Farmacos antibioticos
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Farmacos antibioticos

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  • 1. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 32) FÁRMACOS ANTIBIÓTICOS paralisia espástica; e a toxina do cólera que induz a secreção de A palavra infecção descreve a presença e a multiplicação de líquido na luz do intestino, provocando diarréia.um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele. As endotoxinas não contêm proteínas, não são liberadas Doença infecciosa são as lesões ou danos patológicos ativamente pela bactéria durante o crescimento, e não possuemdecorrentes de uma infecção parasitária. A gravidade de uma atividade enzimática. São constituídas de lipídios edoença infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de polissacarídeos, encontrados na parede celular das bactériasvida para o indivíduo, dependendo de muitas variáveis, como a gram-negativas. As endotoxinas são potentes ativadores desaúde do hospedeiro quando da infecção e a virulência do vários sistemas reguladores em seres humanos. Pequenasmicrorganismo (potencial de produção de doença). Um grupo quantidades no sistema circulatório podem causar coagulação,selecionado de microrganismos, designados como patógenos, é sangramento, inflamação, hipotensão e febre.tão virulento que raramente são encontrados na ausência de Fatores de aderência, fatores de evasão e fatores invasivosdoença. são outras característica das células bacterianas que lhe A evolução da doença infecciosa pode ser dividida em conferem seu grau de virulência.vários estágios distinguíveis depois da entrada do patógeno no Os antibióticos são fármacos utilizados para o tratamentohospedeiro: das infecções bacterianas. No sentido mais estrito, os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de - período de incubação = o patógeno inicia a replicação microrganismos que suprimem o crescimento de outrosativa sem produzir sintomas. microrganismos. Porém, as sulfonamidas e as quinolonas são exemplos de antibióticos sintéticos. - estágio prodrômico = aparecimento inicial dos sintomas,ou vaga sensação de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefaléia, Os antibióticos são classificados de acordo com a suafadiga, processos mórbidos. Diz-se que a doença é insidiosa potência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias,quando a fase prodrômica é prolongada. enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas que aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as - estágio agudo = o hospedeiro sofre impacto máximo do bactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos osprocesso infeccioso. Rápida proliferação e disseminação do tipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se opatógeno. Durante essa fase, subprodutos tóxicos do sistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecçãometabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, umorganizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos antibiótico bactericida costuma ser mais eficaz.aos tecidos e inflamação. Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos - período de convalescença = contenção da infecção, são:eliminação progressiva do patógeno, reparo tecidual e aresolução dos sintomas associados. 1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da síntese de peptídeoglicanos (penicilina, - resolução = é a eliminação total de um patógeno do corpo cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano esem sinais ou sintomas residuais de doença. carbapenens); A virulência de um microrganismo pode ser medida através 2) Inibição da síntese das proteínas bacterianasde fatores de virulência, que são substâncias ou produtos (aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas,gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas ecapacidade de causar doenças. Os principais fatores de rifampicina);virulência são: 3) Interrupção da síntese do ácido nucléico - toxinas = são as substâncias que alteram ou destroem o (fluoroquinolona, ácido malidixico); efuncionamento normal do hospedeiro ou de suas células. Astoxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e 4) Interferência no metabolismo normal (sulfonamidasendotoxinas. e trimetoprima). As exotoxinas são as proteínas liberadas pela célula Os mecanismos de resistência bacteriana consistem nabacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas produção das enzimas que inativam os antibióticos (como asinativam enzimaticamente ou modificam componentes beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais decelulares, ocasionando disfunção ou morte celular. Como ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas queexemplo, pode-se citar as toxinas botulínicas que diminuem a contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade deliberação dos neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos, filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso decausando paralisia flácida; a toxina tetânica diminui a liberação antibióticos ao local alvo do microrganismo.dos neurotransmissores pelos neurônios inibitórios, causando 1 Marcelo A. Cabral
  • 2. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA Principais classes de fármacos antibióticos: Mecanismo de ação: Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do peptidioglicano da parede celular1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametoxazol, bacteriana, após se ligarem à proteína de ligação da penicilina Sulfametopirazina, Sulfasalazina) (PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Além disso, o evento bactericida final consiste na inativação de um inibidorMecanismo de ação: as sulfonamidas competem com o PABA das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise dapela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas são análogos bactéria.estruturais e antagonistas competitivos do ácido para- - As penicilinas podem ser destruídas por enzimas amidasesaminobenzóico, um precursor do ácido fólico, que por sua vez é e betalactamases (penicilinases). O estreptococos nãoessencial para síntese dos precursores do DNA e RNA produz betalactamases;bacterianos. - A resistência à penicilina pode ser devida à:A ação da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das • produção de betalactamases pela bactéria;bactérias: é um bacteriostático. A eficácia terapêutica dos • redução na permeabilidade da membrana externaantimicrobianos bacteriostáticos depende do estado imunológico (aquaporinas);do hospedeiro. • modificação dos sítios de ligação à penicilina.- A ação bacteriostática é impedida na presença de pus e produtos de degradação tecidual, visto que contém timidina - O ácido clavulânico é utilizado juntamente com a penicilina e purinas, que são utilizadas pelas bactérias para contornar devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a a necessidade de ácido fólico; resistência bacteriana à penicilina.- A resistência à sulfonamida é mediada por plasmídeo; - Penicilinas e outros antibióticos são haptenos, moléculas- Aumento do PABA inibe ação antibacteriana das que são muito pequenas para suscitar resposta imunológica, sulfonamidas. mas que podem se ligar a proteínas séricas e induzir a produção de anticorpos IgE, com conseqüente produção de2) Trimetroprima: reação de hipersensibilidade, e até mesmo anafilaxia. - Mecanismo de ação: A trimetroprima inibe a ação do folato,impedindo a formação do tetraidrofolato e, consequentemente, 4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,impossibilitando a formação do DNA. Cefalotina)- É bacteriostática.- Ocorre ação sinérgica quando administradas sulfonamidas e - Mecanismo de ação: é idêntico ao das penicilinas – trimetoprima em conjunto para inibir a síntese de DNA interferência na síntese de peptidioglicanos bacterianos bacteriano, pois elas agem na mesma via metabólica, porém após ligação às proteinas de ligação de betalactâmicos. em fases diferentes. - As cefalosporinas possuem sensibilidade variável a betalactamases. - Resistência bacteriana ocorre devido às betalactamases codificadas por plasmídeos ou cromossomos; 5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e Tetraciclina) - Mecanismo de ação: as tetraciclinas inibem a síntese de proteínas ao competirem com tRNA pelo local de ligação. São apenas bacteriostáticos. - As tetraciclinas são quelantes de íons metálicos, portanto não devem ser administradas juntamente com leite, anti- ácidos ou preparações de ferro. - Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os. 6) Cloranfenicol: - Mecanismo de ação: o clanfenicol inibe da síntese protéica. Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano. - O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para infecções graves nas quais os benefícios da droga são maiores do que o risco de toxicidade. Não deve ser usado em recém-nascidos. - É um bacteriostático, exceto para Haemophilus Influenzae.3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina, - A resistência é devido à produção de cloranfenicol Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina, acetiltransferase, que é mediada por plasmídeo. Carbenicilina e Pipericilina) 2 Marcelo A. Cabral
  • 3. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA - O cloranfenicol causa depressão da medula óssea resultando em pancitopenia (diminuição dos elementos - Utilizada em infecções causadas por bacterióides, infecções figurados do sangue). das articulações e ossos causadas por estafilococos, e em conjuntivite estafilocócica. 7) Aminoglicosídeos: (Gentamicina, Estreptomicina, - Pode causar colite pseudomembranosa, que é a inflamação Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina, aguda do cólon devido uma toxina necrosante produzida Framicetina) pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal. - Mecanismo ação: os aminoglicosídios inibem a síntese de 10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Ofloxacina, proteínas bacterianas. Sua penetração através da membrana Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina) celular da bactéria depende, em parte, do transporte ativo oxigênio-dependente por um sistema transportador - Mecanismo de ação: as fluoroquinolonas inibem a poliamínico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema, topoisomerase II (DNA girase que é a enzima que produz portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre superespiralamento negativo no DNA), não permitindo a antagonismo farmacocinético. transcrição ou a replicação do genoma bacteriano. - A ciprofloxacina é a mais usada. É um antibiótico de amplo - Resistência se dá pela falha na penetração do fármaco na espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram parede celular, ou pela sua inativação por enzimas negativo. É particularmente ativa contra microrganismos microbianas. gram negativos, incluindo os resistentes às penicilinas, - Espectro antimicrobiano: os aminoglicosídios são eficazes cefalosporinas e aminoglicosídios. Surgiram cepas contra microrganismos aeróbicos gram negativos e alguns resistentes de S. aureus e P. aeruginosa. gram positivos. A gentamicina é o mais usado, porém a - Indicações clínicas: infecções complicadas das vias tobramicina é mais indicada no combate a P. aeruginosa. urinárias, infecções respiratórias, otite externa invasiva - São altamente polares e não são absorvidos no TGI. causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar - São utilizados principalmente em septicemia. gram negativa, gonorréia, prostatite e cevicite. - Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade. 11) Glicopeptídeos: (Vancomicina - é um bactericida, exceto 8) Macrolídeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, estreptococos) Anfotericina - antifúngico). - Mecanismo de ação: a vancomicina atua ao inibir a síntese - Mecanismo de ação: os macrolídeos ligam-se à subunidade da parede celular. É eficaz contra bactérias gram positivas, 50S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese de proteínas incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a bacterianas através de um efeito sobre a translocação. meticilina. A meticilina é uma penicilina semi-sintética Sofrem competição pelo cloranfenicol e pela clindamicina. resistente às betalactamases). - A vancomicina age de modo sinérgico com - Espectro de ação: Eritromicina – é uma alternativa à aminoglicosídios. Deve ser administrada por via penicilina – bactérias gram positivas; intarvenosa. Ela só é administrada por via oral para - Azitromicina – menos ativa contra gram combater o clostridium dificile, uma vez que não é positivos, porém eficaz contra H. influenzae e toxoplasma absorvida pelo TGI. gondii. Tratamento das infecções do trato respiratório - Uso clínico: colite pseudomembranosa e infecções por inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e estafilococos resistentes à múltiplas drogas. A vancomicina bronquite), infecções da pele e tecidos moles e otite média. é opção nas infecções estafilocócicas graves em pacientes Posologia: adultos, 1 dose diária de 500mg durante 3 dias, alérgicos a peniclina e cefalosporina. ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais quatro doses diárias de 250mg. Crianças, vide bula conforme peso. 12) Agentes antimicobacterianos: - Claritromicina – H. influenzae, Mycobacterium avium e H. pilori. - As principais infecções micobacterianas são: Tuberculose - Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche, (Mycobacterium tuberculosis) e hanseníase pneumonia, diarréia bacteriana. (Mycobacterium leprae). Claritromicina + amoxicilina + omeprasol – tratamento do H. pilory. a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose: - Terapia farmacológica composta: - primeira fase = duração 9) Lincosamidas (clindamicina): de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol. - Mecanismo de ação: a clindamicina inibe a síntese de - Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e proteína, semelhante ao observado para os macrolídios e o rifampicina. cloranfenicol. - A clindamicina é ativa contra cocos gram positivos, • ISONIAZIDA: incluindo estafilococos resistentes à penicilina, e contra - Atividade limitada à micobactérias. muitas bactérias anaeróbicas. - É bacteriostática. 3 Marcelo A. Cabral
  • 4. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA - Mecanismo de ação – inibe a síntese de ácidos micólicos, que são componentes da parede celular. aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de tratamento. - O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou b) Fármacos utilizados no tratamento da hanseníase: rápido. - tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no• RIFAMPICINA: caso de hanseníase paucibacilar (poucos bacilos); - É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA - tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do clofazimina no caso de hanseníase do tipo lepromatoso. metabolismo hepático. Pode-se verificar rápido desenvolvimento de resistência. 13) Outros antimicrobianos beta-lactâmicos:• ETAMBUTOL: - Inibe o crescimento das micobactérias. Pode surgir - Carbapenêmicos: Imipenem: rapidamente a resistência. Mecanismo de ação: atua da mesma forma que os outros• PIRAZINAMIDA: agentes beta-lactâmicos: interfere na síntese do peptidioglicano - É um agente tuberculostático contra micobactérias da parede celular bacteriana. intracelulares. Rápida resistência. - Monobactâmicos: Aztreonam: Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do Mecanismo de ação: interfere na síntese do peptidioglicano da Programa nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da parede celular bacteriana. É apenas ativo contra bactérias Gram- Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a negativas aeróbicas, e é resistente à maioria das beta- tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais lactamases. de idade. A mudança consiste nas seguintes ações: - introdução do etambutol como quarto fármaco na fase Locais de atuação das principais classes de antibióticos: intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da resistência primária à isoniazida, e também a resistência primária à isoniazida associada à rifanpicina. - introdução da apresentação em comprimidos com dose fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do tratamento. Os comprimidos são formulados com doses reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto do paciente pela redução do número de comprimidos a serem ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos e a simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis. Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase intensiva de tratamento. Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH): Mecanismos bioquímicos de resistência a antibióticos: - Produção de enzimas que inativam o fármaco: por exemplo, as betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases, que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que inativam os aminoglicosídios. - Alteração dos locais de ligação de fármacos: isto ocorre com os aminoglicosídios, a eritromicina e a penicilina. - Redução da captação do fármaco pela bactéria: por exemplo, Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste tetraciclinas. de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para - Alterações de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase torna-se insensível à trimetoprima. 4 Marcelo A. Cabral
  • 5. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA- Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência aosantibióticos comumente utilizados; são exemplos: prótese valvar) vancomicina + gentamicina Algumas cepas de estafilococos e enterococos são Endocardite aguda (com Vancomicina + gentamicina +resitentes a praticamente todos os antibióticos atuais – sendo a prótese valvar) rifanpicinaresistência transferida por transposons e/ou plasmídios. Esses Acne vulgaris Doxicilina, eritromicina,microganismos podem causar infecções hospitalares graves e clindamicina – todaspraticamente intratáveis. associadas a isotretionina Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tópicatornaram-se resistentes à maioria dos agentes antituberculose. Antraz cutâneo Penicilina G cristalina O grave problema clínico acarretado pelos Ace rosásea Doxicilina, metronidazolestafilococos com resistência devido à produção de (tópico)betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento Erisipela Penicilina G procaína oude penicilinas semi-sintéticas (como a meticilina) e novos benzatina, azitomicina,antibióticos betalactâmicos (monobactâmicos e carbapenens), eritromicinaque não eram sensíveis à inativação por essas enzimas. Porém, Impetigo Amoxicilina/clavunato,surgiram cepas resistentes à meticilina (MRSA – Stafilococos azitromicina, eritromicinaaureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um Úlceras de decúbito infectadas Aminoglicosídeos anti-sítio de ligação adicional de betalactâmicos. Até ultimamente, o pseudomonas + clindamicinaglicopeptídio vancomicina era o antibiótico de último recurso ou cloranfenicol. Usarcontra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas sulfadiazina de prata (tópico)cepas de MRSA resistentes a esse fármaco. Mordedura de cão/gato Amoxicilina/clavunato, ampicilinaExemplos de tratamentos empíricos das infecções: Osteomielite (adultos) Penicilina antiestafilocócica, cefalosporinas, Infecção Fármacos primeira escolha fluorquinolonasBronquite crônica Amoxicilina/clavunato Artrite séptica (adultos) Clindamicina, vancomicina,Pneumonias Penicilina G, vancomicina penicilina antiestafilocócicaPneumonia por aspiração Clindamicina, penicilina G Tétano Penicilina G cristalina,Coqueluche Eritromcina, trimetroprima tetraciclinas, eritromicinaAmigdalite e faringite Geralmente possui origem Leptospirose Penicilina G critalina, viral doxicilina, tetraciclinasOtite externa Gotas auriculares de Peste Estreptomicina, gentamicina, Polimixina B + neomicina + cloranfenicol, doxicilina hodrocortisona Septicemia (adultos) sem Cefalosporinas parenterais deOtite média Amoxicilina/clavu, penicilina. situações especiais 3ª geração ou penicilinas anti-Sinusite Amoxicilina/clavunato pseudomonas +Gastrenterite (somente graves) Ampicilina, amoxicilina aminoglicosídeos anti-Enterocolite (C. difficille) Vancomicina, metronidazol pseudomonas; ampicilina + (oral) aminoglicosídeos anti-Diarréia dos viajantes Fluorquinilonas, trimetropima pseudomonas + clindamicinaÚlcera duodenal (H. pylori) Amoxicilina/ metronidazol/ ou imipinem/cilastatina claritromicina/ composto de Conjuntivite Neomicina/polimixin B bismuto /gentamicina ou cirpofloxacinaCólera Tetraciclinas em colírioFebre tifóde Cloranfenicol, amoxicilina, Pé diabético Clindamicina ou cefalosporina ciprofloxacina oral de 1ª geraçãoInfecção urinária aguda Trimetropima/sulfametoxazol, Pé diabético crônico Infecção leve: ciprofloxacina + amoxicilina/clavunato, recorrente clidamicina; azitromicina Infecção grave: penicilina anti-Meningites (adultos) Penicilina G cristalina, estafilocócica + clorafenicol, ampicilina aminoglicosídeos anti-Gonorréia Penicilina G procaína, pseudomonas + clindamicina. amoxicilina/probenecidaSífilis Penicilina G benzatina Infecção Fármacos primeira escolha Infecção Fármacos primeira escolha Doenças dos legionários EritromicinaUretrite Doxicilina, azitromicina Febre reumática Penicilina G benzatina (IM)Cancro mole Azitromicina, Febre recorrente Doxicilina, rifampicina amoxicilina/clavunato Salpingite – inflmação pélvica Clindamicina +Escabiose Permetrina, benzoato de aminoglicosídeo anti- benzila (tópicos) pseudomonas, cefalosporina +Endocardite aguda (sem Penicilina G cristalina, tetraciclinas 5 Marcelo A. Cabral
  • 6. ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICAReferências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edição. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004 9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010. ЖЖЖЖЖЖ 6 Marcelo A. Cabral