Importancia de las
Células NKT: en la
Salud y la Enfermedad
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado de Inmunología y...
Circulación Linfocitaria
 Transito de Linfocitos T

DiRosa Trends Immunol 26:360
Que es una célula NKT?

Immunology Today November 2000 Vol21 No.11 573
Definición
Las células NKT son células que presentan
la cadena del TCR invariante
Vα24- Jα18 (humanos) o Vα14- Jα18 (rato...
Reordenación génica para dar un gen funcional que
codifique el receptor TRC αβ de la Célula de T
Características


Expresa tanto receptores de célula T y receptores NK1.1
(ratones), CD3+,CD56+ (humanos) y expresión de
...
Glicolípido presentación por CD1d
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MHC class II

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Como se interaccionan las Células NKT
con la -Galactosil-Ceramida

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Las células de NKT pueden ser detectadas dondequiera que se
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Localización de las Células NKT
en el hígado
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Current Opinion Immunol 2003, 15:683–689
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Regulación de las Células NKT (Th1 x Th2)

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Natural vs. Inducidos (bTCR x gdTCR)
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Célula NK (TCR-, NCR+ - natural killer receptors)
Célula NK T (bTCR+ - canonico a V24J18, NCR+)
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NKT vs. MAIT

Treiner: Microbes Infection 7:552
Funciones de las Células NKT
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Control de la infección

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Son un puente entre la Inmunidad innata y la
Inmunidad adquiri...
1.Control de la Infección

Current Biology Vol 15 No 11,2005
2. Puente entre la Inmunidad Innata y la

Inmunidad Adquirida

Nature Immunol vol 4:12; Dec 2003
3.Blanco para la inmunoterapia de las Enfermedades
Autoinmunes: modulando la autoinmunidad Th1-dominante

Nature Reviews I...
Dos posibles vías para modular la autoinmunidad

Trends Immunol Vol.25 No.9 September 2004
Linfocitos Auto-reactivos

Bendelac: Nature Reviews Immunol 1:177
Producción de citoquinas en Modelos de
Autoinmunidad por Células NKT

Kronenberg: Nature 435:598
LA AUTOINMUNIDAD UN BALANCE ENTRE
CELULAS AUTORREACTIVAS VS AUTOAGRESIVAS?

Número de células T autoagresivas

ALTO

BAJO
...
Como se interaccionan las Células NKT
con la -GalCer




Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina.
La porci...
Impacto de la Inmunoterapia con -GalCer en
la Enfermedades Autoinmunes en ratón

Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
4. Inmunidad Antitumor

Immunology and Cell Biology (2004)82, 323–331
5. NKT en el Asma alérgica
Pacientes con Asma

Pacientes con Sarcoidosis
Pasado y Progreso….…

Nature Reviews Immunol vol 4 p231 march 2004.
Muchas Gracias!!!!!!

Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila
jrodriguezt@unmsm.edu.pe
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  1. 1. Importancia de las Células NKT: en la Salud y la Enfermedad Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Profesor Asociado de Inmunología y Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunologia y Alergia
  2. 2. Circulación Linfocitaria  Transito de Linfocitos T DiRosa Trends Immunol 26:360
  3. 3. Que es una célula NKT? Immunology Today November 2000 Vol21 No.11 573
  4. 4. Definición Las células NKT son células que presentan la cadena del TCR invariante Vα24- Jα18 (humanos) o Vα14- Jα18 (ratones) . y una reactividad especial a la α-Galactosilceramida. Annu. Rev. Immunol. 2005. 26:877–900
  5. 5. Reordenación génica para dar un gen funcional que codifique el receptor TRC αβ de la Célula de T
  6. 6. Características  Expresa tanto receptores de célula T y receptores NK1.1 (ratones), CD3+,CD56+ (humanos) y expresión de CD4+ — por eso su nombre.  Responde a antígenos glicolípidos presentados por el CD1d (similar a MHC I).  Restringido por CD1 más bien que restringido por el MHC.  CD4+ o doble negative, en el ratón.  Secreta grandes cantidades de cualquiera de estas citoquinas IFN-γ, IL-4, o TNF.  Perdida de la memoria immunológica
  7. 7. Glicolípido presentación por CD1d MHC class I MHC class II CD1d (MHC class Ib) crosspriming/crosspresentation loading via lipid transfer proteins: saposins (SAPs), GM2-activator protein (GM2A) microsomal triglyceride-transfer protein (MTP),
  8. 8. Como se interaccionan las Células NKT con la -Galactosil-Ceramida   Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina. La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surco hidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción de carbohidrato es accesible para la interacción con el receptor de la célula T de la NKT invariante (iNKT).
  9. 9. Antígenos Celulares Endógenos -iGb3 en las células NKT  Un hallazgo reciente es que un glicoesfingolipido lisosomal endógeno, el soglobotrihexosilceramida (iGb3) era necesario para el desarrollo intratímico de las células NKT y era capaz de activar las células de NKT, no obstante menos potentemente que el α-Galactosil-ceramida.
  10. 10. Otros Ligandos  Esfingomonas son glicolípidos que pueden activar células NKT sin la ayuda de iGb3
  11. 11. Desarrollo: no convencional
  12. 12. Distribución  Las células de NKT pueden ser detectadas dondequiera que se encuentren las células de T convencionales, en ratones  La tasa de células NKT y de células T varia muy ampliamente y este cambio es tejido específico.  La células NKT se encuentran más frecuentemente en el hígado (30–50%), médula ósea (20–30%) y timo (10–20%).  Las células NKT humanas estan limitadas a la sangre periférica.  La distribución de las células NKT en otros tejidos humanos queda aun por ser determinada.
  13. 13. Localización de las Células NKT en el hígado CXCR6 on NKT x CXCL16 on sinusoidal endothelium & CD54 on NKT x CD11a/CD18 on NK Godfrey: Immunol Today 21:573 Emoto: Trends Immunol 24:364
  14. 14. Subpoblaciones Clasificación de las células NKT y células parecidas a NKT Células Tipo Ⅰ Células Tipo Ⅱ (Células NKT clásicas) (Células NKT No clásicas) Células parecidas a NKT CD1d dependiente Si Si No Reactivo αGalCer Si No No TCR cadena alfa Vα14-Jα18 Diverso Diverso (ratón) Vα24-Jα18 (humano) Producción de IL-4 Si Si No Producción de IFN-γ Si Si Si Nature Reviews immunology vol 4 march 2004. 231
  15. 15. Emoto: Trends Immunol 24:364
  16. 16. Celulas NKT: Subpoblaciones humanas y de ratón  NKT CLASICA (Tipo 1) celula que tiene bTCR semi-invariante y especificidad CD1d-GalCer (tetrámero). hombre: V24-J18 mas un Vb11 ratón: V14-J18 mas un Vb8.2  NKT CLASICA (Tipo 2) célula que tienen bTCR variable y es CD1d-dependiente.  NKT NO CLASICA – con TCR (b o gd) variable y es CD1d- o sea es MHC dependiente.
  17. 17. Current Opinion Immunol 2003, 15:683–689
  18. 18. IL-12 (+) IFN-g Linfocitos CD4+ TCR /b Precursor CD4+ Thp Th1 IL-2,IL-4 IFN-g (-) IL-4 TGF-b Thp’ Th3 Th0 (+) IL-4 IL-2 IL-2 LT IFN-g IL-2 Tr1 IL-10 TGF-b Tr Th2 CD4+ (-) IFN-g CD25+ Suprime Th1 Suprimer Th1 y Th2 IL-4* IL-5* IL-6 IL-9 IL-10 IL-13* IL-25 IL-31
  19. 19. Regulación de las Células NKT (Th1 x Th2) Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
  20. 20. Linfocitos T reguladores Natural vs. Inducidos (bTCR x gdTCR)
  21. 21. • • • • • • Célula NK (TCR-, NCR+ - natural killer receptors) Célula NK T (bTCR+ - canonico a V24J18, NCR+) Linfocito T gd (gdTCR+ semivariable, NCR+/-) MAIT mucosal associated invariant cells LINFOCITOS NO VARIANTES (CDR3 longitud constante) Otros Linfocitos T (bTCR+ - canónico a V7.2J33, NCR+/-) CD8 IEL linfocitos T b (bTCR+ semivariable, NCR+/-) Treg: Linfocitos T reguladores (variabilidad bTCR+, NCR-) – Muchas subpoblaciones – Puente entre la inmunidad natural y adaptativa – mecanismo regulatorio defensivo de respuesta muy rapida. Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
  22. 22. NKT vs. MAIT Treiner: Microbes Infection 7:552
  23. 23. Funciones de las Células NKT • Control de la infección • Son un puente entre la Inmunidad innata y la Inmunidad adquirida. • Potencial terapeutico para las enfermedades autoinmunes • Rechazo de tumores
  24. 24. 1.Control de la Infección Current Biology Vol 15 No 11,2005
  25. 25. 2. Puente entre la Inmunidad Innata y la Inmunidad Adquirida Nature Immunol vol 4:12; Dec 2003
  26. 26. 3.Blanco para la inmunoterapia de las Enfermedades Autoinmunes: modulando la autoinmunidad Th1-dominante Nature Reviews Immunol vol 5 Jan 2005
  27. 27. Dos posibles vías para modular la autoinmunidad Trends Immunol Vol.25 No.9 September 2004
  28. 28. Linfocitos Auto-reactivos Bendelac: Nature Reviews Immunol 1:177
  29. 29. Producción de citoquinas en Modelos de Autoinmunidad por Células NKT Kronenberg: Nature 435:598
  30. 30. LA AUTOINMUNIDAD UN BALANCE ENTRE CELULAS AUTORREACTIVAS VS AUTOAGRESIVAS? Número de células T autoagresivas ALTO BAJO c Enfermedad Autoinmune b a d Umbral de la Síntomas Clínicos SALUD ALTO Número de células Treg autoreactivas BAJO
  31. 31. Como se interaccionan las Células NKT con la -GalCer   Un glicoesfingolípido derivado de una esponga marina. La porción lipídica de α-GalCer interacciona con el surco hidrofóbico de unión al antígeno de CD1d, y la porción de carbohidrato es accesible para la interacción con el receptor de la célula T de la NKT invariante (iNKT).
  32. 32. Impacto de la Inmunoterapia con -GalCer en la Enfermedades Autoinmunes en ratón Van Kaer: Nature Reviews Immunology 5:31
  33. 33. 4. Inmunidad Antitumor Immunology and Cell Biology (2004)82, 323–331
  34. 34. 5. NKT en el Asma alérgica
  35. 35. Pacientes con Asma Pacientes con Sarcoidosis
  36. 36. Pasado y Progreso….… Nature Reviews Immunol vol 4 p231 march 2004.
  37. 37. Muchas Gracias!!!!!! Dr. Juan Rodríguez-Tafur Dávila jrodriguezt@unmsm.edu.pe rodrigueztafur@gmail.com

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