro de la
serie de datos de uno o más procesos rítmicos con períodos definidos.
Método de cosinor 10
El método de cosinor consiste en ajustar los datos experimentales a una función sinusoidal
(coseno) y realizar posteriormente una representación gráfica (1, 7, 8, 9). Esto es debido a
que cuando se analiza un ritmo circadiano del que no se conoce su naturaleza, el modelo
matemático más adecuado es el correspondiente a una función sinusoidal. En el análisis
matemático de los ritmos se utiliza una serie de parámetros que es necesario conocer:
mesor o media ajustada al ritmo que representa el valor intermedio entre el valor más alto y
el más bajo del ritmo ajustado a una función matemática, generalmente sinusoidal (Fig.1).
Se utiliza debido a que la media aritmética simple no representa la media del ritmo ya que
puede estar sesgada por la diferente densidad de muestreo. En el modelo sinusoidal, el
mesor será igual a la media aritmética de los datos sólo si éstos se han recogido a
intervalos regulares a lo largo de todo el ciclo del ritmo.
amplitud se define como la mitad de la diferencia entre el punto más alto y el más bajo del
modelo matemático. Una vez aplicado el modelo matemático apropiado, la situación del
ritmo en el tiempo define la acrofase por el punto más alto y la batifase por el punto más
bajo en relación a una referencia escogida por el investigador. El tiempo transcurrido entre
la referencia y la fase se conoce como ángulo de fase y se expresa en unidades de tiempo o
en grados angulares (un período = 360º) en sentido horario. Así, se pueden observar
avances o retrasos de fase en un ciclo de diferentes parámetros medidos en diferentes
circunstancias. El ajuste de datos a una función sinusoidal se expresa matemáticamente de
la siguiente forma:
Y(i) = M + A cos (f + t)
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12. Ciclos Circadianos
donde t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de la variable en el tiempo t, M es el valor
medio de la función (mesor), A es la amplitud de la oscilación, f representa la acrofase y
es la velocidad angular (Fig. 2). En este método, M recibe el nombre de Mesor (mean
estimated statistic over rhythm) y f recibe el nombre de acrofase (fase más alta). El
procedimiento matemático consiste en hallar los valores de M, A y f que hacen que la
función cosenoidal se ajuste lo máximo posible a los valores experimentales de la variable
Y(t). Al igual que en las rectas de regresión, el cálculo se realiza mediante el método de los
mínimos cuadrados con una versión linearizada de la ecuación anterior. Se puede aplicar a
cualquier serie de datos siempre y cuando se conozca el período del ritmo que se está 11
analizando. Para aplicar este método no es necesario que el muestreo sea regular, aunque
es recomendable que se obtengan datos a lo largo de todo el ciclo. Los valores de amplitud
y acrofase se representan en forma de vector sobre un círculo horario en el que una vuelta
representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función,
generalmente 24 horas. El origen del vector se encuentra en el centro del círculo, la longitud
del vector es proporcional a la amplitud del ritmo y cuyo extremo apunta a la hora del día
correspondiente a la acrofase: el vector apunta el momento del ciclo en el que la función
ajustada tiene su valor máximo. También se suele representar una elipse que engloba el
extremo del vector y que indica la región en la que se encuentra el extremo del vector con
un 95% de probabilidad. Esta elipse permite determinar los límites de confianza de la
amplitud y de la acrofase. En un mismo círculo horario se pueden representar vectores y
elipses de confianza que correspondan a series de datos diferentes. Esto permite comparar
las características rítmicas de las dos series, por ejemplo de animales en condiciones
experimentales diferentes. Para determinar si los ritmos son significativamente diferentes
basta con analizar si las elipses de confianza están superpuestas o no. En el caso de que
no estén superpuestas, sería imposible encontrar un vector que explique simultáneamente
las características rítmicas de las dos series, por lo que se podría afirmar que los ritmos
presentan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En el caso de existir
superposición, total o parcial, de las elipses, los vectores no son diferentes entre sí. En el
caso de encontrar diferencias significativas entre los dos ritmos, se puede calcular si la
diferencia radica en la amplitud, la acrofase, o en ambos parámetros. Una vez ajustada la
serie de datos a una función cosenoidal, se pueden restar a los valores de una nueva serie
de datos para calcular la varianza residual, que es aquella no explicada por el cosinor y que
no debería ser superior al 40% de la varianza total. No obstante, es frecuente que en los
registros de presión arterial, el cosinor explique sólo un 40% de la varianza total. Otro
aspecto del análisis de cosinor es el llamado cosinor poblacional, que sirve para representar
las características rítmicas de una población de individuos. En este caso, el vector que se
representa en el círculo horario es la media de los vectores individuales, y la elipse de
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13. Ciclos Circadianos
confianza viene determinada por la nube de puntos determinados por los extremos de los
vectores individuales. Al igual que en el análisis de cosinor individual, en el poblacional se
pueden comparar los ritmos de poblaciones diferentes.
Análisis de Fourier
12
El análisis de Fourier se basa en el principio de que toda función periódica se puede
descomponer en la suma de infinitas funciones sinusoidales de frecuencias armónicas a la
frecuencia fundamental (1, 7, 8, 9). Una función sinusoidal de frecuencia armónica es una
función sinusoidal que tiene como frecuencia la frecuencia fundamental multiplicada por un
entero. Se considera, pues, que el primer armónico (o la primera función sinusoidal
armónica) tendrá la frecuencia fundamental, el segundo armónico tendrá la frecuencia
fundamental multiplicada por dos, el tercero multiplicada por tres, etc. En el caso de
registros de la presión arterial, se trata de ajustar la serie de valores residuales resultantes
del análisis de cosinor a una función cosenoidal de período mitad que el anterior (12 horas).
La serie así obtenida se ajusta de nuevo a una función cosenoidal de período un tercio de la
original y así sucesivamente hasta que la varianza residual se acerque a cero.
En el análisis de Fourier cada función sinusoidal viene definida por una amplitud, un
desplazamiento de fase y un período específicos. La función Y(t) se puede escribir como la
suma de sus armónicos:
Y(t) = M + A1 cos (f1 + 1t) + A2 cos (f2+ w2t) + … + Ai cos (fi + it)
donde 1 es la velocidad angular del armónico i, t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de
la variable en el tiempo t, M es el valor medio de la función, Ai es la amplitud del armónico i
y f es la acrofase. La amplitud y fase de cada armónico se determinan con las fórmulas del
método cosinor.
El análisis de las potencias de los armónicos mediante la descomposición permite
determinar cuáles son los componentes rítmicos más importantes de la serie de datos que
se analizan. De la misma manera se puede utilizar para realizar un filtrado de los datos
originales, es decir, para eliminar determinadas frecuencias. Así, una vez realizada la
descomposición de los datos originales, se puede realizar el proceso inverso eliminando
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14. Ciclos Circadianos
determinadas frecuencias y así volver a la serie original “filtrada”.
Determinantes genéticos que controlan los ritmos circadianos
Los estudios fisiológicos han sido fundamentales para conocer la manifestación fenotípica
de la mayoría de ritmos circadianos. No obstante, en los últimos años los recientes avances
de la genética molecular han sido los que han permitido conocer algunos determinantes
genéticos de los ritmos endógenos (10). Un sistema que oscila sería aquél que de una
forma regular tiene tendencia a apartarse del equilibrio para volver a él periódicamente.
Para ello se requiere un proceso que genere productos (proteínas) encaminados a regularlo 13
(elemento negativo) y a su vez a producir un cierto retraso en la ejecución de la
retroalimentación (10, 11). Por otro lado requerirá de elementos positivos encaminados a
que el oscilador no decaiga (Fig. 3). Todos los osciladores circadianos conocidos utilizan
circuitos que se cierran dentro de la propia célula, es decir, que no requieren de
interacciones célula-célula. Mediante estudios de mutagénesis de fenotipos circadianos
alterados se ha llegado al descubrimiento de los genes period (per) y timeless (tim) de la
Drosophila, el gen frequency (frq) de la Neurospora y el gen Clock del ratón (12). Los
osciladores utilizan sistemas con elementos positivos y negativos en los que la transcripción
de genes reloj da lugar a proteínas (elementos negativos) que actúan para bloquear la
acción de elementos positivos cuya función es activar los genes reloj. Así, por ejemplo en el
caso de la Drosophila, se han creado modelos moleculares de ritmicidad en mutantes con
acortamiento (perS), alargamiento (perL) o anulación (per01) de ritmos de conducta. La
expresión de los genes per y tim oscila, tanto a nivel de RNA mensajero como de proteína.
Los componentes moleculares del NSQ tienen su pico de expresión durante el día. Así, la
luz induce de forma aguda la transcripción de per. Por otro lado, la luz degrada TIM, lo que
proporciona un mecanismo de encarrilamiento lumínico de los ciclos moleculares PER y
TIM. Los productos de estos genes (las proteínas PER y TIM) regulan su transcripción. De
esto se deduce el siguiente modelo: los genes per y tim se transcriben durante el día
subjetivo (pico a la hora circadiana) y los productos PER y TIM se acumulan hasta llegar a
un nivel de acumulación de TIM que hace que se estabilice PER (13). Los dímeros PER-TIM
entran en el núcleo celular a la hora circadiana 21 e inhiben la transcripción de sus propios
genes. Cuando las proteínas se degradan, finaliza esta acción inhibitoria de manera que
vuelve a iniciarse la transcripción con lo que se inicia un nuevo ciclo. Esto indica que en este
sistema, el reloj se regula por un feed-back negativo que usa factores de transcripción que
actúan como elementos positivos y que al interactuar tienen acción inhibitoria (13).
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

15. Ciclos Circadianos
En el caso del ratón, el gen Clock codifica un putativo factor de transcripción, lo que apoya
la posibilidad de que CLOCK actúe como elemento positivo dentro de un complejo de feed
back negativo de transcripción-traducción, y que podría ser inhibido por el equivalente
(mamífero) de PER. El papel de estos genes en la regulación de los ritmos circadianos en
mamíferos viene apoyada por la demostración de que los equivalentes mamíferos de per se
expresan en el NSQ. La complejidad de este sistema viene reflejada por el hecho de que
hasta la fecha se han identificado al menos 3 isoformas de per en el ratón. Un pulso de luz
suministrado durante la noche subjetiva produce un aumento rápido y transitorio de 14
expresión de per1 y una inducción retardada de per2, mientras que per3 no se modifica. Se
ha demostrado que CLOCK interacciona con BMAL1 y así es capaz de inducir de forma
directa la transcripción de per1. Esto constituye la primera demostración de la existencia de
elementos positivos en el control de reloj endógeno en mamíferos. Así se cierra el asa de
control del ritmo circadiano: los elementos positivos CLOCK y dBMAL activan la
transcripción de los elementos negativos per y tim; los productos PER y TIM penetran en el
núcleo y acaban inhibiendo la propia transcripción a través de la inactivación de la
capacidad de CLOCK y dBMAL como inductores de su transcripción. Las proteínas PER y
TIM acaban siendo fosforiladas y se inactivan, con lo que el dímero CLOCK-BMAL1 puede
iniciar el ciclo de nuevo. Estudios de expresión de per en mamíferos demuestra que ésta se
encuentra avanzada entre 3 y 9 horas en el NSQ con respecto al resto del cuerpo,
apoyando el papel regulador de este núcleo. Así, se desprende que el NSQ bien conduce
ritmos en células pasivas, no rítmicas, bien coordina osciladores autónomos en células
periféricas (14). La regulación del asa circadiana tiene lugar tanto por mecanismos post-
transcripcionales como post-traduccionales, por procesos de fosforilación y
desestabilización de PER. Además, otros genes parecen ser importantes en la regulación de
los ritmos circadianos, como el gen frq de la Neurospora, que se utiliza en función de la
temperatura ambiente. Es interesante que la fase del ritmo en el NSQ se encuentra
avanzada en 4 horas con respecto a la de los tejidos periféricos.
A pesar que el reloj circadiano reside en el sistema nervioso central en los animales
superiores, en los últimos años se han detectado relojes biológicos en tejidos periféricos
(14). Así, los túbulos de Malpighio de Drosophila decapitada presentaban ritmos circadianos
idénticos a los de PER. Incluso, cualquier tejido cultivado podía ser encarrilado por la luz,
indicando que las células no neurales de drosophila son fotoreceptoras. En el caso de los
mamíferos, la expresión rítmica de per se puede observar en diferentes tejidos no neurales.
Así, fibroblastos y células de hepatoma en cultivo muestran expresión rítmica de per2 que
pueden ser encarrilados mediante la aplicación de suero. Las fases relativas de la expresión
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

16. Ciclos Circadianos
de per1 y per2 en cultivo son superponibles a las que tienen lugar en hígado in vivo. Estos
datos apoyan la noción de que existen marcapasos en múltiples tejidos que son controlados
y sincronizados de una forma jerárquica por el marcapasos del NSQ.
Así, en los últimos años se están dilucidando las bases moleculares de los ritmos
circadianos. Los relojes biológicos se presentan a la vez como mecanismos ubicuos
reguladores del metabolismo en muchos tipos celulares y como reguladores moleculares
con efectos claros sobre el comportamiento general de los organismos.
15
Cronobiología de los accidentes cardiovasculares.
Mecanismos del enfermar en función del tiempo
Introducción
La investigación clínica en el campo de la cronobiología de los mecanismos del enfermar
cardiovascular y de los accidentes cardiovasculares ha experimentado un gran desarrollo en
la última década. La distribución no uniforme, circadiana, del momento de inicio de las
diferentes patologías cardiovasculares sugiere que existen desencadenantes de las mismas
que muestran una organización temporal similar. Los accidentes cardiovasculares más
importantes, como isquemia miocárdica silente o sintomática (angina), infarto de miocardio y
muerte súbita siguen un rítmo circadiano (concentración a primeras horas de la mañana),
circaseptano (los primeros días de la semana en la población laboral) o circanual (sobre
todo, en invierno). Se sabe que el infarto agudo de miocardio sigue una distribución
estacional evidente, con un pico máximo de incidencia en los meses de invierno.
En 1910, Obraztsov y Strazhesko describieron que determinadas actividades como subir
escaleras, discusiones y stress emocional durante una partida de cartas podían
desencadenar un infarto agudo de miocardio (1). Desde 1930 hasta el principio de la década
de los 80 se pensaba que las actividades diarias ejercían una escasa importancia como
desencadenantes de los accidentes cardiovasculares; así, Master indicaba que los
accidentes cardiovasculares agudos se producían de un modo uniforme en vez de estar
asociados a una causa o situación precipitante (2). El conjunto de evidencias acumulado en
los últimos quince años ha contribuido a establecer la idea de la importancia de los
desencadenantes. La comprobación de la existencia de un ritmo circadiano de los
accidentes cardiovasculares implica que podrían estar, de alguna manera, asociados o
desencadenados por ritmos fisiológicos que presentan un pico de actividad en un
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

17. Ciclos Circadianos
determinado momento del día o de la noche y que la concentración de los efectos de los
diferentes fármacos en los perídos de tiempo con mayor vulnerabilidad podría aportar un
beneficio clínico (3).
Este conjunto de conocimientos ha posibilitado el desarrollo de nuevas líneas de
investigación en un área de la farmacología clínica conocida como cronoterapéutica. Esta
nueva disciplina, además del estudio de las características farmacocinéticas y
farmacodinámicas de los diferentes compuestos, estudia las modificaciones de los distintos
parámetros biológicos en función del tiempo. Ésta es una visión de la farmacología clínica 16
relativamente novedosa y se contrapone con la visión homeostática, continua, clásica de la
administración de los fármacos (4).
Ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares
Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la monitorización ambulatoria
del ECG durante 24 horas consiste en la constatación de una distribución circadiana
espontánea del conjunto de los episodios isquémicos. Existe un pico en su incidencia entre
las 08:00 y 10:00 horas y un segundo pico de menor magnitud entre las 16:00 y las 17:00
horas. La incidencia de episodios isquémicos durante la noche es la menor durante las 24
horas, en especial entre la medianoche y las 06:00 horas.
El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente con el de la
frecuencia cardíaca, con la incidencia de angina inestable, infarto de miocardio, accidentes
cerebrovasculares, muerte súbita de origen coronario y, en menor magnitud, con las
arrítmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan con elevada frecuencia en las
primeras horas de la mañana, momento en que, como ya hemos mencionado, los episodios
de isquemia son igualmente más frecuentes (5).
Características de las placas ateroescleróticas vulnerables. Teoría general de la
trombosis arterial
En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y posterior trombosis
constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los síndromes coronarios agudos
(angina inestable, infarto de miocardio transmural y no transmural y muerte súbita) (6-9).
Existen diversas características que parecen definir la “vulnerabilidad de las placas”:
factores directamente relacionados con las características físicas de las placas y su
composición tisular y factores sistémicos que promueven su ruptura y facilitan la trombosis.
Lesiones ateroescleróticas que determinan una escasa reducción de la luz vascular, de
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18. Ciclos Circadianos
forma habitual determinan una estenosis menor del 50% de la luz del vaso, con un núcleo
lipídico predominante constituido por partículas de LDL colesterol oxidadas, cápsula fibrosa
fina que separa el núcleo lipídico de la luz vascular, dicha cápsula está formada por una
matriz integrada por colágeno y proteoglicanos y fibras musculares lisas que constituyen sus
principales elementos celulares. Por tanto, una elevada proporción de contenido lipídico y
una cantidad reducida de los elementos de la cápsula constituyen las principales
características de composición tisular de las placas vulnerables. La inflamación e infección
son dos elementos de gran actualidad que parecen participar en el proceso de ruptura de
las placas, se observa infiltración leucocitaria (predominio de monocitos) sobre todo en su 17
periferia (intersección del endotelio disfuncionante que recubre la placa con el endotelio
sano adyacente) lugar donde es más frecuente la ruptura de las placas; aunque existen
estudios que describen una asociación epidemiológica entre la infección por determinados
gérmenes (clamidia, citomegalovirus, herpes virus, etc.) y el desarrollo de síndromes
isquémicos agudos y han llegado a aislarse dichos elementos biológicos en el interior de las
placas, hasta la actualidad falta por definir de forma precisa su papel, es más, los datos
disponibles sugieren que sólo la clamidia podría ejercer una cierta influencia en la
progresión y, sobre todo, inestabilización de las placas (7, 9-11).
Además de factores directamente relacionados con la composición de las placas, el stress
parietal ejercido sobre las mismas parece desempeñar un papel determinante en su
inestabilización. El stress parietal circunferencial depende del espesor de la cápsula fibrosa,
que a su vez depende de su contenido colágeno y fibras musculares lisas que recubre el
núcleo lipídico, la presión sanguínea y el radio de la luz vascular. La localización, tamaño y
consistencia del núcleo lipídico; y las características del flujo sanguíneo, en particular el
impacto del flujo sobre el segmento proximal de la placa que depende de la configuración y
angulación de la placa. En el numerador de la ecuación del stress se encuentran el radio del
vaso y la presión arterial y en el denominador el espesor de la cápsula, en estas
circunstancias, placas que reducen poco la luz vascular determinan mayor stress al igual
que la hipertensión arterial. Por otro lado, la reducción del espesor de la cápsula también
incrementa el stress y, por tanto, la facilidad para la ruptura de la placa. En la Figura 1 se
observa la imagen de una placa ateroesclerótica coronaria vulnerable, núcleo lipídico
importante y cápsula fibrosa fina. Para el desarrollo de un síndrome isquémico agudo es
necesaria la trombosis que complica la ruptura de la placa, los diversos componentes de la
placa poseen una diferente capacidad de inducir agregación plaquetaria y activar la
coagulación, así la exposición al torrente circulatorio de los componentes de la cápsula
fibrosa constituye un estímulo limitado para la trombosis, sin embargo, la exposición lipídica
incrementa de forma exponencial la agregación plaquetaria y activación de la coagulación
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

19. Ciclos Circadianos
Modificaciones de la estructura y función vascular inducen cambios en la
vulnerabilidad de las placas. La corrección de la disfunción endotelial (desbalance
entre la producción de mediadores de la vasodilatación, antihipertróficos y
antiproliferativos, y mediadores de la vasodilatación que además promueven
hipertrofia e hiperplasia de los componentes celulares de la capa media arteriolar), así
como la reducción del contenido lipídico de las placas reducen su posibilidad de
ruptura y, por tanto, el riesgo de un accidente cardiovascular (6, 12). Diferentes
estímulos, stress emocional o físico, cambios hemodinámicos, pueden favorecer la
ruptura de las placas al inducir cambios en la estructura vascular y fuerzas ejercidas 18
sobre las mismas. En este sentido, el desarrollo de un infarto agudo de miocardio
puede ser desencadenado por situaciones de stress que condicionan cambios
hemodinámicos suficientes para romper una placa vulnerable. En la práctica, la
combinación sinérgica de actividades desencadenantes pueden provocar la ruptura
de la placa y trombosis sobreañadida, en una situación en la que una sola de ellas no
fuese suficiente para romper la placa y estimular la trombogénesis que provocaría el
infarto. Podríamos ilustrar este razonamiento con una situación en la que una
actividad física extenuante, que provocase una erosión de una placa, en un fumador
sedentario, que condicionaran vasoconstricción coronaria y un estado de
hipercoagulabilidad, fuesen las condiciones necesarias para provocar una trombosis
coronaria oclusiva. Sin embargo, incluso actividades físicas ligeras de la vida diaria
podrían ser suficientes para poner en marcha la cascada de fenómenos que provocan
un accidente cardiovascular en un paciente con una placa extremadamente
vulnerable. Así, podríamos definir un factor de riesgo agudo como una alteración
fisiopatológica (vasoconstricción, hemodinámica o hemostática) que podría influir en
el desarrollo de una trombosis coronaria oclusiva, que en definitiva dependerá de la
combinación de un stress externo (físico, mental, tóxico, etc.) y la reactividad
individual a dicha situación.
Incremento matutino de la incidencia de infarto de miocardio
Hasta hace poco más de una década, y basándose en los resultados de varios
estudios retrospectivos, se consideraba que los infartos de miocardio se presentaban
de forma independiente a las actividades (físicas o psíquicas) realizadas por el
paciente en el momento de presentación de la enfermedad. Sin embargo, existían
diversos estudios publicados en la década de los 60 en los que se indicaba la
existencia de una tendencia de concentración matutina de tal patología, se trataba de
estudios que utilizaban la percepción del dolor torácico como marcador del inicio de
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

20. Ciclos Circadianos
la enfermedad (13). Recibieron poco crédito por parte de la comunidad científica ya
que se consideraba que dicha concentración matutina obedecía simplemente a un
retraso en la percepción de síntomas de pequeña intensidad de un infarto que podía
haberse presentado durante la noche mientras el paciente dormía. No fue hasta los
años 1985 y 1989, fechas de la publicación de los Estudios MILIS (Multicenter
Investigation of Limitation of Infart Size) (14) e ISAM (Intravenous Streptokinase in
Acute Myocardial Infarction) (15) cuando se dispuso de suficiente información clínico-
epidemiológica que confirmaba la concentración matutina del inicio del infarto de
miocardio. 19
El objetivo primario del Estudio MILIS fue determinar si el empleo durante la fase
aguda del infarto de propranolol o hialuronidasa limitaba su tamaño. Para ello desde
1978 hasta 1983 se seleccionaron 3.000 pacientes en cinco centros, de los que 849 se
randomizaron a recibir tratamiento activo o placebo. Las conclusiones del Estudio
MILIS fueron que ninguno de los dos fármacos empleados, cuando se administraba a
una media de 8 horas después del inicio del dolor torácico, limitaba de forma
significativa el tamaño de la necrosis. Sin embargo su principal aportación se debió a
la gran base de datos de dicho estudio con la que se intentó describir la historia
natural de la enfermedad. Se intentó documentar, en base a la referencia de dolor
torácico por los pacientes, la existencia de una variación circadiana del infarto (época
del año, días de la semana y horas del día con mayor incidencia). Se comprobó que
su incidencia estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y los días
de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del infarto era más
frecuente (1.26 veces mayor) durante el período comprendido entre las 06:00 horas y
el mediodía (14).
Las limitaciones de tomar la referencia del dolor torácico por parte del paciente como
momento de inicio del infarto, pudiendo existir en muchos casos un retraso en la
percepción del dolor que podría contribuir a determinar un pico matutino en su
incidencia, obligaron a realizar una determinación más objetiva mediante la
cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK, ya que en los pacientes del
estudio MILIS se habían realizado numerosas determinaciones de esta enzima con el
objetivo de precisar el momento del inicio de la necrosis. Considerándose este
momento como 4 horas antes de la elevación inicial de la CK-MB.
En la Figura 3 se recoge el momento del día en el que se inicia el infarto de miocardio
en 703 pacientes del estudio MILIS en los que se disponía de múltiples
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21. Ciclos Circadianos
determinaciones de CK-MB, en la abscisa se refleja la hora del día y en la ordenada el
número de episodios. Puede observarse la incidencia durante dos períodos
sucesivos de 24 horas, que permite comprobar la incidencia al final de uno de dichos
períodos y al comienzo del siguiente. La existencia de un ritmo circadiano de 24
horas, con un evidente pico matutino, se observa de forma más clara con este
método, más objetivo y preciso, que con el que emplea la referencia del inicio del
dolor torácico como momento del comienzo del infarto, indicando que este método
tiende a obscurecer más que a generar la existencia de un ritmo circadiano en la
presentación diaria del infarto (14). Mediante la determinación de CK-MB puede 20
comprobarse que entre las 09:00 y 10:00 horas se produce el número máximo de
infartos (45 casos) y el mínimo entre las 23:00 horas y medianoche (15 casos). La
concentración matutina, poco después de levantarse, de la incidencia del infarto de
miocardio puede estar afectada por la no standarización en la población estudiada de
la hora de levantarse, pacientes que hayan presentado la necrosis durante el
mediodía podría corresponder a individuos que se levanten tarde debido, sobre todo,
a diferentes horarios de trabajo. Para intentar eliminar esta variable habría que
recoger en la anamnesis la hora de levantarse habitual de los pacientes y la hora en la
que se levantaron el día que presentaron el infarto. Este hallazgo del estudio MILIS
representó la comprobación de un fenómeno sugerido en diversos pequeños
estudios previos que sugerían la existencia de un pico matutino (entre las 06:00 horas
y el mediodía) en la incidencia del infarto (2, 16-19).
Willich y colaboradores realizaron, empleando la base de datos del estudio ISAM, un estudio
similar al MILIS en el que se propusieron identificar un ritmo circadiano del infarto mediante la
determinación del momento de su inicio empleando determinaciones seriadas de CK-MB. Se
incluyeron 1.741 pacientes randomizados a recibir placebo o estreptokinasa comprobándose
un pico matutino de mayor magnitud que el observado en el estudio MILIS. La incidencia de
infarto de miocardio era cuatro veces mayor entre la 08:00 y 09:00 horas que entre la
medianoche y la 01:00 horas, de forma global, la incidencia de infarto era 3.8 veces superior
durante las horas de la mañana (entre las 08:00 y 09:00 horas) que a últimas horas del día
(15). Dicho período matutino de riesgo se observaba tanto en pacientes con enfermedad
coronaria ligera como severa, sólo los pacientes que tomaban betabloqueantes antes del
episodio agudo no mostraban el incremento matutino en la incidencia.
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22. Ciclos Circadianos
El análisis de los datos del Estudio TIMI II (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II
study) aportó nuevos resultados que confirmaban el incremento matutino de la frecuencia de
infartos (20). En el grupo total de pacientes incluidos en el estudio se observó que el 34.4% de
los episodios se presentaron entre las 06:00 horas y el mediodía. En determinados subgrupos
de pacientes la incidencia matutina del infarto era incluso mayor, en ellos se incluyen los
pacientes con infarto de miocardio sin dolor torácico en las últimas 48 horas, pacientes sin
tratamiento betabloqueante en las 24 horas previas, no fumadores y aquéllos que desarrollaron
el infarto durante un día laborable.
21
Hjalmarson y cols. analizaron la mayor de todas las series que incluía 4.796 pacientes (21). En
toda la población estudiada observaron un pico matutino de mayor magnitud (alrededor de las
09:00 horas) y otro vespertino secundario (sobre las 20:00 horas) en la incidencia del infarto. El
análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer algunos datos de posible relevancia
clínica. Así, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de infarto de
miocardio sin onda Q mostraban un marcado pico vespertino probablemente relacionado con
las alteraciones en la actividad neuro-hormonal observadas en esta enfermedad que
condicionan una alteración en el ritmo tensional de 24 horas, mecanismos fisiopatológicos
similares pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en los
diabéticos (21). Otros resultados de menor relevancia apuntaban que la incidencia de infarto
entre las 18:00 horas y la medianoche en las mujeres era ligeramente mayor que la observada
en varones y que los fumadores mostraban un pico vespertino mayor que los no fumadores
(21). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en diferentes subgrupos de
pacientes; los de mayor edad, fumadores, diabéticos y pacientes con infarto de miocardio
previo.
La base de datos del estudio Diltiazem Reinfarction study (540 pacientes en los que el
diagnóstico se basó en cambios enzimáticos) permitió analizar la incidencia del infarto sin onda
Q (no transmural) durante las 24 horas del día (22). A diferencia de los estudios previamente
comentados no se apreciaron significativas variaciones en la incidencia de infarto durante las
24 horas. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer que las mujeres y los
pacientes diabéticos mostraban una tendencia a presentar los infartos después del mediodía.
Recientemente Cannon y cols. documentaron, en los pacientes incluidos en el Estudio TIMI III
(Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry and Trial) un incremento matutino en el inicio
de los episodios de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q (23).
Aunque existen diferencias fisiopatológicas en el infarto transmural (con onda Q) y no
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

23. Ciclos Circadianos
transmural (sin onda Q), principalmente referidas a una mayor frecuencia de oclusión coronaria
trombótica en los pacientes con infartos transmurales, ambos se incluyen, con la angina
inestable y la muerte súbita de origen isquémico agudo, dentro de los síndromes coronarios
agudos ya que el accidente de placa, en forma de ruptura-ulceración, es un fenómeno común.
En los pacientes con angina inestable e infarto no-Q solemos observar que la arteria
responsable se encuentra permeable, fenómeno frecuentemente relacionado con la existencia
de una trombosis coronaria limitada. Estos hechos podrían explicar la ausencia de ritmo
circadiano en la incidencia del infarto sin onda Q, debido a que los accidentes de placa que
ocurren a primeras horas de la mañana pueden ser de mayor magnitud y por tanto generar un
22
trombo organizado, más estable. Además a esas horas del día se observa un menor actividad
fibrinolítica del plasma y mayor agregabilidad plaquetaria, factores que también favorecen la
génesis de un trombo mayor (24, 25). Por otro lado, existe una significativa proporción de
infartos no transmurales sin ateroesclerosis coronaria o en caso de existir no podemos
asegurar la existencia de un accidente de placa responsable. Pueden presentarse en pacientes
con enfermedad coronaria microvascular (hipertensión arterial habitualmente acompañada de
hipertrofia ventricular izquierda y diabetes) que compromete la perfusión del subendocardio, en
ellos incrementos del consumo miocárdico de oxígeno acompañados o no de reducciones del
flujo coronario en relación a modificaciones del tono microvascular pueden ser los factores
determinantes (26-28).
De los estudios comentados podemos concluir que el infarto de miocardio transmural (con
onda Q) muestra un ritmo circadiano, con una mayor incidencia significativa de episodios
durante las primeras horas de la mañana y un pico secundario, de menor magnitud, a últimas
horas de la tarde. El infarto no transmural (sin onda Q) muestra una distribución uniforme de
los episodios durante las 24 horas. La administración previa de betabloqueantes y aspirina
parece reducir el pico matutino de incidencia de infartos.
En este punto merece comentarse un estudio reciente que observa diferencias en la
repermeabilización coronaria con fibrinolíticos dependiendo del momento del día. En dicha
publicación, los fibrinolíticos (rTPA) logran la repermeabilización coronaria en mayor número de
casos cuando se administran por la tarde (29). En las Figuras 4 y 5 se refleja la disociación
entre la incidencia del infarto de miocardio (máxima a primeras horas de la mañana) y la
eficacia del tratamiento fibrinolítico (máxima por la tarde); por otro lado, la posibilidad de lograr
a los 90 minutos de la administración del fibrinolítico un buen flujo coronario (Flujo TIMI 3) es
significativamente mayor si el compuesto se administra entre las 12:00 y 23:59 horas. El ritmo
circadiano del balance entre factores que promueven la trombosis y factores antitrombóticos
podría justificar estos hallazgos, a primeras horas de la mañana existe un estado protrombótico
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

24. Ciclos Circadianos
que se revierte por la tarde. De confirmarse estos resultados podrían obligar a modificar la
estrategia terapéutica de pacientes con infarto de miocardio, ya que deberíamos modificar, en
función del momento del día, el esfuerzo destinado a abrir la arteria responsable.
A modo de conclusiones podemos decir, basándonos en la información actualmente disponible,
que en la mayoría de los individuos el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es máximo a
primeras horas de la mañana después de levantarse de la cama e iniciar las actividades
diarias. Para un paciente concreto, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en un momento
específico del día está determinado por la alteración del balance entre diversos
23
desencadenantes y factores protectores, actuando sobre un sustrato favorable que en la
mayoría de los casos consiste en la ateroesclerosis coronaria. Son necesarios más estudios
que nos ayuden a aclarar los mecanismos que subyacen en la periodicidad de la presentación
del infarto para intentar llevar a cabo una estrategia terapéutica destinada a prevenir el
desarrollo de los accidentes cardiovasculares.
Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

25. Ciclos Circadianos
24
Secretaria Avademica:
Dra. Eva Avelar Gutierrez
Por medio de la presente le informo a usted que la alumna Sandra Vianella Morales
Jimenez con matricula LUN -1146 presento examen extraordinario en el ciclo escolar de 07-
B la materia de fisiologia con una calificacion aprobatoria de sesenta 60 esta calificacion fue
acentada en sistema en tiempo y forma dado por hecho que asi fue, al iniciar clases la
alumna me notifica que no fue asi le solicito a uste
atte: Profesora Reynalda Márquez Loza
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