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Liberación de Histamina
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ALERGENO

INMUNOLOGICO

NO INMUNOLOGICO

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FARMACOLOGIA
Volumen de Distribución Vd (L/Kg)
Volumen de distribución
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Segunda Generación
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CLINICA
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Que tanta Histamina es excesiva?
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Intolerancia a la Histamina
• Sintomas
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Primaria

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Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
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Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“)
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Intolerancia a la Histamina

1. Es típico de mujeres (80%) en una edad
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Gravidez y metabolismo de la Histamina
Aumento de las Actividad en el Suero de la DAO en mujeres gestantes
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Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2):212-4.
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Medicamentos Inhibidores de la DAO
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Farmacos Liberadores de Histamina o Inhibidores del Diamino Oxidasa
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DIAGNOSTICO
Intolerancia a la Histamina
Diagnóstico
Anamnesis

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TERAPIA?
TERAPIA:
• Evitación: dieta libre de Histamina.
• Antihistamínico de síntesis.
Inhibe a la enzima decarboxilasa
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Suplementación de DAO
En particular, la histamina en grandes cantidades se encuentra en la
carne descompuesta, los animale...
DAO-Gel
Histamina liquida (10 mg/ml)
Lectura a los 30 min

Control, a los 15‘

Despues de 5‘ + DAODERM

Despues de 10‘ + D...
Intolerancia a la Histamina
Intolerancia a la Histamina
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Intolerancia a la Histamina

  1. 1. Alergía vs Pseudoalergia o Hipersensibilidad No Alérgica: El Sindrome de Intolerancia a la Histamina Dr. Juan Rodríguez-Tafur D. Profesor Asociado de Farmacología e Inmunología Facultad de Medicina – UNMSM Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunología y Alergia
  2. 2. «Lo que es comida para un hombre puede ser un feroz veneno para otro». Lucretius circa 75 años AC Poeta romano
  3. 3. HISTAMINA Es una pequeña molécula producida por decarboxilación del aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina decarboxilasa. - COO + H3N C + H3 N H CH2 H + CH2 CH2 CO2 N N NH L-Histidina L-HistidinaDescarboxilasa NH Histamina
  4. 4. Liberación de Histamina Histamina se libera por dos procesos: - Liberación Independiente de Energía y Ca++: (Hipersensibilidad No Alergica) Se denomina liberación por desplazamiento y se produce inducido por farmacos como morfina, y amino antibioticos. También por injuria del mastocito causado por venenos o traumas mecánicos. - Liberación Dependiente de Energía y Ca++: (Alergia – Hipersensib. I) Se denomina liberación por degranulación y se produce por sensibilización del mastocito por una IgE específica contra un antígeno y la exposición subsecuente a dicho antígeno. La activación de complemento mediada por IgG o IgM pueden también producir degranulación.
  5. 5. ALERGENO INMUNOLOGICO NO INMUNOLOGICO IgE FceRI FceRI Toll-like receptor Productos bacterianos, virus Sustancia P Opiáceos IgG anti FceRI C5a PBM eosinofIlica IgG anti IgE FceRI LOS FARMACOS EL ALCOHOL ALGUNOS ALIMENTOS SON HISTAMINO LIBERADORES
  6. 6. FARMACOLOGIA
  7. 7. Volumen de Distribución Vd (L/Kg)
  8. 8. Volumen de distribución de la Histamina. 59 L/Kg Pharmacokinetics of histamine dihydrochloride in healthy volunteers and cancer patients: implications for combined immunotherapy with interleukin-2. J Clin Pharmacol. 2002 Jul;42(7):774-81. Middleton M, Sarno M, Agarwala SS, Glaspy J, Laurent A, McMasters K, Naredi P, O'Day S, Whitman E, Danson S, Cosford R, Gehlsen K.
  9. 9. Farmacocinética de los Antihistamínicos de Segunda Generación Vida media (h) Tmax (h) Vol. Dist. (L/kg)) Desloratadina 27 1-3 49 Fexofenadina 11-15 1-3 5.6 Cetirizina 10 1 0.4 Levocetirizina 8 8 1 1 0.4 120 Loratadina Source: Summaries of Product Characteristics, available at: http://emc.medicines.org.uk Simons FER NEJM 2004 ; Molimard et al. Fund Clin Pharmacol 2005 ; Walsh et al. Drugs 2001.
  10. 10. Histidina DAO= diamino oxidasa HNMT=Histamina metil transferasa El DAO tambien metaboliza a: 1,4-diaminobutano (putrescina), 1,5-diaminopentano (cadaverina), y Agmatina, que por decarboxilacion produce L-arginina Inhibido por Tritoqualine
  11. 11. Alcohol Alcohol. 1987;22(4):389-94. Influence of pyridoxal 5'-phosphate on ethanol-induced changes in histamine catabolism in the guinea pig. Kierska D, Sasiak K, Maslinski C. Department of Biogenic Amines, Polish Academy of Sciences, Lodz. In guinea pigs, chronic intragastric administration of a 20% ethanol solution for 18 days (in increasing doses from 5 to 10 g/kg/day) leads, on the 18th day, to an enhancement of histamine level in the liver and the small intestine by up to 170% and 180% respectively. In these tissues the rate of histamine oxidative catabolism was depressed by about 20%. Histamine Nmethyltransferase activity, as well as the level of acetylhistamine were not affected. Pyridoxal 5'-phosphate (2 mg/animal/day) tended to normalize both histamine levels and the rate of histamine oxidative catabolism.
  12. 12. CLINICA
  13. 13. Sd de Kounis Sd del Rojo
  14. 14. Que tanta Histamina es excesiva? El umbral depende de: • Origen genético – defecto en el catabolismo por falla de Histamina metil transferasa (HMT) o Diamino Oxidasa (DAO) • Enfermedades – cirrosis, hepatitis viral. • Condiciones psicológicas. • Medicación – primer paso hepático.
  15. 15. Intolerancia a la Histamina: inhibicion experimental de la DAO Es una nueva enfermedad No es una nueva enfermedad Hasta ahora es una enfermedad olvidada
  16. 16. Intolerancia a la Histamina Dolor de cabeza Congestion Nase Taquicardia Gehirn Herz Lunge Bronchoconstriccion Arritmia Hipotension Enrojecimiento Pruritus Sensación de mareo Asma Haut Magen Darm Convulsiones Diarrea Flush Vómitos Urticaria Acidez
  17. 17. Intolerancia a la Histamina • Sintomas • • • • • • • • • Cefalea Rinorrea Bronquitis obstructiva/Asma bronquial Arritmias/Taquicardia Diarrea o heces blandas. Hipotonia Dismenorrea (?) Fuerte inflamación local a picaduras de mosquitos (?) Picadura de Himenopteros rx anafilaxia. Negativo Prick test / RAST • Para mejorar evitar: • • • • • • Vino tinto, cerveza, champán Atún (pescados azules en general) Queso de pasta dura Embutidos crudos Tomate / ketchup Chocolate • Pricktest y RAST suelen ser negativos !!!
  18. 18. Alimentos "Alergias" Primaria Huevo Leche Trigo Soja Maní Frutos de cáscara Pez Crustáceos Asociada a Polen Manzana Zanahoria Frutos de cáscara Durazno Cereza Kiwi Apio Especias Melones Pistacho Mango Plátano Asociado a Latex Banana Palta Maroni Kiwi Durazno Almendra Higo Asociado a Ficus Intolerancia a Histamina Higo Kiwi Papaya Piña Platano Quesos añejos Embutidos Chucrut Espinacas Tomate Fresas Cítricos Tomate Crustáceos Vino Tinto Cerveza blanca Piña? Leguminosas Leche? Vinagre Chocolate Liberadores de Histamina
  19. 19. Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“) Itoh Y, et al. Comparison of cellular mechanisms underlying histamine release from rat mast cells induced by ionic and nonionic radiographic contrast media. Invest Radiol 2004;39:455-461 • Mecanismo Celular de las Liberacion de Histamina por el Mastocito por medio de contraste (modelo de mastocito murino bronquial)  Liberación de histamina por medios de contraste iónicos y no iónicos.  Por medios de contraste iónicos.  Dibutiril cAMP: inhibe específicamente la liberación de histamina por medios de contraste iónicos (↓ cAMP intracelular)  p-Bromofenacilbromuro (inhibidor PLA2) inhibe la liberación de histamina por medios de contraste iónicos y no iónicos. Medio de contraste ionico y no ionico  activación de la FLA2 Medio de contraste iónico  caída del cAMP
  20. 20. Alergia a Medio de Contraste (“Alergia al Yodo“) Kaliner M, et al. Increased urine histamine levels and contrast media reactions. Invest Radiol 1984;19:116-118 • Pacientes con pielografia: n=200  Para todos los pacientes (incluso los asintomáticos) aumentaron los niveles de metilhistamina en la orina.  Los pacientes con clínica y con reacción adversa tuvieron excepcionalmente fuerte liberación de histamina
  21. 21. Intolerancia a la Histamina 1. Es típico de mujeres (80%) en una edad promedio de 40 años. - Influencia de las hormonas sexuales (estrogenos)? 2. Después de tomar la medicación, se producen inhibicion del DAO y esta persiste durante varias semanas.
  22. 22. Gravidez y metabolismo de la Histamina Aumento de las Actividad en el Suero de la DAO en mujeres gestantes n=83 12 DAO (nKat/l) 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 semanas SSW 25 30 35 40
  23. 23. Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2):212-4. Food-induced histaminosis under diamine oxidase (DAO) blockade in pigs: further evidence of the key role of elevated plasma histamine levels as demonstrated by successful prophylaxis with antihistamines. Sattler J, Lorenz W, Kubo K, Schmal A, Sauer S, Lüben L. Using a recently established porcine model, it was clearly shown that oral histamine administration is extremely dangerous in the presence of diamine oxidase (DAO) blockade. Due to the severity of the symptoms (20% death) and the clinical relevance, further interest has been focussed on strategies to prevent or alleviate food induced histaminosis. In a randomized controlled trial, 10 pigs under DAO blockade were challenged with oral histamine (60 mg). Half of these animals received a prophylactic premedication with a combination of H1- and H2-receptor antagonists. As expected, all animals developed a massive increase in plasma histamine levels, with significantly higher values in the control group (median: 123 ng/ml) compared to the antihistamine group (median: 32 ng/ml). In contrast, clinical symptoms were only observed in the control group. The maximum fall in mean arterial pressure (hypotension) was 60 mmHg (median for control group) but only 15 mmHg (median) under antihistamine pretreatment. These results firstly provide further evidence for the causal role of histamine in the new disease concept and secondly enable us to investigate appropriate therapeutic measures for patients at risk.
  24. 24. Intolerancia a la Histamina: inhibicion experimental de la DAO 120 Exitus J. Sattler et al 100 80 60 40 20 0 60mg histamina p.o. Histamina Plasma en ng/ml Experimento: Test de provocación por Histamina en cerdos I run-in 0 Min 20 Min 40 Min Inhibition 60 Min 80 Min 100 Min regulär 120 Min
  25. 25. Medicamentos Inhibidores de la DAO Los pacientes con los siguientes medicamentos deben evitar alimentos con Histamina, ya que debido a la histamina no puede ser degradada por la Diamino oxidasa. Alimentos con histamina, por lo tanto, podrían producir cefalea, rinitis, urticaria, diarrea, hipotensión, arritmia cardíaca o desencadenar asma severa. 11 mas vendidos bloqueadores del DAO Acetilcisteina Ambroxol Aminofilina Amitriptilina Cloroquina Acido Clavulanico Isoniazida Metamizol Metoclopramida Propafenona Verapamilo
  26. 26. Farmacos Liberadores de Histamina o Inhibidores del Diamino Oxidasa TIPO DE SUSTANCIA AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL METABOLISMO DE LA HISTAMINA Medios de Contraste Relajantes Musculares Bromuro de pancuronio, Cloruro de alcuronio, tubocurarina Narcoticos Analgesicos Tiopental Morfina, petidina, AINES (aspirina, metamizol) Anestesicos locales Prilocaina Inotropicos Antihipertensivos Antiarritmicos Diureticos Farmacos – motilidad Intestinal Dobutamina Verapamilo, alprenolol, hidralazina Propafenona Amilorida Metoclopramida Antibioticos Cefuroxima, cefotiam, isoniazida, pentamidina, acido clavulanico, cloroquina. Mucoliticos Broncodilatadores Anti H2 Citostaticos Antidepresivos Acetilcisteina, ambroxol Aminofilina Cimetidina Ciclofosfamida Amitriptilina
  27. 27. DIAGNOSTICO
  28. 28. Intolerancia a la Histamina Diagnóstico Anamnesis • (Debe preguntar, rara vez es espontánea) • En el Prick test habones mas grandes, multiloculares, muy pruriginosos a la Histamina • Determinación de los niveles de histamina en el plasma y los niveles séricos de vitamina B6 y DAO • Fuerte inflamación local de las picaduras de insectos • Historia de la intolerancia de contraste
  29. 29. Diagnóstico de la Intolerancia a la Histamina Anamnesis Sintomas de Intolerancia a la Histamina? Sintomas disparados por alimentos ricos en Histamina? Farmacos liberadores de Histamina o Inhibidores de la Diamino Oxidasa? Alergias? Mastocitosis? triptasa Enfermedades Concomitantes? Dieta diaria Mejora por una dieta libre de Histamina, antihistaminicos, estabilizadores de mastocitos, sustitucion de la Diamino Oxidasa? Alergia a Alimentos? Prick test, RAST, RIDA, provocacion Medicion de Diamino Oxidasa + Histamina  2 Sintomas de Intolerancia a la Histamina + Mejora por dieta de alimentos libres de Histamina Dieta libre de Histamina, antihistaminicos, estabilizadores de mastocitos, sustitucion de la Diamino Oxidasa Certificacion de la medicacion antes de exponer a Farmacos liberadores de histamina o inhibidores de la Diamino Oxidasa Exclusion de otras enfermedades Subyacentes ej: endoscopia para Sintomas gastrointestinales Doble ciego, provocacion Con Histamina controlada con placebo Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.
  30. 30. Histamina Triptasa DAO Vitamina B6 (ng/ml) (µg/l) (U/ml) (nmol/l) normal : <0.3 normal : <11.4 (normal : >10) (borderline: 3-10) (normal : >40)
  31. 31. Histamina Triptasa DAO Vitamina B6 (ng/ml) (µg/l) (U/ml) (nmol/l) normal : <0.3 normal : <11.4 (normal : >10) (borderline: 3-10) (normal : >40)
  32. 32. TERAPIA?
  33. 33. TERAPIA: • Evitación: dieta libre de Histamina. • Antihistamínico de síntesis. Inhibe a la enzima decarboxilasa de la histidina e impide la formacion de histamina. (tritoqualine). • Antihistamínicos H1 y H2 • Sustitución del deficit de DAO…?
  34. 34. Suplementación de DAO En particular, la histamina en grandes cantidades se encuentra en la carne descompuesta, los animales que se alimentan de carroña como los leones la toleran fácilmente. Mientras que un león produce grandes cantidades de DAO la enzima degradante, un hombre si consume carroña inevitablemente mueren. Se sabe por esto que la intolerancia a la histamina por deficiencia de DAO cumple un papel clave. En consecuencia el uso de suplementos de DAO, conduce a las personas intolerantes a la histamina a poder complementar su dieta para disminuir los síntomas y poder consumir vino tinto y queso, chocolate o pescado.
  35. 35. DAO-Gel Histamina liquida (10 mg/ml) Lectura a los 30 min Control, a los 15‘ Despues de 5‘ + DAODERM Despues de 10‘ + DAODERM Despues de 15‘ + DAODERM

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