Regulación de la síntesis del colesterol

 Realizado por: Raquel Caballero Hinarejos, Daiana Esquier
Galeano, Sergio Nava...
Regulación de la síntesis del colesterol

1. ¿Qué es el colesterol?
1.1.
Estructura
1.2.
Características físicas y química...
Regulación de la síntesis del colesterol

7. Degradación del colesterol
8. Problema de su exceso (dificultad en su elimina...
Regulación de la síntesis del colesterol

El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales ...
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El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones:...
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El colesterol se encuentra en numerosos tejidos y órganos entre ellos:
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El hígado produce casi la mitad del colesterol del organismo; el resto proviene ...
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El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil CoA,...
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 Acetoacetil-CoA tiolasa: condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir
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Produce la descarboxilación del 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato, perdiendo
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 Escualeno epoxidasa: produce la reducción del Escualeno gracias a una molécula ...
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La síntesis endógena de colesterol es regulada directamente por la concentración...
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Representación esquemática de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la ...
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 Efectos
De forma resumida se puede decir que las consecuencias de la inhibición...
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Las células que reciben el colesterol excedente que las otra células no necesitan...
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La acetil-CoA carboxilasa también se activa por la insulina, recordemos que la ac...
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El colesterol libre se elimina de los tejidos por medio de la lipoproteína de alt...
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Regulacion de la sintesis del colesterol

  1. 1. Regulación de la síntesis del colesterol  Realizado por: Raquel Caballero Hinarejos, Daiana Esquier Galeano, Sergio Navarro Velázquez y Nerea Varela Rodríguez  Asignatura: Biología Molecular y Control Metabólico  Grado en Bioquímica (Grupo N)  Curso 2013-2014 Página 1
  2. 2. Regulación de la síntesis del colesterol 1. ¿Qué es el colesterol? 1.1. Estructura 1.2. Características físicas y químicas 2. Funciones del colesterol 2.1. Localización celular 2.2. Localización tisular 3. Importancia como biomolécula 4. Fuente exógena 5. El hígado y la síntesis de colesterol 6. Síntesis endógena: 6.1. Ruta de síntesis del colesterol 6.2. Enzimas implicados 6.3. Mecanismos principales de control de la síntesis de colesterol 6.4. Principal punto de control 3-hidroxi-3-metilglutamilcoA reductasa 6.4.1 Fosforilación—Desfosforilación 6.4.2 Degradación proteolítica 6.4.3 Control de la expresión del gen: Regulación mediante SREBPs y manipulación en el REL 6.5 Factores reductores del colesterol 6.5.1 Estatinas 6.5.2 Secuestrantes de ácidos biliares 6.5.3 Ácido nicotínico 6.5.4 Derivados de ácido fíbrico 6.5.5 Inhibidores de la absorción del colesterol 6.6 Factor de compartimentación Página 2
  3. 3. Regulación de la síntesis del colesterol 7. Degradación del colesterol 8. Problema de su exceso (dificultad en su eliminación) Página 3
  4. 4. Regulación de la síntesis del colesterol El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados. El nombre de “colesterol” procede del griego (χολή) kole (bilis) y (στερεος) stereos (sólido), por haberse identificado por primera vez en los cálculos de la vesícula biliar por Michel Eugène Chevreul quién le dio el nombre de “colesterina”, término que solamente se conservó en el alemán (Cholesterin). Abundan en las grasas de origen animal. La fórmula química del colesterol se representa de dos formas: C27H46O / C27H22OH. Es un lípido esteroide, molécula de ciclopentanoperhidrofenantreno (o esterano), constituida por cuatro carboxiclos condensados o fundidos, denominados A, B, C y D, que presentan varias sustituciones: 1) 2) 3) 4) Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13. Una cadena alifática ramificada de 8 carbonos en la posición C-17. Un grupo hidroxilo en la posición C-3. Una insaturación entre los carbonos C-5 y C-6. 1 2 3 4 En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por el grupo hidroxilo y una cola o porción apolar formada por el carbociclo de núcleos condensados y los sustituyentes alifáticos. Así, el colesterol es una molécula tan hidrófoba que la solubilidad de colesterol libre en agua es de 10 -8 M (0.095 mg/L a 30ºC) y, al igual que los otros lípidos, es bastante soluble en disolventes apolares como el cloroformo (CHCl3). El colesterol presenta propiedades físicas como: apariencia de polvo cristalino blanco una vez purificado, una densidad de 1052 Kg/m3, una masa molar de 386.65 g/mol, un punto de fusión de 421.15 K (148ºC) y un punto de ebullición de 633.15 K (360ºC). Página 4
  5. 5. Regulación de la síntesis del colesterol El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones:       Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas plasmáticas de los animales (en general, no existe en los vegetales). Aunque el colesterol se encuentra en pequeña cantidad en las membranas celulares, en la membrana citoplasmática lo hallamos en una proporción molar 1:1 con relación a los fosfolípidos, regulando sus propiedades físico-químicas, en particular la fluidez. Sin embargo, el colesterol se encuentra en muy baja proporción o está prácticamente ausente en las membranas subcelulares. Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio. Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrógenos y testosterona. Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona. Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorción de algunos nutrientes lipídicos y vía principal para la excreción de colesterol corporal. Precursor de las balsas de lípidos (lipid rafts). En la célula, el colesterol se encuentra principalmente en la membrana plasmática. El colesterol tiene un importante papel en la regulación de las propiedades físico-químicas de las membranas biológicas regulando su resistencia y fluidez. La cantidad relativa de este componente varía de membrana en membrana. Se sitúa en la parte hidrofóbica de la bicapa, es decir, entre los fosfolípidos de la bicapa y su función es romper las interacciones de Van der Waals que se dan entre las colas de los fosfolípidos, promoviendo así la fluidez y la estabilidad de la membrana plasmática. Página 5
  6. 6. Regulación de la síntesis del colesterol El colesterol se encuentra en numerosos tejidos y órganos entre ellos:       Hígado: se encarga de sintetizar más del 90% del colesterol del organismo. Intestino: esencial para la absorción del colesterol exógeno y para la biosíntesis de colesterol. Medula espinal: El colesterol también se halla en las vainas de mielina de los nervios periféricos, "almohadillados" alrededor de las células nerviosas. Páncreas: órgano que produce la enzima colesterol esterasa que activada por las sales biliares convierte el colesterol libre en esteres de colesterol con ácidos grasos. Cerebro: El colesterol es indispensable para el desarrollo del sistema nervioso central en embriones. Alrededor del 25% del colesterol total del organismo se halla en el Sistema Nervioso Central, “almohadillado” entre las células nerviosas. Se encuentra en las paredes de las arterias: se encuentran depositadas en la pared arterial, creando placas que pueden disminuir el diámetro de las arterias, incluso obstruirlas. Esto ocurre cuando el nivel de colesterol en sangre es muy elevado y no es retirado de forma adecuada. El colesterol es una molécula compleja que generalmente se la ha asociado a los peores riesgos cardiovasculares, por formación de ateromas o placas aterogénicas en los vasos sanguíneos. Si bien esto es verdad hay que tener en cuenta también la importancia biológica que tiene en el metabolismo y por lo tanto en nuestra salud. El colesterol es la materia prima para la formación de hormonas esteroideas, como testosterona estrógenos y otras. Por otro lado le da fluidez a la membrana celular, sin la cual muchas de las funciones celulares se verían seriamente afectadas llevándola a su destrucción. A partir del colesterol se forman las sales biliares, indispensables para la digestión, también de vitamina D, fundamental para el metabolismo del calcio esencial para los huesos. Con estos ejemplos vemos que el colesterol es fundamental en nuestro metabolismo. Se encuentra en alimentos de origen animal, el colesterol se encuentra en los huevos, productos lácteos, la carne de res y la carne de aves. La yema de huevo y las vísceras (el hígado, los riñones, la molleja y el cerebro) son ricas en colesterol, el pescado generalmente, contiene menos colesterol que otras carnes, pero algunos mariscos son ricos en colesterol. Los alimentos de origen vegetal (verduras, frutas, granos cereales, nueces y semillas) no contienen colesterol. El contenido graso no es una buena medida del contenido de colesterol por ejemplo: el hígado y otras vísceras son bajos en grasa pero ricos en colesterol. Página 6
  7. 7. Regulación de la síntesis del colesterol El hígado produce casi la mitad del colesterol del organismo; el resto proviene de los alimentos. Un 80% del colesterol producido por el hígado se utiliza para la formación de la bilis. El colesterol es una parte esencial de todas las membranas celulares y es necesario para la producción de ciertas hormonas, como los estrógenos, la testosterona y la adrenalina. El hígado juega un papel muy importante en la regulación de síntesis de novo del colesterol. Dependiendo de los niveles de colesterol ingeridos el hígado controla la síntesis de novo de colesterol en los hepatocitos, aumentándola o disminuyéndola. Cuando el hígado recibe una cierta cantidad de colesterol a través de diferentes tipos de lipoproteínas. Este mismo inhibe la síntesis endógena de colesterol, para evitar una hipercolesterolemia en el organismo. Los mecanismos de captación del colesterol por el hígado son numerosos, entre los cuales destacan los diferentes receptores de membrana, en función de la lipoproteína que se una a la membrana celular de los hepatocitos. Así tenemos el LDLR que produce la captación de las LDL o el SR-BI que produce la captación de las HDL. En resumen, el hígado es el principal órgano encargado de controlar el metabolismo del colesterol, tanto de forma exógena como de forma endógena. La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático liso (REL) de virtualmente todas las células de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotópico, D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los átomos del carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetilCoA. Página 7
  8. 8. Regulación de la síntesis del colesterol El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil CoA, por tanto su síntesis tendrá dos fases importantes: a) Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno. b) Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol. Requiere oxígeno. Fase Anaerobia Fase Aerobia Las enzimas que controlan la biosíntesis del colesterol son múltiples y variadas. Se necesitaron casi 30 años para descubrir las líneas generales de la biosíntesis del colesterol, así como los enzimas que intervenían en todas las reacciones. Entre las cuales fueron descritas las siguientes: Página 8
  9. 9. Regulación de la síntesis del colesterol  Acetoacetil-CoA tiolasa: condensa dos moléculas de acetil-CoA para producir acetoacetil-CoA  HMG-CoA sintasa: condensa una molécula de Acetil-CoA con una de AcetoacetilCoA para producir HMG-CoA  HMG-CoA reductasa: reduce el HMG-CoA gracias a la adición de dos moléculas de NADPH + H+, dando lugar Mevalonato y una molécula de CoA  Mevalonato quinasa: fosforila el Mevalonato gracias a una molécula de ATP produciendo Mevalonato-5-fosfato  Fosfomevalonato quinasa: fosforila el Mevalonato-5-fosfato gracias a otra molécula de ATP dando lugar a 5-pirofosfomevalonato  Pirofosfomevalonato descarboxilasa: cataliza dos reacciones - Produce la fosforilación del 5-pirofosfomevalonato gracias a otra molécula más de ATP produciendo 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato Página 9
  10. 10. Regulación de la síntesis del colesterol - Produce la descarboxilación del 3-fosfomevalonato-5-pirofosfato, perdiendo una molécula de CO2 y otra de Pi y produciendo Δ3-isopentil pirofosfato  Isopentil pirofosfato isomerasa: produce la isomerización del Isopentil pirofosfato transformándolo en 3,3-dimetilalil pirofosfato.  Geranil transferasa: cataliza dos reacciones - Produce la condensación del 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) con un Isopentil pirofosfato (5C) produciendo una molécula de Geranil pirofosfato (10C) y liberando una molécula de PPi. - Produce la condensación de un Geranil pirofosfato (10C) con un Isopentil pirofosfato (5C) dando lugar a Farnesil pirofosfato (15C) y liberando una molécula de PPi.  Escualeno sintasa: condensa dos moléculas de Farnesil pirofosfato gracias a la acción de una molécula de NADPH + H+, dando lugar a una molécula de Escualeno y liberando una molécula de NADP+, un H+ y dos moléculas de PPi. Página 10
  11. 11. Regulación de la síntesis del colesterol  Escualeno epoxidasa: produce la reducción del Escualeno gracias a una molécula de NADPH + H+, que gana un oxigeno que proviene del oxigeno molecular (O2), dando lugar a Escualeno 2,3-epoxido y liberando NADP+ y una molécula de agua (H2O).  Lanosterol ciclasa: produce la ciclación del Ecualeno 2,3-epoxido gracias a la adición y eliminación de H+, dando lugar a Lanosterol  Tras esta última reacción se producen 19 reacciones consecutivas, no aclaradas totalmente que implican otros tantos enzimas, en que se transforma el lanosterol en colesterol, a través de diversos intermediarios, entre los que destacan el zimosterol y el 7-deshidrocolesterol. Página 11
  12. 12. Regulación de la síntesis del colesterol Es preciso que la síntesis de colesterol esté muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el organismo: - En arterias puede formar placas de ateroma. En la vesícula biliar precipita y forma cálculos biliares. En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez. También existe una férrea regulación debido a que cada molécula de colesterol gasta una enorme cantidad de energía y poder reductor: - 18 Acetil CoA 18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP 16 NADPH + H También depende de la dieta: si el colesterol está en exceso, se producirá menos biosíntesis de éste, y al revés. Los diabéticos independientemente de la dieta, siempre tendrán el colesterol alto. La disponibilidad de colesterol para las células se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos: 1. Regulación de la actividad y de los niveles de HMGR 2. Regulación del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil-CoA colesterol aciltransferasa, ACAT 3. La regulación de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del LDL que permite su absorción y por el transporte reverso de este por las HDL. La regulación de la actividad de la HMGR es el medio más importante para controlar el nivel de biosíntesis del colesterol. La HMGR está controlada por cuatro mecanismos distintos: fosforilación – desfosforilación, índice de degradación de la enzima, feed-back inhibición y control de la expresión del gen. La regulación de la HMGR por modificación covalente ocurre como resultado de la fosforilación y de la defosforilación. La enzima es la más activa de su forma no modificada. La fosforilación de la enzima disminuye su actividad. La HMGR es fosforilada por la proteína-quinasa activada por el AMP, AMPK (ésta enzima no es igual que la proteína-quinasa activada por el cAMP, PKA). La misma AMPK se activa por fosforilación. La fosforilación de AMPK es catalizada por lo menos por 2 enzimas. La quinasa más importante sensible a los niveles crecientes de AMP es la LKB1. La LKB1 se identifico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una Página 12
  13. 13. Regulación de la síntesis del colesterol mutación dominante autosómica en el síndrome de Peutz-Jeghers, PJS. La LKB1 también se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmón. La segunda enzima que fosforila a la AMPK es la proteína-quinasa dependiente de calmodulina (CaMKK). La CaMKK induce la fosforilación de la AMPK en respuesta al aumento intracelular de Ca2+ como resultado de la contracción del músculo. La estabilidad de la HMGR se regula de acuerdo a los cambios en el flujo de la vía de síntesis del mevalonato. Cuando el flujo es alto el índice de degradación de la HMGR es también alto. Cuando el flujo es bajo, la degradación de la HMGR disminuye. Este fenómeno se puede observar fácilmente en presencia de las drogas de estatinas como veremos a continuación. La HMGR se localiza en el ER y al igual que el SREBP (véase abajo) contiene un dominio de detección de esterol, SSD. Cuando los niveles de esterol aumentan en las células hay un concomitante aumento en el índice de degradación de HMGR. La degradación de la HMGR ocurre dentro del proteosoma, un complejo multiproteico dedicado a la degradación proteínas. La señal principal que dirige las proteínas al proteosoma es la ubiquitinación. La ubiquitina es una proteína 7.6kDa que se une covalentemente a las proteínas que serán degradadas por acción de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen múltiples copias de la ubiquitina a las proteínas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. Se ha demostrado que la HMGR es ubiquitinada antes de su degradación. El esterol principal que regula la degradación de la HMGR es el mismo colesterol. Mientras los niveles de colesterol libre aumentan en las células, el índice de degradación de la HMGR aumenta. Página 13
  14. 14. Regulación de la síntesis del colesterol La síntesis endógena de colesterol es regulada directamente por la concentración del colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL por su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución neta de la producción endógena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las proteínas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes proteínas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su transcripción. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol. El siguiente diagrama muestra de forma gráfica los conceptos anteriores. Página 14
  15. 15. Regulación de la síntesis del colesterol Representación esquemática de las interacciones entre SREBP, SCAP e Insig en la membrana del ER cuando los esteroles son altos. Cuando los esteroles son bajos, SCAP no interactúa con Insig y el complejo de SREBP-SCAP emigra al Golgi donde las proteasas, los S1P y los S2P se encuentran. bHLH = dominio básico de la hélice-lazo-hélice. CTD = dominio C-terminal. WD = Dominio WD40. Existen cinco clases de factores reductores del colesterol, cada una de ellos actúa de manera diferente.  Mecanismo de acción Las estatinas son inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol. La reacción concreta sería: En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible. El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. Página 15
  16. 16. Regulación de la síntesis del colesterol  Efectos De forma resumida se puede decir que las consecuencias de la inhibición de la HMGCoA forman dos grandes grupos: a) Derivadas de la interacción sobre el metabolismo del colesterol:  Disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular.  Disminuye la densidad de las partículas de LDL, aumentando el tamaño de estas, lo que conlleva una disminución de la aterogénesis.  La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con estatinas.  Además, algunas estatinas aumentan moderadamente el cHDL y reducen los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL, así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen. Se ha considerado la combinación con fibrato como potenciador de la prevención cardíaca de las estatinas, en especial por no tener vías competitivas de metabolismo. b) Efectos pleiotrópicos: Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención. Estos efectos pleiotrópicos pueden ser: la manutención y mejora de la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del NO, sus propiedades antioxidantes, la inhibición de la proliferación del músculo liso o la acción antiinflamatoria. El organismo utiliza el colesterol para producir la bilis, un ácido utilizado en el proceso digestivo. Estos medicamentos se unen a la bilis para que no pueda ser utilizada durante el proceso digestivo. El hígado responde produciendo más bilis. Cuánta más bilis produce el hígado, más colesterol necesita. Por consiguiente, queda menos colesterol circulando por la corriente sanguínea. El ácido nicotínico o niacina es un tipo de vitamina B que parece retardar la producción en el hígado de ciertas sustancias químicas que ayudan a producir el colesterol LDL (el “colesterol malo”). El ácido nicotínico también ha demostrado reducir los niveles de triglicéridos y aumentar los niveles de HDL (el “colesterol bueno”). Página 16
  17. 17. Regulación de la síntesis del colesterol Los derivados del ácido fíbrico (o fibratos) se utilizan para reducir los niveles de triglicéridos. Los fibratos descomponen las partículas de triglicéridos y las utilizan en el organismo de otras maneras. Los niveles reducidos de triglicéridos pueden dar lugar a niveles más elevados de colesterol HDL. Los inhibidores de la absorción del colesterol se emplean para reducir los niveles de colesterol LDL. También pueden administrarse junto con estatinas. Los inhibidores de la absorción del colesterol actúan en el aparato digestivo, reduciendo la cantidad de colesterol absorbida de los alimentos. Es importante seguir una dieta reductora del colesterol al tomar estos medicamentos. Cuando hablamos del papel de la compartimentación del colesterol en su síntesis, nos referimos a los procesos que se han de llevar a cabo para el colesterol pueda salir de la célula donde esta compartimentado y circular por el organismo desde donde se sintetiza hasta donde se necesita; o en su defecto el exceso de colesterol no utilizado transportarlo hasta donde ha de ser degradado. Bien cierto es que el colesterol ha de llegar hasta todas la células del cuerpo mediante un mecanismo de receptores de membrana. En primer lugar hablaremos de los mecanismos de entrada y salida del colesterol en las células:  En el caso de las LDL sabemos que se forman a partir de las VLDL aunque existen evidencias de alguna producción indirecta del hígado. Las LDL formadas son de mayor tamaño y mayor densidad que sus antecesores y contiene como única apoproteína la B – 100 y como fracción lipídica más abundante los ésteres colesterol. Las LDL son eliminadas del plasma mediante diferentes mecanismos que dependen del tipo de células y del estado de la apoproteina B – 100.  Sistema de entrada a las células: Las LDL pueden entrar en los tejidos gracias a receptores específicos. El receptor mejor conocido es sin duda el de la apoproteína B-100 (conocido como receptor B/E), que es una glucoproteína anclada en la membrana de las células del hígado y de muchos tejidos periféricos (presentando una concentración importante en glándulas fabricantes de hormonas esteroideas, como las gónadas y la corteza suprarrenal). Estos receptores reconocen la apo E y la apo B-100. Aunque las IDL y VLDL también poseen apo B-100, su mayor tamaño implica un plegamiento distinto que impide su reconocimiento.  El receptor de las LDL es sintetizado en el retículo endoplasmático, y es transportado a través del aparato de Golgi a la membrana celular, donde se Página 17
  18. 18. Regulación de la síntesis del colesterol coloca en las fosas revestidas de clatrina. Una vez unido a las LDL, se internaliza mediante la formación de vesículas, que posteriormente se transforman en endosomas y se fusionan con los lisosomas hidrolíticos. En las correspondientes vesículas, el receptor es reciclado y vuelve de nuevo a la membrana celular, mientras que el contenido de las LDL es hidrolizado dando lugar a colesterol libre y aminoácidos. Por acción de la acil-CoA colesterol acil transferasa (ACAT), el colesterol es esterificado y los ésteres formados se acumulan en forma de pequeños aglomerados. El exceso de colesterol intracelular regula estos procesos, de manera que la entrada de colesterol lipoproteico a la célula y el aumento del colesterol en el citoplasma producen una reducción de la síntesis de los receptores, un incremento de la actividad del enzima ACAT y también del 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A-reductasa, el enzima clave de la vía de síntesis de colesterol. De esta manera, el colesterol que no se utiliza es esterificado y se almacena, disminuyendo la síntesis de colesterol a partir de acetil-CoA, y readaptando el número de receptores B/E en la membrana, impidiendo de esta manera la entrada de más colesterol lipoproteico a la célula. Esquema generalizado de la captación y compartimentación del colesterol Imágenes a microscopia electrónica Página 18
  19. 19. Regulación de la síntesis del colesterol Las células que reciben el colesterol excedente que las otra células no necesitan, son lo hepatocitos, que son las células propias de hígado y que forman su parénquima. Están relacionados con el metabolismo lipídico y la secreción de la bilis. En el caso de los hepatocitos las lipoproteínas a tener en cuenta son las HDL:  Las HDL llevan a cabo el transporte inverso del colesterol eliminando el exceso de colesterol de los tejidos y transportándolo al hígado para que se excrete en la bilis, bien como tal o tras transformarse en sales biliares G.  Las HDL se producen en hígado e intestino como pequeñas partículas discoidales ricas en proteínas y se van organizando en el plasma a partir de componentes de la degradación de otras lipoproteínas. Las HDL nacientes extraen el colesterol de las membranas celulares y lo convierten en ésteres de colesterol por acción de su LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa) asociada que es activada por la apo-AI. El colesterol libre pasa fácilmente de las lipoproteínas a la membrana de las células; en el caso de las HDL nacientes el trasvase de colesterol de las células a estas lipoproteínas pobres en lípidos está mediado por un transportador de membrana denominado ABCA-1 (“ATPbinding cassette transporter”) que también transfiere fosfolípidos y cuya ausencia produce la deficiencia en HDL de la enfermedad de Tangier.  Los ésteres de colesterol generados por la LCAT son transferidos a VLDL y LDL por la CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol) asociada a las HDL. La degradación de las HDL tiene lugar en el hígado tras su unión a una proteína de membrana, la SR-BI (receptor eliminador clase B tipo I), que es un receptor multiligando que une no solo HDL sino también VLDL y LDL. Los ésteres de colesterol de las HDL se transfieren al hepatocito y la lipasa hepática de la superficie celular hidroliza los triacilgliceroles de estas lipoproteínas; la apoA-I se recicla para formar nuevas HDL. Por otro lado tenemos los adipocitos que es un tipo celular derivado del fibroblasto cuya principal función es almacenar lípidos, en concreto triglicéridos y colesterol esterificado, como reserva energética. Existen dos tipos de adipocitos, el blanco y el marrón, que forman dos tipos de tejido graso. El adipocito blanco se caracteriza por tener una sola vesícula de grasa que ocupa casi todo el volumen celular quedando el citosol, los orgánulos y el núcleo en una estrecha franja periférica. El adipocito marrón tiene menos cantidad de grasa presentando un mayor número de vesículas de menor tamaño además de un gran número de mitocondrias. El tejido adiposo marrón tiene como principal función generar calor y el tejido adiposo blanco está especializado en el almacenamiento de lípidos como reserva energética a largo plazo. Las hormonas son las principales reguladoras externas de la síntesis y esterificación de los ácidos grasos. En el tejido adiposo, la insulina aumenta la lipogénesis, mientras que la adrenalina la disminuye. La insulina en el tejido adiposo estimula la velocidad de transporte de glucosa interior celular, las actividades de la piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y los procesos de esterificación. Es probable que estos dos últimos procesos estén también afectados en el hígado por la insulina. La insulina también aumenta la proporción de piruvato deshidrogenasa mitocondrial en su forma activa, lo que aumenta la actividad del enzima. Página 19
  20. 20. Regulación de la síntesis del colesterol La acetil-CoA carboxilasa también se activa por la insulina, recordemos que la acetilCoA carboxilasa en animales se puede aislar como un complejo multienzimático fuertemente unido. El enzima activo es un polímero que puede disociarse en protómeros. Este enzima presenta además modulación covalente y alostérica. El citrato parece ser un activador alostérico de este enzima, con lo que el exceso de acetil-CoA se desvía hacia la síntesis de ácidos grasos. Además presenta modulación covalente, como ya se ha comentado. La desfosforilación se lleva a cabo por una fosfatasa, que induce un incremento de la actividad del enzima. Es posible que algunos de los cambios de la actividad de este enzima se deban al AMPc. Entonces la insulina que disminuye los niveles de AMPc activa a la acetil-CoA carboxilasa, mientras que el glucagón y adrenalina que actúan aumentando los niveles de AMPc conducen a la disminución de la actividad del enzima. Además, la insulina puede inducir la síntesis de la ácido graso sintasa, y puede ser particularmente importante en el control de la esterificación del tejido adiposo, ya que la insulina aumenta la concentración de glicerol-P y la actividad de la glicerol-3P-aciltransferasa. El ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO 2 y H2O. El núcleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtiéndose en ácidos y sales biliares las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol y colestanol. El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA. La única forma “eficaz” de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo que éstos serán los productos que podemos considerar como degradación de colesterol. Todos los días perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta medida del exceso de colesterol. Más del 98% del colesterol excretado es reabsorbido por los intestinos delgados nuevamente dentro de la circulación sanguínea para la reutilización. Página 20
  21. 21. Regulación de la síntesis del colesterol El colesterol libre se elimina de los tejidos por medio de la lipoproteína de alta densidad (HDL) plasmática, y se transporta hacia el hígado donde se convierten en ácidos biliares en el proceso conocido como transporte inverso del colesterol. Los ácidos biliares se forman en el hígado a partir de colesterol: 1. El colesterol gracias a la 7α-hidroxilasa (requiere O2, citocromos…) se convierte en 7α-hidroxicolesterol. 2. Conversión en ácidos biliares primarios (existe poca modificación, y las reacciones son simples). Los ácidos biliares primarios tienen 24C, también 2 ó 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo. Los más importantes en el organismo son el cólico y el quenodesoxicólico. Una vez formados se activan y se unen a aminoácidos: glicocola o taurina. La taurina es un aminoácido muy importante como neurotransmisor y en la formación de ácidos biliares. Colil CoA + Taurina → Taurocolato El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiológicamente ionizados y neutralizados por sales sódicas o potásicas. De ahí que se les denomine ácidos biliares conjugados o sales biliares. Las sales biliares emulsionan los lípidos de la dieta, por lo que una vez que disponemos de ellas, éstas pasan a la vesícula biliar donde se concentran y pasan al intestino. En el intestino ejercen su función emulsionando los lípidos y a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que pierdan la conjugación (glicocola o taurina) y una vez finalizan su función, en su mayor parte se reciclan volviendo al hígado en lo que se conoce como recirculación enterohepática. Página 21
  22. 22. Regulación de la síntesis del colesterol Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados ácidos biliares secundarios:  Cólico → Desoxicólico  Quenodesoxicólico → Litocólico La mayor parte de ácidos biliares secundarios vuelven otra vez al hígado efectuando la recirculación enterohepática, pero sin embargo una pequeña porción (sobre todo los ácidos biliares secundarios, pero también alguno primario) se pierde en las heces, siendo ésta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol. Por tanto las sales biliares tendrán las siguientes funciones: 1. Emulsionan los lípidos de la dieta 2. Eliminan colesterol del organismo 3. Evitan la cristalización del colesterol en la vesícula Regulación en la formación de sales biliares La regulación viene mediada sobre todo por la 7α-hidroxilasa que a pesar de que no se conoce muy bien su modo de regulación, parece ser que viene muy regulada por ácidos biliares. Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimáticas codificadas por más de 50 genes por lo tanto tiene más de 100 isoenzimas. Se localiza en distintas localizaciones celulares según el órgano:  Retículo endoplasmático. La citocromo P450 monooxigenasa se localiza en el retículo endoplásmico en el riñón, hígado, pulmón e intestino.  Mitocondria. En las glándulas adrenales esta enzima es intramitocondrial. Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad catalítica consistente en hidroxilación y oxidación por lo que necesitan como coenzima NADPH+H + y son dependientes de O2. Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrófobos para su posterior eliminación mediante la orina y tiene su explicación en el metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la eliminación de esteroides. En términos generales, un problema de exceso de colesterol, circulante en sangre, detectado fácilmente con una analítica, significa un exceso de LDL y posiblemente, una falta de HDL. A este problema se le ha denominado hipercolesterolemia. En condiciones normales el colesterol actúa favorablemente sobre el organismo. Cuando los valores de colesterol se elevan, se puede hablar ya de hipercolesterolemia. Para saber exactamente cuáles son los parámetros de referencia, es necesario conocer el nivel de colesterol normal, menos de 5.2 mmol/L. Página 22
  23. 23. Regulación de la síntesis del colesterol Pero unos niveles altos de colesterol, han de tener unas causas, y hoy se conoce que éstas pueden ser muy diversas: causas no modificables (como la predisposición genética), por ejemplo no tener suficientes receptores en las células para las LDL, y causas modificables, que se empiezan a conocer pero todavía no están completamente estudiadas, ya que varían enormemente de un individuo a otro, como la alimentación, la vida sedentaria, el estrés, el consumo de tabaco, la obesidad y ciertas enfermedades diversas (como diabetes). Las consecuencias de tener un exceso de colesterol por cualquiera de estos factores también son muy diversas y algunas muy graves. Por ejemplo, el aumento del riesgo de aterosclerosis coronaria (aumenta el riesgo de padecer angina de pecho, infartos, muerte súbita, etc.); riesgo de padecer cálculos en la vesícula; riesgo muy importante de padecer hipertensión arterial; aumenta el riesgo de contraer diabetes... En resumen, si una persona tiene una concentración elevada de LDL es probable que llegue a padecer aterosclerosis, siempre y cuando circunstancias adicionales (estrés, hipertensión, tabaquismo, alcoholismo, fármacos, alteraciones hormonales, etc.) produzcan pequeñas lesiones en las arterias. Llegados a este punto, observamos que causas y consecuencias se mezclan, es decir, ser, por ejemplo, diabético, es factor de riesgo para tener hipercolesterolemia, y a su vez, tener hipercolesterolemia es factor de riesgo para padecer diabetes, igual sucede con la obesidad, la aterosclerosis y otras patologías. En otras palabras, “es el pez que se muerde la cola”. Ahora bien, otra cuestión, es conocer por qué todos estos factores producen una elevación de los niveles de LDL circulantes. Hasta lo que hoy se conoce, el problema radica en su medida. Por ejemplo, ingerir grasas es necesario, pero si nos excedemos, el colesterol no es precisamente, como hemos visto en el apartado anterior, una molécula fácil de degradar por el organismo; al ser hidrofóbica, no se elimina su exceso, es decir, la cantidad que ya no necesita nuestro cuerpo para realizar sus funciones, obtener energía, fabricar estructuras, etc., libremente por la orina, si no que requiere de un complicado proceso en el que muy poca cantidad puede ser realmente eliminada, y por tanto, esta biomolécula, finalmente, queda circulando por el organismo provocando tan diferentes problemas de salud como los que hoy hallamos en nuestra sociedad. Por tanto, como el exceso de colesterol es un problema que nos acecha a una gran parte de la población, es importante, desde centros de salud, revistas científicas y otros medios divulgativos, que se conozcan los hábitos y pautas saludables para prevenirlo. Por ejemplo, evitar los fritos comerciales, bollería industrial y otros alimentos con alto contenido en grasas saturadas y/o grasas trans, moderar el consumo de té y alcohol, hacer ejercicio diariamente, beber agua, ingerir preferentemente grasas insaturadas, no oxidadas, moderar también el consumo de azúcares, ya que un exceso de éstos acabará siendo grasa difícil de eliminar, etc. En pocas palabras, el factor principal de riesgo de la hipercolesterolemia es el estilo de vida. Claro que no es el único, pues se conoce que hay una importante determinación genética. Para concluir, cabe decir que el problema del exceso de colesterol es un tema muy amplio, ya que abarca tantísimas consecuencias, así como muchos tipos de causas, y por esto es todavía objeto de estudio de múltiples experimentos científicos, de observaciones médicas, de debates, de conjeturas, elucubraciones, de análisis de experiencias y como no, es el centro de mira de todas las industrias farmacéuticas, pero esta ya es otra historia. Página 23
  24. 24. Regulación de la síntesis del colesterol            http://www.slideshare.net/AndersonVilchezChvez/colesterol-15064444 http://es.wikipedia.org/wiki/Hipolipemiante http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurob ioquimica/desarcetonicos.htm http://es.wikipedia.org/wiki/Colesterol http://lamedicinadehoy.blogspot.com.es/ http://www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=10&sqi=2 &ved=0CHcQFjAJ&url=http%3A%2F%2Fwww.veoapuntes.com%2FMEDICI NA%2F1%2FBIOQUIMICA%2520METABOLICA%2FBioquimica%2520met abolica_L12.Metabolismo%2520del%2520colesterol.pdf&ei=tOiIUvvoNMN7Abg0oDIDA&usg=AFQjCNFzDfaPHhm1vlURex8eqC1rXf92w&sig2=Y4XndWevyTK1jlvu0AY97A http://themedicalbiochemistrypage.org/es/cholesterol-sp.php http://www.google.es/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=11&sqi=2 &ved=0CF8QFjAK&url=http%3A%2F%2Fwww.odon.uba.ar%2Fuacad%2Fbio quimica%2Fdocs%2Fclase16colesterol2012.pdf&ei=NA6JUtmnHYWt7QazwoGIAg&usg=AFQjCNGLdyeP GYkCPc-S-8X6c-Hr-9yWog&sig2=DOiCzUqLw3Fwj6kBGXvzaQ http://www.texasheartinstitute.org/HIC/Topics_Esp/Meds/cholm_sp.cfm http://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm293980.htm http://www2.uah.es/biomodel/model2/lip/lipoprot-papel-2.htm Página 24

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