1. Neutropenia
Febbrile
Dr. Dino Sgarabotto
Malattie Infettive e Tropicali
Azienda Ospedaliera di Padova

2. Un’immagine per riassumere…
• Il “mare profondo” della neutropenia
• La “nuvolaccia” dell’infezione
• Il “ponte” dei fattori di crescita e degli antibiotici
• Il “sole” della speranza che tutto passi presto

3. Neutropenia febbrile
• Chi dovrebbe iniziare la terapia empirica?
• Quando si dovrebbe iniziare la terapia
empirica?
• Qual è la terapia empirica iniziale
appropriata?
• Come modificare la terapia empirica iniziale?
• Per quanto tempo continuare la terapia?

4. Neutropenia febbrile: chi dovrebbe
iniziare la terapia antibiotica empirica?
• Infezione batterica
• Neutropenia: il singolo più importante fattore di
rischio di infezione in un paziente oncologico
• Il rischio di infezione aumenta di 10 volte quando i
neutrofili sono < 500/mm3
• - infezione occulta
• - con neutropenia /mm hanno
una batteriemia

5. Razionale per iniziare
una terapia empirica
• Rischio severo di sepsi batterica
• Scarsa sensibilità dei test diagnostici
• Ritardi nell’identificazione di possibili patogeni

6. Neutropenia febbrile: Quando si
dovrebbe iniziare la terapia empirica?
• Livelli di febbre e neutropenia:
– Febbre singola misurazione ascellare di T 38,5 C o
una T < 38,5 C per 1 ora
– Neutropenia: conta neutrofili 500/mm o conta
1.000 con alta probabilità di scendere < 500/mm3

7. Valutazione per neutropenia febbrile
• Anamnesi
• Esame obiettivo accurato ed attento a minimi segni
clinici (la neutropenia può ridurre i segni locali di
flogosi
• Valutazione del rischio
• Esami laboratoristici e radiologici

8. Possibili sedi di infezione
• Infezione respiratoria
• Ascesso dentario
• Ulcerazioni della mucosa orale
• Piaghe da decubito
• Sedi di inserzione di CVC o simili
• Ragadi anali
• Apparato Gastroenterico

9. Indagini preantibiotiche
• Emocoltura da CVC e da sangue periferico
• Rx torace
• Esame urine e urocoltura
• Coprocoltura e sangue occulto fecale
• Colture da biopsie
• Indagini virologiche

10. Considerazioni sulla terapia antibiotica empirica:
Qual è la terapia empirica iniziale appropriata?
• Antibiotici battericidi ad ampio spettro
• Epidemiologia locale e pattern di
sensibilità/resistenza agli antibiotici
• Tossicità antibiotica: allergie e intolleranze
• Fattori dell’ospite: severità della quadro iniziale
• Pregresso uso di antibiotici in profilassi o in recenti
terapie
• Costi terapeutici
• Facilità di somministrazione

11. Neutropenia febbrile
Cause batteriche EORTC)
• Cocchi Gram-positive 60-70%  30-40%
• Bastoncelli Gram-negative 30-40%  60-70%

12. Cocchi Gram-positive
• Staphylococcus spp: MSSA, MRSA, MRSE & others
(haemolyticus
• Streptococcus spp : viridans
• Enterococcus faecalis/faecium
• Corynebacterium spp

13. Bastoncelli Gram-negative
• Escherichia coli
• Klebsiella spp: ESBL & KPC
• Pseudomonas aeruginosa: standard & MDR
• Enterobacter spp: standard & AMP-C
• Acinetobacter spp: standard and MDR
• Citrobacter spp: ESBL
• Stenotrophomonas maltophilia

14. Batteri Anaerobi
• Bacteroides spp
• Clostridium spp
• Fusobacterium spp
• Propionibacterium spp
• Peptococcus spp
• Veillonella spp
• Peptostreptococcus spp

15. Antibioticoterapia empirica iniziale
scelte raccomandate
• Monoterapia
• Doppia copertura senza vancomicina
• Vancomicina associata a uno o due farmaci

16. • Pazienti neutropenici febbrili a basso rischio furono
ospedalizzati e assegnati a ricevere un trattamento
orale (amoxicillina-clavulanato più ciprofloxacina) o
ceftazidime ev. L’efficacia fu del 71% per la terapia
orale e 67% per quello ev
Freifeld A et al. N Engl J Med.1999;341:305-311
• In un altro studio simile con pazienti neutropenici
febbrili a basso rischio, la terapia si dimostrò
efficace nell’86% di quelli trattati con terapia orale
(ciprofloxacina + amoxicillina-clavulanato) e 84% di
quelli per via ev. (ceftriaxone + amikacina)
Kern WV et al. N Engl J Med.1999;341:312-318

17. Antibiotici per via orale
e trattamento domiciliare
• Studi attuali indicano che questo
approccio è efficace e sicuro nei pazienti
a basso rischio

18. Neutropenia Febbrile a basso rischio
• Conta neutrofili /mm
• Rx torace normale
• Durata della neutropenia giorni
• Risoluzione della neutropenia giorni
• Stato generale non compromesso
• Nessuna complicanza da comorbilità
• Neoplasia in remissione

19. Monoterapia empirica ev.
• Ceph : ceftazidime
• Ceph : cefepime
• Carbapenemici : imipenem , meropenem
• Piperacillina/tazobactam
IDSA guidelines-2010

20. Vantaggi della terapia di
associazione
• Aumentata potenza battericida
• Potenziali effetti sinergici
• Spettro antibatterico più ampio
• Si limita il rischio di emergenza di resistenze
durante la terapia

21. Svantaggi della terapia di
associazione
• Tossicità farmacologiche
• Interazione farmacologiche
• Potenziale aumento dei costi

22. Terapie di associazione
• Aminoglicoside + Piperacillina/tazobactam
• Aminoglicoside + Ceftazidime o Cefepime
• Aminoglicoside + Carbapenemico

23. Quando usare la Vancomicina
empiricamente?
• Paziente con colonizzazione nota da MRSA (es.:
tampone nasale)
• Sospetto clinico di batteriemia a partenza da CVC
• In presenza di ipotensione e/o scompenso cardiaco
• Positività iniziale delle emocolture per cocchi
Gram+

24. Considerazioni per modificare la
terapia antibiotica iniziale
• Persistenza della febbre
• Deterioramento clinico
• Risultati delle colture
• Effetti collaterali e intolleranze agli antibiotici

25. Esempi di modifiche necessarie
• Introduzione di vancomicina o linezolid per
accerttamento di cellulite o polmonite
• Aggiunta dell’aminoglicoside e sostituzione della
cefalo con carbapenico in presenza di polmonite o
batteriemia da Gram –
• Aggiunta di metronidazolo per sintomatologia
addominale o sospetta infezione da Clostridium diff.

26. Cause di febbre persistente
• Infezione non batterica
• Batteri MDR
• Risposta lenta agli antibiotici
• Infezione fungina disseminata
• Livelli farmacologici ematici o tissutali inadeguati
• Febbre da farmaci

27. Febbre persistente per giorni:
cosa fare?
• Continuare la terapia iniziale e fare indagini
radiologiche e colturali
• Cambio degli antibiotici o aggiunta di un altro
antibiotico
• Aggiungere un antifungino (Ampho B)

28. Durata della terapia antibiotica
Quando sospenderla?
• Nessuna infezione identificata dopo 3 giorni di
trattamento
• Neutrofili per giorni consecutivi
• Sfebbramento ore
• Clinicamente bene

29. 10 novel antibacterial drugs by 2020

30. Indici di flogosi: VES, Proteina C
Reattiva/PCR e Procalcitonina/PCT
VES
PCR
PCT
Tempo
Inizio malattia fine malattia

31. Conclusioni
• La neutropenia febbrile determina una significativa
morbilità e mortalità
• La scelta della terapia empirica iniziale dipende dalle
manifestazioni cliniche e dall’epidemiologia locale
• Monoterapia è efficace quanto la terapia di associazione
• Possono essere necessarie delle modifiche del
trattamento sulla base di rivalutazione successive alla
luce della risposta clinica e degli esami via via disponibili
• Durata della terapia antibiotica dipende dal recupero
della neutropenia

32. Grazie per
l’attenzione!!