Samuel Gélvez Téllez Ginecología y Obstetricia Universidad de Antioquia
Diferenciación sexual INDIFERENCIADO MASCULINAS  FEMENINAS  GONADAS TRACTO GENITAL GENITALES EXTERNOS
Diferenciación sexual <ul><li>Sexo genético:  </li></ul><ul><li>XY-XX </li></ul><ul><li>fertilización </li></ul><ul><li>Se...
Disgenesia gonadal <ul><li>Falla en la diferenciación gonadal </li></ul><ul><li>Desarrollo genital femenino </li></ul><ul>...
Determinación sexual <ul><li>Múltiples eventos moleculares </li></ul><ul><li>Desarrollo de células germinales </li></ul><u...
BMP2 BMP4 BMP8B Sexual Differentiation  ,   Endotex, April 10, 2007
Stella fragillis IFITM1 IFITM3 MGF SCF SDF1 CXCR4 Sexual Differentiation  ,   Endotex, April 10, 2007
CYP26B  (C. SERTOLY) 1 A. Retinoico MESONEFROS PULMÓN G. ADRENAL n engl j med 350;4 january 22, 2004
Ocho semanas Sexual Differentiation  ,   Endotex, April 10, 2007
Estado indiferenciado 9 semanas
n engl j med 350;4 january 22, 2004 c. Deferentes Epidídimo VS
OVARIO Estrógenos maternos y placentarios Trompa uterina Útero Tercio superior de la vagina Genitales externos estimulados...
 
Cresta urogenital <ul><li>WT1 </li></ul><ul><li>SF1 </li></ul><ul><li>DAX1 </li></ul><ul><li>Disgenesia gonadal </li></ul>...
 
 
SRY <ul><li>Clonado en 1990 </li></ul><ul><li>Brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3) </li></ul><ul><li>Cerca de la región ps...
80% Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
SRY <ul><li>Regulador transcripcional </li></ul><ul><li>Activado por:  +KTS, SF1,GATA4/FOG2, Sp1 </li></ul><ul><li>15-20% ...
SRY <ul><li>Falla en la diferenciación (sex reversal), asociado con una disminución marcada de los niveles del SRY (25% mo...
SRY <ul><li>Actúa con el SOX9 </li></ul><ul><li>Regula positivamente el SF1 (factor de esteroidogénesis) </li></ul><ul><li...
SRY <ul><li>Ausencia de testículos </li></ul><ul><li>No testosterona </li></ul><ul><li>No evolución de c de Wolffs </li></...
 
Seguro que el atleta era el y no ella?
SOX9 17q 23-24
SOX9 <ul><li>Expresado en bajos niveles en la gónada sexualmente indiferenciada </li></ul><ul><li>Regulado por las células...
SOX9 <ul><li>Expresión anormal se relaciona con falla en la expresión sexual (sex reversal)  en humanos y ratones </li></u...
SOX9 <ul><li>Haploinsuficiencia por SOX9 </li></ul><ul><li>Displasia campomiélica </li></ul><ul><li>Desorden esquelético a...
 
Hormona  antimulleriana <ul><li>Cromosoma 19 </li></ul><ul><li>Secretadas por las celúlas de Sertoli </li></ul><ul><li>7 s...
 
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S. Frasier  <ul><li>Disgenesia gonadal + alteraciones renales </li></ul><ul><li>Pasos tempranos de la diferenciación de go...
S. Frasier  <ul><li>XY </li></ul><ul><li>Fenotipo femenino </li></ul><ul><li>Estructuras mulleriana </li></ul><ul><li>Anor...
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DAX1 <ul><li>Xp21.3-p21.2 </li></ul><ul><li>Mutaciones: hipogonadismo hipogonadotrópico y defectos testiculares primarios ...
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ATRX <ul><li>Mutaciòn: retardo mental + talasemia + disgenesia gonadal en individuos XY </li></ul>
 
Disgenesia gonadal pura <ul><li>Swyer  en 1955 </li></ul><ul><li>“ Male pseudohermaphroditism: A hitherto undescribed form...
<ul><li>1/150000 nacidos vivos </li></ul><ul><li>Cariotipo 46 XY, 78% </li></ul><ul><li>Cariotipo 46 XY, 22% </li></ul><ul...
 
 
 
<ul><li>Glándulas mamarias desarrolladas en 21.8% </li></ul><ul><li>Vello púbico 26% </li></ul>Disgenesia gonadal pura Tum...
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Tratamiento <ul><li>Desarrollo de caracteres sexuales secundarios. </li></ul><ul><li>Estrógenos conjugados o etinilestradi...
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Disgenesia gonadal, bases moleculares

  1. 1. Samuel Gélvez Téllez Ginecología y Obstetricia Universidad de Antioquia
  2. 2. Diferenciación sexual INDIFERENCIADO MASCULINAS FEMENINAS GONADAS TRACTO GENITAL GENITALES EXTERNOS
  3. 3. Diferenciación sexual <ul><li>Sexo genético: </li></ul><ul><li>XY-XX </li></ul><ul><li>fertilización </li></ul><ul><li>Sexo gonadal: ovarios y testículos </li></ul><ul><li>Sexo fenotípico: </li></ul><ul><li>internas y externas </li></ul>
  4. 4. Disgenesia gonadal <ul><li>Falla en la diferenciación gonadal </li></ul><ul><li>Desarrollo genital femenino </li></ul><ul><li>Estructuras mullerianas normales </li></ul><ul><li>Gónadas disgenéticas </li></ul><ul><li>46 XX o 46 XY </li></ul>
  5. 5. Determinación sexual <ul><li>Múltiples eventos moleculares </li></ul><ul><li>Desarrollo de células germinales </li></ul><ul><li>Testículo en la presencia de un cromosoma Y </li></ul><ul><li>Ovario, en la ausencia de un cromosoma Y, presencia de otro cromosoma X. </li></ul><ul><li>Genes, temprana y tardía </li></ul>
  6. 6. BMP2 BMP4 BMP8B Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  7. 7. Stella fragillis IFITM1 IFITM3 MGF SCF SDF1 CXCR4 Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  8. 8. CYP26B (C. SERTOLY) 1 A. Retinoico MESONEFROS PULMÓN G. ADRENAL n engl j med 350;4 january 22, 2004
  9. 9. Ocho semanas Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  10. 10. Estado indiferenciado 9 semanas
  11. 11. n engl j med 350;4 january 22, 2004 c. Deferentes Epidídimo VS
  12. 12. OVARIO Estrógenos maternos y placentarios Trompa uterina Útero Tercio superior de la vagina Genitales externos estimulados: Labios mayores y menores Porción inferior de la vagina
  13. 14. Cresta urogenital <ul><li>WT1 </li></ul><ul><li>SF1 </li></ul><ul><li>DAX1 </li></ul><ul><li>Disgenesia gonadal </li></ul><ul><li>Malformación de órganos (riñones-G.adrenales) </li></ul>Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
  14. 17. SRY <ul><li>Clonado en 1990 </li></ul><ul><li>Brazo corto del cromosoma Y (Yp11.3) </li></ul><ul><li>Cerca de la región pseudoautosómica PAR1 </li></ul>Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
  15. 18. 80% Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
  16. 19. SRY <ul><li>Regulador transcripcional </li></ul><ul><li>Activado por: +KTS, SF1,GATA4/FOG2, Sp1 </li></ul><ul><li>15-20% de XY con fenotipo femenino, con disgenesia parcial y completa </li></ul>Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
  17. 20. SRY <ul><li>Falla en la diferenciación (sex reversal), asociado con una disminución marcada de los niveles del SRY (25% modelos animales) </li></ul><ul><li>Expresión del RNAm SRY a los 41 días poscoito </li></ul><ul><li>Pico a los 44 días (diferenciación testicular) </li></ul><ul><li>No se conocen los blancos biológicos ni el mecanismo de acción </li></ul>Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 791–810
  18. 21. SRY <ul><li>Actúa con el SOX9 </li></ul><ul><li>Regula positivamente el SF1 (factor de esteroidogénesis) </li></ul><ul><li>Diferenciando las células de Sertoly y Leidyg </li></ul>Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  19. 22. SRY <ul><li>Ausencia de testículos </li></ul><ul><li>No testosterona </li></ul><ul><li>No evolución de c de Wolffs </li></ul><ul><li>No virilización de genitales </li></ul><ul><li>No HAM </li></ul>Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  20. 24. Seguro que el atleta era el y no ella?
  21. 25. SOX9 17q 23-24
  22. 26. SOX9 <ul><li>Expresado en bajos niveles en la gónada sexualmente indiferenciada </li></ul><ul><li>Regulado por las células de Sertoli después de la expresión del SRY </li></ul><ul><li>Desarrollo y diferenciación sexual </li></ul>Sexual Differentiation , Endotex, April 10, 2007
  23. 27. SOX9 <ul><li>Expresión anormal se relaciona con falla en la expresión sexual (sex reversal) en humanos y ratones </li></ul><ul><li>FgF9 (Fibroblast growth factor 9) blanco potencial </li></ul><ul><li>SOX9 + FgF9= cordón testicular </li></ul><ul><li>Regula la expresión de la HAM </li></ul>
  24. 28. SOX9 <ul><li>Haploinsuficiencia por SOX9 </li></ul><ul><li>Displasia campomiélica </li></ul><ul><li>Desorden esquelético asociado con sexo masculino o femenino reverso en el 75% de individuos XY mutantes. </li></ul><ul><li>Duplicación 17q23–24: </li></ul><ul><li>sexo reverso XX femenino a masculino </li></ul>Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
  25. 30. Hormona antimulleriana <ul><li>Cromosoma 19 </li></ul><ul><li>Secretadas por las celúlas de Sertoli </li></ul><ul><li>7 semanas </li></ul><ul><li>Regresión de los conductos Mullerianos (trompas, utero, tercio superior de la vágina) </li></ul><ul><li>Descenso de los testículos </li></ul>
  26. 32. SF1 <ul><li>9q33 </li></ul><ul><li>WT1+ SOX9 =Regula la expresión génica de HAM </li></ul><ul><li>Determina la regresión de los conductos de Muller </li></ul><ul><li>Múltiples enzimas esteroidogénicas </li></ul>
  27. 33. SF1 <ul><li>Asociado con falla en la diferenciación sexual (sex reversal) 46 XY y falla adrenal en humanos </li></ul><ul><li>Regula a las c de Leidyg para la producción de testosterona, virilización de conductos mesonéfricos </li></ul><ul><li>Espermatogénesis </li></ul><ul><li>Desarrollo folicular y ovulación </li></ul>
  28. 34. WT1 <ul><li>11p13 </li></ul><ul><li>Regulador génico del SRY </li></ul><ul><li>Fenotipo femenino con cariotipo 46XY </li></ul><ul><li>Defectos genitales y renales </li></ul><ul><li>Síndromes </li></ul><ul><li>Tumor de Wills (disgenesia gonadal-neuroblastoma) </li></ul><ul><li>Denys.-Drash </li></ul><ul><li>Frasier </li></ul>
  29. 35. S. Frasier <ul><li>Disgenesia gonadal + alteraciones renales </li></ul><ul><li>Pasos tempranos de la diferenciación de gonadas y riñones </li></ul><ul><li>Mutación en WT1 </li></ul><ul><li>Isoformas KTS </li></ul><ul><li>- KTS: disminución del SRY & HAM </li></ul>
  30. 36. S. Frasier <ul><li>XY </li></ul><ul><li>Fenotipo femenino </li></ul><ul><li>Estructuras mulleriana </li></ul><ul><li>Anormalidades renales: </li></ul><ul><li>S. nefrótico leve </li></ul><ul><li>IRA </li></ul>
  31. 37. S. Denys Drash <ul><li>Mutación en WT1 </li></ul><ul><li>Desarrollo gonadal mas tardío </li></ul><ul><li>Fenotipo femenino </li></ul><ul><li>XY </li></ul><ul><li>S. nefrótico o esclerosis glomerular focal </li></ul>
  32. 38. DAX1 <ul><li>Xp21.3-p21.2 </li></ul><ul><li>Mutaciones: hipogonadismo hipogonadotrópico y defectos testiculares primarios </li></ul><ul><li>Sobreexpresión: sexo reverso masculino a femenino </li></ul>
  33. 39. DHH <ul><li>12q13.1 </li></ul><ul><li>Falla en la diferenciación sexual (sex reversal)46 XY + polineuropatía </li></ul>
  34. 40. WNT4 <ul><li>1p35 </li></ul><ul><li>Mutaciones en 46 XX ausencia de conductos mullerianos y en virilización </li></ul><ul><li>Sobreexpresión: 46 XY Falla en la diferenciación sexual (sex reversal) completo o parcial </li></ul>
  35. 41. ATRX <ul><li>Mutaciòn: retardo mental + talasemia + disgenesia gonadal en individuos XY </li></ul>
  36. 43. Disgenesia gonadal pura <ul><li>Swyer en 1955 </li></ul><ul><li>“ Male pseudohermaphroditism: A hitherto undescribed form” </li></ul><ul><li>Fenotipo femenino </li></ul><ul><li>Altas, proporción eunucoide, con poco o ningún tejido mamario, </li></ul><ul><li>Cariotipo 46 XY </li></ul><ul><li>Gónadas constituidas por tejido fibroso </li></ul>Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005. Male Pseudohermafroditism: A hitherto undescribed form. BMJ 1955;2:709-12.
  37. 44. <ul><li>1/150000 nacidos vivos </li></ul><ul><li>Cariotipo 46 XY, 78% </li></ul><ul><li>Cariotipo 46 XY, 22% </li></ul><ul><li>Genitales internos y externos femeninos </li></ul><ul><li>Al nacimiento: aspecto femenino normal, </li></ul><ul><li>Pubertad diferida </li></ul><ul><li>gónadas : cintillas fibrosas no funcionantes </li></ul><ul><li>Gonadoblastoma: 30% </li></ul>Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005 Disgenesia gonadal pura
  38. 48. <ul><li>Glándulas mamarias desarrolladas en 21.8% </li></ul><ul><li>Vello púbico 26% </li></ul>Disgenesia gonadal pura Tumor hormonalmente activo
  39. 49. <ul><li>Disgenesia gonadal pura XX </li></ul><ul><li>Niveles disminuidos de estrógenos </li></ul><ul><li>Niveles aumentados de FSH y LH. </li></ul><ul><li>Disgenesia gonadal pura XY </li></ul><ul><li>estrógenos: Bajo-normal </li></ul><ul><li>FSH: aumentada-normal </li></ul>Disgenesia gonadal pura Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
  40. 50. <ul><li>Cariotipo </li></ul><ul><li>Ecografía </li></ul><ul><li>RM </li></ul><ul><li>Laparoscopia </li></ul><ul><li>PCR-SRY </li></ul>Fertilidad, Vol. 22- nº 5 - Septiembre-Octubre 2005
  41. 51. Tratamiento <ul><li>Desarrollo de caracteres sexuales secundarios. </li></ul><ul><li>Estrógenos conjugados o etinilestradiol </li></ul><ul><li>Gonadectomía profiláctica bilateral, 38% </li></ul>

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