Memorias 2013 - 5a Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico Trascendencia y análisis molecular de los fármacos con efectos incretina * Dr. José de Jesús Ríos González

1. TRASCENDENCIA Y ANÁLISIS MOLECULAR
DE LOS FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
5ª CONFERENCIA CIENTÍFICA ANUAL
SOBRE SÍNDROME METABÓLICO
16 AGOSTO 2013
DR. JOSÉ DE JESÚS RÍOS GONZÁLEZ

2. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA
RESISTENCIA A LA INSULINA
SECRECIÓN INADECUADA DE INSULINA
DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA
FACTOR DE TRADUCCIÓN NUCLEAR 7 COM0 2
ALTERACIONES EN EL EJE ENTERO PANCREÁTICO. LAS
INCRETINAS
GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD
DEPÓSITO DE AMILOIDE PANCREÁTICO

3. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA
EJE ADIPOSO PANCREÁTICO. Expandibilidad tisular. Depósito extra
adiposo de grasa. Inflamación crónica. Hormonas
PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA
ANORMALIDADES EN LA SECRECIÓN DEL GLUCAGÓN
RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
GLUCOSURIA
FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO

4. Célula-L (íleon)
Pro-glucagón
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2] Célula-K
(yeyuno)
Pro GIP
GIP [1–42]
GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón
Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
TIPOS DE INCRETINAS
GLP-1 Péptido Similar a Glucagón -1
GIP Polipéptido Insulinotrópico Dependiente de
Glucosa

5. GRPP GLUCAGÓN IP 1 GLP - 1 IP 2 GLP - 2
GLICETINA PROGLUCAGON. FRAGMENTO MAYOR
72 aminoácidos 158 aminoácidos
OXINTOMODULINA
PÁNCREAS
GLUCAGON
GLP 1
MPGF
INTESTINO
OXINTOMODULINA
GLP – 1
GLP – 2
IP 2
DIABETES 1998. 47:159-69
HORMONAS GASTRO-ENTERO-PANCREÁTICAS

6. PROGLUCAGON
PÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)
DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272
EL GEN PROGLUCAGON SE ENCUENTRA CODIFICADO EN EL
BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 2
SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS ALFA DE LOS ISLOTES, EN LAS
CÉLULAS L INTESTINALES Y EN EL TALLO CEREBRAL CAUDAL
SU PRODUCTO DE SECRECIÓN PRIMARIA DEPENDE DE LAS
ENZIMAS:
PRO-CONVERTASA 2 CELULAS ALFA : GLUCAGÓN
PRO-CONVERTASA 1/3 CÉLULAS L Y SISTEMA NERVIOSO:
GLP 1

7. SECRECIÓN DEL
PÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)
DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272
SE INACTIVA POR ACCIÓN DE DPP 4 EN EL MISMO SITIO DE SU
SECRECIÓN ASÍ COMO EN EL HÍGADO
SU VIDA MEDIA ES DE 2 MINUTOS. POCA CANTIDAD LLEGA AL
PÁNCREAS
LA PRODUCCIÓN EN EL PÁNCREAS ES REGULADA SEGÚN EL
MOMENTO BIOLÓGICO POR LA GLUCOSA Y LA ARGININA
LA RESPUESTA PANCREÁTICA ES MAYOR EN EL INDIVIDUO CON
DIABETES

8. MODELO HIPOTÉTICO PARA LOS EFECTOS AGUDOS Y CRÓNICOS
DE GLP 1 SOBRE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS
Donath M Y , and Burcelin R Dia Care 2013;36:S145-S148
DIABETES CARE. 2013. 36. S 2: 145-8.

9. EFECTO DE GLP 1 Y DE GIP
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
Diabetologia2012. 55:3262-3272
MODULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA DEPENDIENTE
DE GLUCOSA
REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES DE LA INSULINA Y
DE TODOS LOS PASOS DE SU BIOSÍNTESIS
REGULAN LA EXPRESIÓN DE OTROS GENES
ESENCIALES PARA LA FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA
ESTIMULAN LA PROLIFERACIÓN Y SOBREVIDA DE LAS
CÉLULAS BETA EN MODELOS ANIMALES

10. EFECTO DE GLP 1
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
Diabetologia2012. 55:3262-3272
SUPRIME LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA
INHIBIENDO LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN
DEPENDIENTE DE GLUCOSA
ESTIMULA LA UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA
INHIBE EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
DISMINUYE EL APETITO Y LA INGESTA. REDUCE EL PESO
CORPORAL
PROTECCIÓN ENDOTELIAL

11. EFECTO del GIP
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351
ESTIMULA LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN
ESTIMULA LA SECRECIÓN DE ADIPOCINAS (RESISTINA)
EFECTOS MÍNIMOS EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
SIN EFECTOS SIGNIFICATIVOS EN EL APETITO Y EN EL
PESO CORPORAL

12. EL EJE ENTERO PANCREÁTICO
GLUCORREGULACIÓN POR INCRETINAS
INCRETINAS
• EL 60 % DE LA INSULINEMIA POSTPRANDIAL DEPENDE DEL
ESTÍMULO POR LAS HORMONAS INCRETINAS
• DISMINUYEN EL GLUCAGÓN POSTPRANDIAL
• SON DEGRADADOS POR LA ENZIMA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4
(DPP 4)

13. DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4
INACTIVA GLP 1 y GIP y otras moléculas biológicamente
activas al separar el aminoácido N-terminal
Inactiva a GLP-1 > 50% en ~1–2 min
Inactiva GIP > 50% en ~7 min
LOS INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE LA ENZIMA DPP4
SON SELECTIVOS PARA LA ENZIMA QUE BLOQUEA GLP 1 Y
GIP
NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS
EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO IN VIVO

14. DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4
PROTEASA de 766 aminoácidos con distribución en toda la
economía
(1) Forma Molecular de enzima circulante
(2) Enzima de membrana celular
Miembro de una familia con acciones en la función inmune,
en la respuesta inflamatoria, en la biología de los
transplantes, en el crecimiento de las neoplasias y de sus
metástasis, en la migración de las células progenitoras y en
la conducta
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; t½ = half-life
Adapted from Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005;1:65–73.

15. FAMILIA PROTEASA DPP 4
ESPECIFICIDAD FUNCIÓN
FAMILIA DPP 9 Desconocida
GENÉTICA DPP 8 Desconocida
FAP NH2 Xaa Pro Yaa Crecimiento celular
DPP 4 GLP 1, GIP
PPP 6 Inactiva catalítica Desconocida
PEP Xaa Pro Yaa Desconocida
PEPTIDASAS QPP/DPP NH2 Xaa Pro Yaa Degradación proteica ?
ESPECÍFICAS
PARA PROLINA APP Desconocida
PROLIDASA NH2 Xaa Pro COOH Metabolismo del
colágeno
Función inmune

16. SUSTRATOS FISIOLÓGICOS DE LA DPP 4
GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1
PÉPTIDO INSULINO TRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA
GLUCAGÓN
GLUCAGÓN LIKE PEPTIDE 2
QUIMIOCINAS ALFA Y BETA DERIVADOS DE LAS CÉLULAS
DEL ESTROMA
SUBSTANCIA P
HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA DEL
CRECIMIENTO
PÉPTIDO Y
PÉPTICO YY

17. SUSTRATOS FARMACOLÓGICOS DE LA DPP 4
APROTININA INTERFERÓN GAMMA PROTEINA 10
INDUCIBLE
BRADICININA QUIMOCINA DERIVADA DE MACRÓFAGOS
B CASOMORFINA 2 PROTEINA 1 QUIMIOTÁCTICA DE MONOCITOS
CROMOGRANINA MCP 2
CLIP MCP 3
ENDOMORFINA 2 TIR MELANOSTATINA
ENTEROSTATINA ALFA 1 MICROGLOBULINA
EOTAXINA NPY
PROTEINA QUIMIOTÁCTICA DE GRANULOCITOS 2
PHM
GH RH PROLACTINA
GRP PYY
IGF 1 RANTES (regulated on activation normal T cells)
INTERLUCINA 2 TRIPSINÓGENO
II IB COLIPASA PROPÉTIDO TRIPSINÓGENO

18. SELECTIVIDAD DE LOSW FÁRMACOS INCRETINAS
por DPP4 vs DPP-8 y DPP-9
LINA
GLIPTINA
SITA
GLIPTINA
VILDA
GLIPTINA
ALO
GLIPTINA
SAXA
GLIPTINA
DPP-8 >10,000 >5,000 <500 >10,000 <500
DPP-9 >10,000 >5,000 <100 >10,000 <100
1. Thomas et al., 2008; 2. Gao et al., 2007; 3. Brandt et al., 2005; 4. Matsuyama-Yokono et al., 2008; 5. Feng et al., 2007; 6. Deacon et al., 2009.
NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES
SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU
EFECTO EN VIVO

19. MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1
Endocrine Reviews 2012.33:187-215
UNIÓN A UN RECEPTOR ESPECÍFICO DE MEMBRANA CELULAR
ACOPLADO A UNA PROTEINA G
ESTE RECEPTOR TIENE HOMOLOGÍA ESTRUCTURAL CON
RECEPTORES DE LA CLASE B Y SE HA IDENTIFICADO EN LAS
CÉLULAS BETA DEL PÁNCREAS, EN EL RIÑÓN, EN EL PULMÓN,
EN EL SISTEMA NERVIOSO, EN LOS LINFOCITOS, LOS VASOS
SANGUÍNEOS Y EN EL CORAZÓN
ACCIONES EN TEJIDOS QUE NO EXPRESAN ESE RECEPTOR
LAS CÉLULAS ALFA DEL PÁNCREAS NO TIENEN ESE RECEPTOR Y
EL EFECTO SOBRE GLUCAGÓN PUEDE SER MEDIADO POR
SOMATOSTATINA

20. MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1
Endocrine Reviews 2012.33:187-215
RECEPTOR DE MEMBRANA CELULAR DE LAS CÉLULAS BETA
ACOPLADO A PROTEINAS G
AUMENTO DEL AMP CÍCLICO INTRACELULAR
ACTIVACIÓN DE LA CINASA PROTEICA A
CIERRE DE LOS CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP Y
AUMENTO EN LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE
CALCIO
ACTIVACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LAS CÉLULAS BETA

21. EL G.L.P.-1 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
EN 1960 PERLEY Y KIPNIS INFORMARON DEL EFECTO
INCRETINAS
SON VARIAS LAS INCRETINAS
LAS MAS IMPORTANTES SON
GLP – 1 Y GIP
ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA POR RECEPTORES EN
LA CÉLULA BETA Y POR ESTÍMULO VAGAL
DIAB. SPECTRUM. 2004. 17:183-90
EUR. J. ENDORINOL. 2000. 143:717-25

22. HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
1922 INSULINA
1942 SULFONIUREAS
1943 1952 – 55 BIGUANIDAS
1995 INHIBIDLORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
1997 METFORMINA. EEUU
1997 – 2000 TIAZOLIDINEDIONAS
GLINIDAS
ANÁLOGOS DE INSULINA
2004 PRAMLINTIDA
2005 AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
2005 INHIBIDORES DPP4
2006 COLESEVALAN
2009 CYCLOSET
2012 INHIBIDORES SGLT. INSULINA DEGLUDEC

23. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA
DIABETES MELLITUS TIPO 2
METFORMINA INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
SULFONILUREAS
TIAZOLIDINEDIONAS AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
GLINIDAS INHIBIDORES DPP 4
INSULINAS BASALES
INSULINA PRANDIALES
PREMEZCLAS
Selección del tratamiento: individual, eficacia, reacciones adversas / costo
International Journal of Clinical Practice. 2009. 63:321 - 32

24. ANTIDIABÉTICOS CON EFECTO DE INCRETINAS
AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
EXENATIDA LIRAGLUTIDA
CJC-1134-PC LIXISENATIDA
ALBIGLUTIDA SEMAGLUTIDA
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV
VILDAGLIPTINA
SITAGLIPTINA
SAXAGLIPTINA
LINAGLIPTINA
ALOGLIPTINA

25. ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE GLP1
EXENATIDE (EXENDIN 4)
50 % DE SEMEJANZA CON GLP 1
DIFERENCIA EN LA PORCIÓN N TERMINAL QUE LO HACE RESISTENTE
A DPP4
VIDA MEDIA 2 – 4 HORAS
LIRAGLUTIDE
GLP 1 CONJUGADO. EN LA FRACCIÓN ACIL SE UNE ALBÚMINA QUE
PROLONGA SU ACCIÓN
VIDA MEDIA 13 HORAS
LIXISENATIDA
38 PROLINA EXENDIN 4, DESCUBIERTO POR ZEALAND PHARMA

26. INHIBIDORES DPP4
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
LINA
GLIPTINA
SITA
GLIPTINA
VILDA
GLIPTINA
SAXA
GLIPTINA
ALO
GLIPTINA
Metabolis
mo
Órgano Ninguno Ninguno Hígado Hígado Ninguno
Metabo
litos
activos
No No No Si No
Excreción Vía Biliar
Intestinal
Renal Renal
Hígado
Renal
Hígado
Renal
% Renal 5 % 87 % 85 % 75 % 60 – 71 %
Dosis
Vigilancia
Ajuste de
dosis
No Sí
I n s u f i c
R e
Sí
I e n c i a
n a l
Sí Sí
Vigilancia No Función
renal
Riñón
Hígado
Función
Renal
Función
Renal

27. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES EN LA CLÍNICA
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 INHIBIDORES DDP4
Hemoglobina A 1c - 0.8 a – 1.5 % - 0.5 % a - 1.1 %
Peso corporal Reducción modesta neutral
- 5 a – 6 kg
Administración Parenteral oral
Reacciones adversas Gastrointestinales neutral
Hipoglucemias No frecuentes No frecuentes
Riesgos cardiovasculares Mejoran ¿Mejoran?
Mecanismos de acción + Insulina - Glucagón + Insulina
- Ingesta - Vaciamiento - Glucagón
gástrico

28. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DPP 4
HIPOGLUCEMIA
REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METANÁLISIS
67 Estudios. 3013 participantes. 1752 controles
Total 67 estudios R.R. 1.36 (1.17 – 1.58)
Alogliptina 4 1.13 (0.82 – 1.55)
Linagliptina 8 1.50 (1.11 – 2.04)
Saxagliptina 8 0.95 (0.60 – 1.54)
Sitagliptina 20 2-63 (1.75 – 3.96)
Vildagliptina 27 1-07 (0.81 – 1.43)
Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. 14:1061-72

29. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES ADVERSAS
JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013
PANCREATITIS
Exenatida 0.13 % de los pacientes tratados
Sitagliptina 0.12 %
Liraglutida 0.8 casos por 1000 pacientes / año
Se relaciona con la neogénesis celular de los conductos pancreáticos
La asociación de obesidad y diabetes con pancreatitis es mayor que
en la población general
Por excepción no se han encontrado otros factores que expliquen la
pancreatitis
Se sugiere vigilar la pancreatitis subclínica

30. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES ADVERSAS
JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
Los roedores expuestos a análogos de GLP 1 desarrollan
lesiones de las células C de tiroides
Este hallazgo no puede extrapolarse a los humanos
Se contraindican estos fármacos en las familias con neoplasia
endócrina múltiple tipo o con carcinoma medular de tiroides
familiar
No se puede proponer un plan de detección midiendo
calcitonina

31. SEGURIDAD CARDIOVASCULAR
METANÁLISIS
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012.10:337-351
Incidencia
Incretina Insulina
Sitagliptina 100 mg 0.6 % 0.9 %
Vildagliptina 50 mg x 2 1.32 1.64
Alogliptina 25 mg 0.28 0.50
Saxagliptina 2.5 – 100 mg 0.7 1.4
Linagliptina 5 mg 0.3 1.2
Exenatide 5 – 10 mg x 2 0.86 1.10
Liraglutide 0.045 – 3 mg
Pacientes con riesgo cardiovascular alto
Vildagliptina 50 mg x 3 3.72 % 5.08 %
Alogliptina 25 mg 0.46 0.60

32. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ESTUDIOS EN DESARROLLO CON METAS CARDIOVASCULARES
75000 PACIENTES
EXSCEL (Exenatida) LEADER (Liraglutida)
ELIXA (Lixisenatida) REWIND (Dulaglutida)
TECOS (Sitagliptina) SAVOR-TIMI (Saxagliptina)
VILDAGLIPTINA función ventricular izquierda, insuficiencia
cardíaca
EXAMINE (Alogliptina) CAROLINA )Linagliptina)

33. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES ADVERSAS
ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA
Agonistas del receptor de GLP 1
Intolerancia digestiva: náuseas, vómitos
Aumentan la frecuencia cardíaca en 2 a 4 latidos por minuto
Agonistas del receptor de GLP 1 e inhibidores de DPP 4
Acciones cardio protectoras múltiples:
Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular
Acción en el endotelio y en los cardiomiocitos
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351

34. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA
GLP 1 Y MARCADORES DEL RIESGO CARDIOVASCULAR
INDEPENDIENTESS DE LOS CAMBIOS EN EL PESO CORPORAL
EFECTOS BENÉFICOS EN:
PROTEINA C REACTIVA
INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO
ADIPONECTINA
PÉPTIDO NATIURÉTICO CEREBRAL
Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351

35. EFECTO CARDIOVASCULAR
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 E INHIBIDORES DE DPP4
Endocrine Reviews 2012. 33:187-215
EFECTO DIRECTO E INDIRECTO
Cardiomiocitos
Vasos sanguíneos
Adipocitos
Presión arterial
Secreción de lipoproteinas postprandiales
Quilomicrones
Disminuyen inflamación
Acciones cardio-protectoras en enfermedad isquémica

36. GLP 1
NUEVAS OBSERVACIONES
Aumenta la captación celular de la glucosa
Activa la sintasa de óxido nítrico. Vasodilatación microvascular
Diabetes 2012. 61:888-896
Incrementa la producción insular de gama-aminobutirato vía
AMP cíclico. Modula la actividad de las células alfa, acinares
y de linfocitos. Am. J. Physiol 2007. 292: E 1201 – E 1206
Ciertos tipo de cirugía bariátrica remiten la diabetes tipo 2
independiente de la pérdida de peso. Al permitir el ingreso
de nutrientes por una ruta nueva al intestino distal se
estimula GLP 1
Diabetologia. 2009- 52: 2270-2276

37. DIABETES MELLITUS
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
Peptides 2009. 30: 1735 – 1741
G L P 1 HORMONA DERIVADA DEL PROGLUCAGÓN
Protección endotelial de la inflamación en el mesenterio
Disminuye la permeabilidad microvascular como
protección a la toxina lipopolisacárida de la microbiota
intestinal
Vía de acción: AMP cíclico / Protein cinasa A
Diabetologia 2010. 53: 730 – 40
Agonistas del receptor de GLP 1 y el sistema inmune
Regula la proliferación de linfocitos y modula el efecto
modulador de las células T

38. DIABETES MELLITUS
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
Endocrinology 2011. 152: 3362 – 72
La activación del receptor de GLP 1 inhibe el
crecimiento y aumenta la apoptosis de células del
cáncer de colon
Nature Medicine 2011. 17: 1481 – 89
El ejercicio, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se
asocian con interleucina 6 aumentada
La interleucina 6 estimula la secreción de GLP 1

39. GLP 1 – EFECTOS CARDIOVASCULARES
CONCLUSIONES
Minimiza los riesgos de hipoglucemia
Se asocia con pérdida de peso corporal
Disminuye la glucosa postprandial
Disminuye la lipemia postprandial
Mejora la vasodilatación dependiente de flujo vascular
Mejora la función endotelial
Estudios preclínicos
Induce la expresión genética de cardio protección
Mejora la sobrevida celular y reduce la apoptosis
Reduce el desarrollo de ateroesclerosis y la inflamación
vascular

40. GRADE
DIABETES CARE 2013. 36: 2254-61
5000DM tratados con metformina 1000 – 2000 mg – día
DM tipo 2 < 5 años de evolución. Edad al diagnóstico > 30 años
Hemoglobina A1c 6.8 – 8.5 %
Segundo fármaco: sulfonilurea, Inhibidor DPP 4, Agonista receptor GLP 1,
Insulina
PROYECTO DE TRABAJO
Tiempo para desarrollar fracaso terapéutico. HbA1c > 7 %
Tiempo para asociar insulina basal. Hb A1c > 7.5 %
Tiempo para emplear tratamiento intensivo con insulina
Comparación entre los 4 grupos de fármacos: complicaciones
microvasculares, riesgo cardiovascular, efectos adversos,
tolerancia, calidad de vida, eficacia - seguridad