2. ¿Son las enfermedades autoinmunes predecibles? Gabriel J. Tobón, MD, PhD (c) II Simposio Colombiano de Autoinmunidad Marzo 2011

8. Concordancia entre gemelos para el desarrollo de EAI Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Enfermedad Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos Enfermedad celiaca 75-83% 11% Psoriasis 67% 15% Cirrosis biliar primaria 60% ND Espondilitis anquilosante 50% 20% Lupus Eritematoso Sistémico 33% 2% Enfermedad de Crohn 25% 7% Esclerosis Múltiple 25-31% 3-5% Diabetes Mellitus Tipo 1A 21-70% 0-13% Colitis Ulcerativa 18.7% 3% Enfermedad de Graves 17-31% 1.9-4.7% Artritis Reumatoidea 12-15% 3.5%

14. B. Evidencia Inmunológica en el LES Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526

15. Anticuerpos previos a la manifestación del LES Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526 Anticuerpo Resultado positivo antes del diagnostico Intervalo entre el resultado positivo y el diagnóstico No.(%) Años Anticuerpos antinucleares 101(78) 3.01 ± 0.25 Anticuerpos anti-Ro 61(47) 3.68 ± 0.34 Anticuerpos anti-La 44(34) 3.61 ± 0.38 Anticuerpos antifosfolípidos 24(18) 2.94 ± 0.50 Anticuerpos anti-ADN de doble cadena 75(55) 2.24 ± 0.31 Anticuerpos anti-Sm 41(32) 1.47 ± 0.34 Anticuerpos anti-RNP 34(26) 0.88 ± 0.32

18. Anticuerpos previos a la manifestación de la AR Nielen MM, Arthritis Rheum 2004;50:380-6 Donantes de sangre, 0-5 años antes de los síntomas Riesgo de desarrollo de AR en 5 años general (VPP,%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) VPP (%) VPN (%) Población general Población a riesgo FR-IgM 20.5 98.6 88.2 71.1 1.5 37.7 Anti-CCP 28.9 99.5 96.6 73.5 5.3 69.4 FR-IgM o Anti-CCP 36.5 98.1 90.6 75.4 1.9 43.8 FR-IgM y Anti-CCP 13.0 100 100 75.4 100 100

20. Fases en el desarrollo de enfermedades autoinmunes Factores Genéticos Factores Ambientales Inmunidad normal Autoinmunidad « benigna » Manifestación clínica Autoinmunidad « Patogénica » Arbuckle et al. NEJM 2003; 349:1526

25. Susceptibilidad genética no-HLA Gregersen, Annu Rev Immunol 2009;27:363-391 Gen Enfermedad Receptores y moleculas de senalizacion intracelular PTPN22 AR, LES, Tiroiditis autoinmune, Diabetes tipo 1 BANK1 LES TNFAIP3 AR, LES, Enfermedad de Crohn BLK LES TRAF1 AR Receptores de reconocimiento de patrón intracelular IFIH1 Diabetes tipo 1, Enfermedad de Graves NOD2/CARD15 Enfermedad de Crohn

26. Susceptibilidad genética no-HLA Gregersen, Annu Rev Immunol 2009;27:363-391 Gen Enfermedad Factores de transcripción REL AR STAT4 AR, LES IRF5 LES NKX2- 3 Enfermedad de Crohn Citoquinas y receptores de citoquinas IL2/IL21 Diabetes tipo1, AR, Enfermedad Celiaca IL23R Artritis psoriasica, Psoriasis, Enfermedad de Crohn, Espondilitis Anquilosante IL7RA Esclerosis Multiple IL2RA Esclerosis Multiple, Diabetes tipo1, Enfermedad de Graves IL12B Psoriasis, Enfermedad de Crohn Receptores de membrana y moléculas de coestimulación CTLA4 Diabetes tipo 1, AR ITGAM LES CD40 AR

30. Concordancia entre gemelos para el desarrollo de EAI Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Enfermedad Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos Enfermedad celiaca 75-83% 11% Psoriasis 67% 15% Cirrosis biliar primaria 60% ND Espondilitis anquilosante 50% 20% Lupus Eritematoso Sistémico 33% 2% Enfermedad de Crohn 25% 7% Esclerosis Múltiple 25-31% 3-5% Diabetes Mellitus Tipo 1A 21-70% 0-13% Colitis Ulcerativa 18.7% 3% Enfermedad de Graves 17-31% 1.9-4.7% Artritis Reumatoidea 12-15% 3.5%

31. Metilación del ADN Portela, Nature Biotechnology 2010;28:1057-1068

32. Epigenética en enfermedades autoinmunes Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Metilación del ADN Hipermetilación de islotes CpG Represión de la transcripción Artritis reumatoidea (DR3) Hipometilación de islotes CpG Activación de la transcripción LES (PRF1, CD70,CD154, AIM2) Secuencias aberrantes Inestabilidad genómica ICF (Sat2, Sat3), AR (L1) Modificación des histonas Acetilaci ó n aberrante Diversas LES (CD154, IL10, IFN-  ) Metilaci ó n aberrante Diversas Diabetes tipo 1 (CLTA4, IL6) Fosforilaci ó n aberrante Diversas LES (NF-kB) Posición de nucleosomas SNPs en la posici ó n 17q12- q21 Diferencias en la distribuci ó n del nucleosoma alelo-especifica Diabetes tipo 1 (CLTA4, IL6) Remplazo de las histonas variantes Interferencias con la remodelaci ó n adecuada AR ( Variante de histona macroH2A)

33. Autoanticuerpos y modificaciones epigenéticas Brooks et al. J Autoimmun 2010; 34: 207-219 Modifición post-traduccional Auto-antígeno Enfermedad Acetilación H4, H2B LES Citrulinación Fibrinógeno, histonas, colágeno AR Fosforilación U1snRNP LES Sumolación Sp100 Cirrosis biliar primaria Ubiquitinación H2A, Ro-52, UBE4A LES, SSp Fosforilación H3K9me3S10ph, La/SSB LES, SSp Metilación Sm LES Lipoilación PDC-E2 Cirrosis biliar primaria Modificaciones del ADN ADN demetilado LES

35. Perspectivas Binard et al. Ann Rheum Dis 2009; 68. 1447-52 Perspectivas 0.8 44.0 2.0 50.6 1.2 1.0 pSS 0.3 2.7 9.5 24.6 17.0 45.0 Normal control 2.8 1.4 40.3 18.3 20.4 15.3 SLE 0.2 1.8 40.7 31.6 13.8 10.6 RA IgD CD38 IgD CD38 Bm1 Bm2 Bm2’ Bm5 eBm5 Bm3 Bm4 CD19 + B-cells

37. Plan Perspectivas Estudio génetico: HLA, TNF, PTPN22, etc Estudio inmunológico: CCP, ANAS, insulina, etc Predicción: 50-75% Estudio epigenético: metilación, histonas Anomalías linfocitarias Predicción: 100%

41. Ortega-Hernández, Revista Med 2008;16:56-73