SEMINARIO Lupus Eritematoso Sistémico

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  • Enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por la producción de auto anticuerpos, así como la formación y depósito de complejos inmunes.
    - Mas frecuente en mujeres en edad fértil (90% de los casos).
    - Mas frecuente en raza negra que blanca, así como hispanos y asiáticos.
  • El término “lupus”, acuñado por Cazenave en Francia, describe el brote facial típico que se reconoció como característico de la enfermedad.
    William Osler llamó la atención sobre el compromiso de otros órganos distintos a la piel.
    En 1948, Hargraves describió las células LE, lo que representó uno de los mayores avances en la comprensión de la enfermedad.
    Este fenómeno consiste en la visualización de leucocitos que fagocitan otros leucocitos y en donde los núcleos de aquellos que son fagocitados permanecen intactos.
  • FACTORES GENETICOS
    - Se asocia a los antígenos HLA-DR2 y sobre todo DR3 y DR52, los anticuerpos anti-Ro a HLA-DR3 y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.
    - Otros alelos se asocian a ciertas manifestaciones de la enfermedad, las lesiones cutáneas subagudas con HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-DQ1.
    - En el LES los niveles de factor de necrosis tumoral alfa se correlacionan con el fenotipo DR (DR2: bajos niveles; DR3: altos niveles).
  • - Varios genes regulan la apoptosis, ya sea antagonizándola (gen bcl-2) o promoviéndola (gen fas); la expresión anormal de estos genes (por ejemplo sobreexpresión de bcl-2 o defecto de fas), conduciría a una apoptosis defectuosa y a la persistencia de clonos de linfocitos autorreactivos con la consiguiente pérdida de la autotolerancia y el desarrollo de enfermedad autoinmune.
  • FACTOR HORMONAL
    - Los estrógenos aceleran la producción de nefritis, mientras que los andrógenos parecen retrasarla o incluso prevenirla.
    - En otro modelo, los estrógenos inducen diferente expresión de moléculas de adhesión para los linfocitos, que podría explicar las diferencias entre sexos.
  • TRASTORNOS DE INMUNORREGULACIÓN
    Linfocitos B
    - Hiperactividad de los linfocitos B, con producción de autoanticuerpos.
    - Las razones que teóricamente pueden explicar la hiperactividad B son:
    a) un trastorno intrínseco de los linfocitos B;
    b) aumento en la función T cooperadora;
    c) deficiente función T supresora
    d) un trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas.
    - De los modelos murinos se desprende que la multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de la autotolerancia que un defecto intrínseco de los linfocitos B o una hiperfunción primaria de los linfocitos T cooperadores.
    - En el LES encuentra una síntesis aumentada de inmunoglobulinas y anticuerpos, incluso contra antígenos propios.
  • INMUNOPATOLOGIA
    Citocinas
    - Se ha encontrado una disminución de las citocinas producidas por los linfocitos T para regular otros linfocitos T, incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10), lo que ayudaría a explicar la hiperactividad de los linfocitos B.
    - La IL-10 parece ser importante en la producción de anticuerpos anti-ADN y su exceso de producción in vitro se ha correlacionado con aumento de la apoptosis y con linfopenia.
  • Anticuerpos Anti-DNA
    - Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla esta presente en pacientes con LES.
    - Se determina por inmunofluorescencia y DNA- microarreglos.
    - En ciertos pacientes se ha demostrado que el anticuerpo al DNA fue seguido por la aparición de antígeno DNA circulante y la desaparición del anticuerpo por precipitación, sugiriendo la formación de complejos inmunes circulantes.
  • SEMINARIO Lupus Eritematoso Sistémico

    1. 1. Lupus Eritematoso Sistémico - LES Sandra Milena Acevedo Rueda Residente 2 año – Medicina Interna UNAB Noviembre 2012
    2. 2. Lupus Eritematoso Sistémico Definición • • • • Sistémica Complejos inmunes Mujeres, edad fértil Raza negra
    3. 3. Lupus Eritematoso Sistémico Historia Término “lupus” Cazenave, Francia Hargraves describió el fenómeno de la enfermedad (visualización del mismo) William Osler
    4. 4. Lupus Eritematoso Sistémico Genético Hormonal Ambiental Alteración Autoinmunidad
    5. 5. Fisiopatología
    6. 6. Lupus Eritematoso Sistémico Factores genéticos - HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3 y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2. - Las lesiones cutáneas subagudas con HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLADQ1 - FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles; DR3: altos niveles)
    7. 7. Lupus Eritematoso Sistémico Factores genéticos Apoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor (gen fas) Expresión anormal como sobreexpresión de bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una apoptosis defectuosa y a la persistencia de clonos de linfocitos autorreactivos
    8. 8. Lupus Eritematoso Sistémico Factores hormonales - Los estrógenos y nefritis producción de - Estrógenos y moléculas de adhesión
    9. 9. Lupus Eritematoso Sistémico Factores ambientales - Virus - Luz ultravioleta - Fármacos
    10. 10. Inmunopatología Inmunoregulación Linfocitos B Teorías de hiperactividad LB a) un trastorno intrínseco b) aumento en la función T cooperadora; c) deficiente función T supresora d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas De los modelos murinos se desprende que la multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de la autotolerancia
    11. 11. Inmunopatología Linfocitos T - Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresoracitotóxica (CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora (CD4+). - Se sugiere una disminución en la función T supresora.
    12. 12. Anticuerpos en LES Anticuerpos Antinucleares (ANA) - Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos nucleares. - Técnicas de inmunofluorescencia indirecta inmunoenzimáticas. o - Elevada sensibilidad (98%) para LES, poco específica.
    13. 13. Lupus Eritematoso sistémico Inmunopatología Citoquinas - Disminución de las citocinas producidas por los linfocitos T incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) - IL-10 : producción de anticuerpos anti-ADN y su exceso de producción in vitro se ha correlacionado con aumento de la apoptosis y con linfopenia.
    14. 14. Anticuerpos en LES Anticuerpos Anti-DNA Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla esta presente en pacientes con LES Se determina por inmunofluorescencia y DNAmicroarreglos
    15. 15. Anticuerpos en LES Anticuerpo Anti- DNA Se detectan en 60- 70% de casos de LES En general cuando las pruebas para anti-DNA son realizadas con intervalos regulares, independientemente de los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo de exacerbación de la enfermedad esta aumentado por un factor de aprox 2 a 3 en los 3 a 4 meses subsecuentes, mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido de exacerbaciones en unas pocas semanas.
    16. 16. Anticuerpos en LES Anticuerpo Anti- Histona Los anticuerpos anti-Histona se dirigen frente a los componentes proteicos de los nucleosomas, los complejos DNAproteínas, que forman la estructura de la cromatina, transcripcionalmente inactiva.
    17. 17. Anticuerpos en LES Anticuerpo Anti- Histona - Son encontrados en tres enfermedades reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas (90%), LES (30%) y AR. - En anti- H1 es un marcador sensible (45%) y altamente específico (98%) para diagnóstico de LES. Adicionalmente es altamente específico y sensible para actividad del LES e incluso se sugiere su uso paralelo con Anti- DNA para monitoreo serológico del LES.
    18. 18. Anticuerpos en LES Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas distintas que participan en la regulación de la transcripción de RNAm. Estos anticuerpos son encontrados en Síndrome de Sjogren y LES. El Ro esta presente en alta frecuencia en pacientes con Lupus cutáneo subagudo, así como en el Lupus neonatal.
    19. 19. Anticuerpos en LES Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La El anti- La está frecuentemente asociado con anti- Ro, mas no viceversa. Pacientes con LES con anti-Ro tienen una prevalencia aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo cutáneo subagudo, enfermedad renal, y presencia de factor reumatoide, y 75% de estos pacientes tienen un antiSS-B/La positivo. Además tiene asociación con exantema fotosensible, enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con trombocitopenia y deficiencias del complemento. Aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La.
    20. 20. Anticuerpos en LES Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas Son anticuerpos que reaccionan cruzadamente con varios fosfolípidos, como: • Fosfatidiletanolamina • Fosfatidilserina • Fosfatidilinositol
    21. 21. Anticuerpos en LES Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas Anticoagulante lúpico Factores capaces de inhibir in vitro las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, pero in vivo carecen de efecto anticoagulante. Actúan a nivel del complejo de conversión de protrombina en trombina, inhibiendo la formación de protrombina y trombina. Anticuerpos anticardiolipinas Se unen in vitro a fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fodfatidilinositol)
    22. 22. Anticuerpos en LES Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en un bajo porcentaje de personas sanas y en el curso de múltiples enfermedades reumáticas: - LES - LES inducido por fármacos - EMTC - SS - Esclerodermia - Vasculitis - AR Se describen con una incidencia de 50% de los casos de LES, asociado a trastornos de coagulación, aborto, trombocitopenia y valvulopatías.
    23. 23. Anticuerpos en LES Anticuerpos anti- ribosomales como marcadores de actividad en el LES Son autoanticuerpos importantes en el LES. citoplasmáticos mas Los anti-P son muy específicos del LES, no se detectan en individuos sanos ni en otras enfermedades reumáticas y pueden ser los únicos presentes. Su presencia ha sido relacionada con la aparición de manifestaciones psiquiátricas. Su prevalencia es mayor en pacientes con LES en actividad que en aquellos con enfermedad inactiva. Su presencia no se asoció significativamente con ninguna manifestación clínica, pero sí con otros marcadores de laboratorio (anti-histonas) que a su vez se consideran relacionados con la presencia de enfermedad activa.
    24. 24. LES : Diagnóstico diferencial         S. Ac antifosfolipido  LES Medicamentos Fibromialgia Vasculitis Calcinosis, Hepatitis C  F Raynaud , desordenes Mononucleosis en la motilidad esofágica, Infecciosa esclerodactilia, y Endocarditis Infecciosa telangiectasia (CREST) EMTC  Leucemia Poliarteritis Nodosa Neoplasia Preeclampsia HIV Escleroderma Esclerosis Multiple Artritis reumatoide Purputa Tromocitopenoica Enf indiferenciada delTejido conjuntivo
    25. 25. 1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of Systemic Lupus Erythematosus
    26. 26. 1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of Systemic Lupus Erythematosus
    27. 27. 1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of Systemic Lupus Erythematosus
    28. 28. MUSCULOESQUELETICAS RENALES HEMATOLOGICAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DISEMINADAS Y CUTANEAS MANIFESTACIONES CLINICAS PULMONARES OCULARES DIGESTIVAS CARDIACAS
    29. 29. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
    30. 30. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Alopecia
    31. 31. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Acné
    32. 32. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Vasculitis
    33. 33. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Artropatía de Jaccoud
    34. 34. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Osteonecrosis aséptica cóndilo femoral
    35. 35. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Serositis - Pleuritis - Pericarditis - Peritonitis
    36. 36. Manifestaciones Pulmonares - Pulmón encogido. - Neumonitis Aguda - Hemorragia alveolar aguda. - Hipoxemia aguda reversible. - Hipertensión pulmonar. - Fibrosis intersticial. - Derrame pleural.
    37. 37. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Neumonitis lúpica
    38. 38. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Otras manifestaciones: - Digestivas Náuseas, diarrea Vasculitis intestinal Pancreatitis aguda. - Oculares Vasculitis retiniana Conjuntivitis Epiescleritis Neuritis óptica Síndrome seco.
    39. 39. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Manifestaciones cardiovasculares - Miocarditis. - Valvulopatía. - Infarto de miocardio. - Trombosis.
    40. 40. Manifestaciones cardiovasculares Pericarditis y derrame pericardico. Isquemias miocardicas descritas por ateroesclerosis acelerada por LES. Endocarditis de Libman Sachs. Dislipidemia e HTA asociada no solo a la enfermedad tambien a el tratamiento.
    41. 41. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS - Lupus cutáneo sub-agudo 1. Lesiones anulares 2. Lesiones papuloescamosas 3. Fotosensibilidad
    42. 42. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS - Lupus cutáneo agudo Eritema Malar
    43. 43. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS - Lupus cutáneo agudo Hiperqueratosis Ulceras en paladar
    44. 44. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS - Lupus cutáneo crónico Lupus eritematoso discoide
    45. 45. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO ALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICAS - Fotosensibilidad - Telangiectasias - Ulceras mucosas - Alopecia - Nódulos subcutáneos - Vasculitis cutánea: nódulos dolorosos, hemorragias en astilla, infartos cutáneos ungueales. - Paniculitis - Fenómeno de Reynaud
    46. 46. Manifestaciones renales Generalmente son asintomaticas Se debe realizar examen de orina general a todo pac con LES Vigilar signos como proteinuria y hematuria. Vigilar signos clínicos y de laboratorio de sindrome nefrotico.
    47. 47. Nefritis lúpica
    48. 48. Manifestaciones Neurologicas Definir si las alteraciones del sensorio o no estan asociadas a neuroinfecciones tipicas en pacientes inmunosuprimidos. Pueden ser procesos difusos o vasculopatias obstructivas. Vigilar signos clínicos de sicosis, convulsiones alteraciones cognitivas.
    49. 49. Manifestaciones hematologicas Anemia (trastornos crónicos y/o hemolítica). L e u c o p e n i a (linfopenia; en la fase aguda puede haber neutropenia). Trombopenia y alteraciones de la función plaquetaria con número normal de plaquetas
    50. 50. Etapas del tratamiento INDUCCION DE REMISION Glucocorticoides Prednisona via oral Metilprednisona IV Citostáticos Ciclofosfamida IV mensual por 6 meses Azatioprina
    51. 51. Etapas del tratamiento MANTENIMIENTO Glucocorticoides Prednisona via oral Citostáticos Ciclofosfamida IV BIMENSUAL Azatioprina vía oral
    52. 52. Etapas del tratamiento REFRACTARIEDAD Persistencia de síntomas con tratamiento 6 meses Riesgo de vida Progresión de la lesión Efectos adversos: infecciones, amenorrea, malignidades, cardiotoxicidad, osteoporosis, leucopenia severa, cistitis hemorrágica, hepatotoxicicdad, etc.
    53. 53. Tratamiento 2000 Terapia biológica Nuevos citostáticos Micofelonato mofetil Leflunomida Inmunoablación Ciclofosfamida ( 200 mg/Kg/4 días) Transplante
    54. 54. Terapia Biológica Rituximab: anti CD20 Epratuzumab: Anti CD 22 Belimumab : Anti BAFF Abatacept: Coestimulación
    55. 55. Pronóstico  Supervivencia : subgrupos 90 % : 5 años  85 % : 10 años  70 % : 15 años   Evolución – condición socioeconomica   Benigno - moderado Severa fulminante  Renal y neuropsiquiatrico Creatinina > mg % - Proteinuria > 3 g/24 h.  Complemento bajo - ECV  Anemia - trombocitopenia 
    56. 56. Complicaciones Infecciones oportunistas: terapia inmunosupresora Osteonecrosis: cadera, rodilla –terapia prolongada esteroides Enf. ateroesclerotica prematura e IAM. Falla renal crónica
    57. 57. TRATAMIENTO Terapia conservadora En paciente con fatiga, dolor y autoanticuerpos sin daño orgánico importante se deben suprimir los síntomas: – Antipalúdicos, reducen dermatitis, artritis y fatiga. – Son tóxicos para la retina – AINES sobretodo si hay artritis o artralgias
    58. 58. LES potencialmente letal Glucocorticoides 0.5 a 2 mg/Kg./día VO 1000 mg de metilprednisolona via IV Las dosis altas se utilizan en periodos breves (4 a 6 semanas) y se reducen gradualmente Inmunosupresores Ciclofosfamida “lupus agresivo” reversible Azatioprina, reduce exacerbaciones Micofenolato de mofetil LES renal-uveitis Ciclosporina A inhibe la IL- 2 y la función de los linfocitos T
    59. 59. Gracias!

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