Fotoenvejecimiento y reparación
del ADN
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Fotoenvejecimiento y
reparación del ADN
 Luz solar induce cambios en la piel,
fotoenvejecimiento, carcinogénesis.
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Fotoenvejecimiento y
reparación del ADN
 Disminuye la capacidad de reparación ADN, NER,
BER, y otros sistemas de reparaci...
1. Introducción
 Fenotipos de envejecimiento ( vias geneticamente programadas,
acortamiento de telómeros, acumulación de ...
2. Envejecimiento de la piel
 Proceso multifactorial: disminución de la función y mortalidad de las
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Envejecimiento cutáneo
 Manifestaciones clínicas de este daño actínico :
 Pigmentación anormal, arrugas, lentigos, hipom...
3. POSIBLES EVENTOS MOLECULARES
 MUTAGÉNESIS CELULAR
 Edad, mutaciones en el ADN,
 keratinocitos, melanocitos, fibrobla...
Hipótesis sobre el mecanismo de
fotoenvejecimiento.
4.Que es la reparación del
DNA?
 Función esencial DNA de los organismos vivos expuestos a la luz solar
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Reparación del ADN
 El sistema NER es el responsable de la corrección de los daños inducidos por los rayos UV en el
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envejecimiento.
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5.2. Reparación por excisión de
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Reparación por excisión de
nucleótidos y envejecimiento
fibroblastos de los individuos de raza caucásica .
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Reparación por excisión de
nucleótidos y envejecimiento
 Goukassian et al. Disminución con la edad en la tasa de reparaci...
Reparación por excisión de
nucleótidos y envejecimiento
 Reducción en la capacidad de reparación del ADN post-UV.
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5.3. Otros sistemas de reparación del
ADN asociados al envejecimiento.
 El acortamiento de los telómeros está vinculada a...
6. Conclusión
 En el proceso de envejecimiento, los diversos sistemas de
reparación del ADN incluidos NER, REC, disminuye...
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Fotoenvejecimiento y Reparación del ADN

  1. 1. Fotoenvejecimiento y reparación del ADN Shinichi Moriwaki a,*, Yoshito Takahashi b,1 a Department of Dermatology, Osaka Medical College, 2-7 Daigaku-cho, Takatsuki, Osaka 569-8686, Japan Basic Research Laboratory, Kanebo Cosmetics Inc., 5-3-28 Kotobuki-cho, Odawara, Kanagawa 250-0002, Japan Received 19 July 2007; received in revised form 24 August 2007; accepted 29 August 2007 SERGIO ANDRES SANCHEZ ESPECIALISTA MEDICINA ESTÉTICA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO
  2. 2. Fotoenvejecimiento y reparación del ADN  Luz solar induce cambios en la piel, fotoenvejecimiento, carcinogénesis.  Incrementan con la edad mutaciones en las células de la piel.  Exposición a los rayos UV.  Radicales libres de oxígeno daños en el ADN  8-oxoguanine, reparados por el sistema de excisión de base (BER).  Fotoproductos: Ciclobutano dímeros pirimidina (CPD) y pirimidina-pirimidone (6-4)  Pueden ser reparados por el sistema (NER) Nucleotide excision repair.
  3. 3. Fotoenvejecimiento y reparación del ADN  Disminuye la capacidad de reparación ADN, NER, BER, y otros sistemas de reparación.  NER de fibroblastos de donantes sanos y diferentes edades.  Disminución capacidad de restauración DNA.  Capacidad para eliminar CPD y 6-4PP disminuyó un poco con la EDAD.  Disminuyó la expresión de mRNA.  NER.  Daño acumulativo en el ADN inducido por UV.  Capacidad de reparación vs fenotipos de envejecimiento.
  4. 4. 1. Introducción  Fenotipos de envejecimiento ( vias geneticamente programadas, acortamiento de telómeros, acumulación de ADN dañado  factores ambientales radiación UV.  Exposición repetitiva a la radiación UV Daños en el ADN replicacion, transcripcion,síntesis de proteínas.  Xeroderma pigmentosum (XP), es una genodermatosis, marcado fotofaño de la piel.  Pacientes con XP tienen defectos en la reparación del ADN frente al daño solar.
  5. 5. 2. Envejecimiento de la piel  Proceso multifactorial: disminución de la función y mortalidad de las células.  Es un fenotipo debido a homeostasis destructiva de la piel.  Cronológico intrinseco, endógeno o fisiológico. ( no prevenible)  genes (WRN, RTS, BLM, Klotho, Ku86)  polimorfismos (apolipoprotein-E; APOE, enzima convertidorade angiotensina  Envejecimiento extrínseco o exógeno.  Resequedad, rugosidad, laxitud , angiomas cereza,  Cara, cuello orejas dorso de las manos, cara externa de antebrazos, pantorrillas.
  6. 6. Envejecimiento cutáneo  Manifestaciones clínicas de este daño actínico :  Pigmentación anormal, arrugas, lentigos, hipomelanosis gutata, atrofia y telangectasias, resequedad, púrpura, comedones.  Neoplasias cutaneas ( hiperplasia sebacea dermatitis seborréica, keratosis, y K. actínica.  Carcinomas celulares ( CBC, escamocelular, melanoma maligno)  Severidad del fotoenvejecimiento relacionada con ocupación, estilo de vida, fototipo de piel.  Intensidad de la exposición al sol susceptibilidad UV y contenido de melanina en la piel.
  7. 7. 3. POSIBLES EVENTOS MOLECULARES  MUTAGÉNESIS CELULAR  Edad, mutaciones en el ADN,  keratinocitos, melanocitos, fibroblastos, colágenos y fibras elásticas.  Exposición de la piel a los rayos UV.  Activación de procesos, factores de crecimiento, citokinas, chemokinas.  Puede haber reparación total de la piel (apoptosis, o regeneración celular).  (ROS) radicales libres .
  8. 8. Hipótesis sobre el mecanismo de fotoenvejecimiento.
  9. 9. 4.Que es la reparación del DNA?  Función esencial DNA de los organismos vivos expuestos a la luz solar  La eliminación eficaz de la radiación UV-inducida por lesiones del ADN también es vital.  Reparación por escisión de nucleótidos (NER) es uno de los sistemas esenciales para la corrección de la radiación UV-inducida por daño en el DNA.  La irradiación ultravioleta directamente origina fotoproductos en el ADN, ciclobutano dímeros de pirimidina (CPD) y 6-4 pirimidina- pyrimidone (6-4PP).  Estas lesiones permanecen en el ADN debido a la reducción de la capacidad de l NER o al exceso de exposición a la radiación UV.  muerte celular, senectud, mutagénesis y carcinogénesis de la piel.
  10. 10. Reparación del ADN  El sistema NER es el responsable de la corrección de los daños inducidos por los rayos UV en el ADN  Más de 25 factores que participan en este sistema, varios de las cuales también están relacionados con la transcripción de mRNA.  Fotoproductos no son al azar y reparado el NER en todo el genoma.  Las lesiones en el ADN que se transcribe activamente por la RNA polimerasa II son reparados con mayor rapidez que los del genoma global  El primero se llama transcripción ligada a reparación (o TCR) y la última, a nivel global Genoma de reparación (o GGR).  El primer reconocimiento de los daños del ADN implica las proteinas CSA y CSB en TCR y XPC-hHR23B-centrin 2 en GGR.  El daño en el DNA vinculante proteínas (DDB) 1 y 2 de ayudar a reconocer el ADN dañado en el GGR.  Factor de transcripción II H (TFIIH) y XPG también están involucrados en este paso de los TCR y GGR
  11. 11. Reparación del ADN  TFIIH, un factor de transcripción basal contiene dos tipos de actividad DNA helicasa, XPB y XPD con dirección opuesta (3! 5¡,Y 5! 3¡, respectivamente)  Anulación de ADN de doble filamento ADN.XPA y de la proteína de replicación A (RPA) son necesarios Para estabilizar la anulación de un segmento de ADN.  Tras el reconocimiento de los daños del ADN, dos Endonucleasas, XPF-ERCC1 y XPG, hacen incisiones 5¡- y 3¡ de la lesión liberando el fragmento de ADN de 30-nucleótidos que contienen Fotoproducto.  El resultado puede ser llenado en un último proceso en el que participan ADN polimerasas d / e, antígeno de proliferación nuclear Antígeno nuclear celular (PCNA), y el faactor de replicación C (RFC), seguido por el sellado con ADN Ligasa I.  Esta vía NER elimina la lesión Que contiene el ADN dañado y restablece la Normal secuencia de ADN utilizando la vertiente opuesta Como plantilla.
  12. 12. Reparación por escisión de base (BER)  Alteraciones como 7,8-dihidro-8-oxoguanine (8 OxoG); a través de la oxidación producida después de UV Son corregidos por BER.  Inicialmente, las bases oxidativamente dañadas son excindidas del DNA por una glicosilasa bifuncional  Los restantes sitios AP son excindidos por AP endonucleasa.  Sustitución de la reparación de la síntesis de ADN utilizando la polimerasa B, y XRCC1 ligase de la DNA III.
  13. 13. 5. Reparación del DNA y envejecimiento.  La patogénesis de muchos trastornos como el cáncer y el envejecimiento.  UV causa daños por estrés oxidativo del ADN  La alteración de la reparación de estas lesiones desempeña un papel clave en la producción de fotodaño cutáneo.  Muchos investigadores se han interesado en los ROS que inducen daño en el DNA.  Envejecimiento por acumulación de lesiones del ADN.  Síndrome de Cockayne, con el síndrome de deficiencia de NER, son defectuosos En la reparación de 8-oxoguanine y 7,8-dihidro-8 - Oxoadenine (8-oxoA) resultantes de ROS.  Lo que sugiere que los trastornos con defectos en BER , así como NER pueden a causar fenotipos similares al envejecimiento prematuro.
  14. 14. Reparación del DNA y envejecimiento  Glycosilasas ADN, GG1 y NTH1. inician el proceso de reparación.  disminución de OGG1 dependientes de la edad deficiencia en la importación de OGG1 En la mitocondria  Cabelof et al. Falta de inducibilidad de ADN polimerasa b y AP Endonucleasa tras la exposición a una oxidación del ADN en ratones de edad, en comparación con ratones jóvenes  Sus datos indican la pérdida relacionada con la edad de la respuesta de reparación del ADN tras la exposición a un estrés oxidativo  Hazane et al. : reparación del filamento de ADN se rompe después de la irradiación UVA utilizando Fibroblastos humanos se vio dificultado por el envejecimiento, además sugiriendo edad disminución de la capacidad de reparación del ADN  UVA produce ROS que son responsables de la acumulación de daño en las células y el ADN.  También existe un sistema de reparación del ADN del BER en el ADN mitocondria  como en el ADN genómico nuclear y los últimos datos demuestran que las mutaciones de ADN mitocondrial desempeñar un papel fundamental en el proceso de envejecimiento
  15. 15. 5.2. Reparación por excisión de nucleótidos y envejecimiento  Varios estudios que miden los niveles de NER relacionados con la edad.  No hay pruebas claras de apoyo a una progresiva pérdida de la capacidad de NER en relación con el envejecimiento en la población humana.  En 1993, Wei et al. Demostró que las personas jóvenes con cáncer de piel en el área expuesta al sol tenían una menor capacidad NER después de UV que la que tienen sus controles de la misma edad.
  16. 16. Reparación por excisión de nucleótidos y envejecimiento fibroblastos de los individuos de raza caucásica . Por un método muy sensible para medir la capacidad de reparación de fotoproductos del ADN Reactivación de ensayo de células de la radiación UV-tratadas plásmido Además, un mayor tasa de mutación con el envejecimiento se confirmó mediante iradiación UV. Vector plásmido lanzadera, pSP189 la luz del sol induce cambios en la piel que aumenta con la edad por una acumulación de mutaciones en las células de la piel Debido a una alteración en la capacidad NER
  17. 17. Reparación por excisión de nucleótidos y envejecimiento  Goukassian et al. Disminución con la edad en la tasa de reparación de los dos CPD y 6-4PP en los fibroblastos dérmicos de los donantes de los diferentes Las edades de la detección directa de estos fotoproductos  Utilizando los anticuerpos monoclonales para el CPD Y 6-4PP.  Además, también se encontró disminución de los niveles de ERCC3, PCNA, y participar XPA En NER en células derivadas de los sujetos de edad.  Por el contrario, la capacidad de reparación del ADN inducidos por los rayos UV daños Cambia poco con la edad, como se muestra por ELISA utilizando Los anticuerpos monoclonales para el CPD y 6-4PP.  atribuye a una reducción de la expresión de la DNA polimerasa (e2, d1, d2), Antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) y replicación Factor C (RFC) (1 y 4) en las células de adultos mayores.
  18. 18. Reparación por excisión de nucleótidos y envejecimiento  Reducción en la capacidad de reparación del ADN post-UV.  Yamada et al. El declive relacionado en NER con la edad, in vivo por un método de ELISA utilizando anticuerpos monoclonales.  La razón de la discrepancia entre estos estudios in vitro e in vivo no ha sido probada.  Un deterioro en la función de los factores que intervienen en el NER se traduciría en un menor nivel de la reparación del ADN.
  19. 19. 5.3. Otros sistemas de reparación del ADN asociados al envejecimiento.  El acortamiento de los telómeros está vinculada a la reducción de la senescencia celular Y el envejecimiento. Se estimula p53.  El mantenimiento y la estabilización de Telómeros de ADN requieres de la asistencia de las proteínas mediadoras de ADN.  Mediación romper la doble línea de reparación, y entre ellos, Ku70 y Mre, no Sir2, y TRF1 Ku80 mostró dependiente de la edad cambios en linfocitos humanos.  Mutaciones de la DNA helicasa se asocia con un envejecimiento prematuro y un aumento del riesgo de neoplasias.  Hazane et al. efecto de envejecimiento en la expresión de genes de las células de defensa por un cDNA microarray.  Reveló que las transcripciones relacionadas con ECM, MMP1, y MP3 se aumentaron con la edad, así como fue el Pold1 de represión.  Neri et al. Indicó una disminución de la habilidad de la reparación con la edad.
  20. 20. 6. Conclusión  En el proceso de envejecimiento, los diversos sistemas de reparación del ADN incluidos NER, REC, disminuyen sus capacidades.  Por lo tanto, el daño del ADN se acumula gradualmente envejecimiento intrínseco, que está relacionado con el progreso del fenotipo del envejecimiento.  Centrándose en el fotoenvejecimiento, una excesiva exposición a la radiación UV es considerado como resultado una acumulación de fotoproductos, que puede estar asociado con la progresión de la piel fotodañada.

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