TRASCENDENCIA Y ANÁLISIS MOLECULAR
DE LOS FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
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FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA
RESISTENCIA A LA INSULINA
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Célula-L (íleon)
Pro-glucagón
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2] Célula-K
(yeyuno)
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GRPP GLUCAGÓN IP 1 GLP - 1 IP 2 GLP - 2
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72 aminoácidos 158 aminoácidos
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PÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1)
DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272
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EFECTO DE GLP 1 Y DE GIP
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EFECTO DE GLP 1
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Diabetologia2012. 55:3262-3272
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EFECTO del GIP
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ESTIMULA LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN
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EL EJE ENTERO PANCREÁTICO
GLUCORREGULACIÓN POR INCRETINAS
INCRETINAS
• EL 60 % DE LA INSULINEMIA POSTPRANDIAL DEPENDE DEL
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INACTIVA GLP 1 y GIP y otras moléculas biológicamente
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FAMILIA PROTEASA DPP 4
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SUSTRATOS FISIOLÓGICOS DE LA DPP 4
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PÉPTIDO INSULINO TRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA
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SELECTIVIDAD DE LOSW FÁRMACOS INCRETINAS
por DPP4 vs DPP-8 y DPP-9
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SITA
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MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1
Endocrine Reviews 2012.33:187-215
UNIÓN A UN RECEPTOR ESPECÍFICO DE MEMBRANA CELULAR
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MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1
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RECEPTOR DE MEMBRANA CELULAR DE LAS CÉLULAS BETA
ACOPLADO A PR...
EL G.L.P.-1 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA
EN 1960 PERLEY Y KIPNIS INFORMARON DEL EFECTO
INCRETINAS
SON VARIAS LAS INCRET...
HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS
1922 INSULINA
1942 SULFONIUREAS
1943 1952 – 55 BIGUANIDAS
1995 INHIBIDLORES DE ALF...
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA
DIABETES MELLITUS TIPO 2
METFORMINA INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
SULFONILUREAS
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ANTIDIABÉTICOS CON EFECTO DE INCRETINAS
AGONISTAS RECEPTOR GLP 1
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CJC-1134-PC LIXISENATIDA
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ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE GLP1
EXENATIDE (EXENDIN 4)
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INHIBIDORES DPP4
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
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FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA
ACCIONES EN LA CLÍNICA
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EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DPP 4
HIPOGLUCEMIA
REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METANÁLISIS
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ACCIONES ADVERSAS
JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013
PANCREATITIS
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SEGURIDAD CARDIOVASCULAR
METANÁLISIS
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ESTUDIOS EN DESARROLLO CON METAS CARDIOVASCULARES
75000 PACIENTES
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EFECTO CARDIOVASCULAR
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GLP 1
NUEVAS OBSERVACIONES
Aumenta la captación celular de la glucosa
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DIABETES MELLITUS
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
Peptides 2009. 30: 1735 – 1741
G L P 1 HORMONA DERIVADA DEL PROGLUCAGÓN
Protecci...
DIABETES MELLITUS
ENFERMEDAD INFLAMATORIA
Endocrinology 2011. 152: 3362 – 72
La activación del receptor de GLP 1 inhibe el...
GLP 1 – EFECTOS CARDIOVASCULARES
CONCLUSIONES
Minimiza los riesgos de hipoglucemia
Se asocia con pérdida de peso corporal
...
GRADE
DIABETES CARE 2013. 36: 2254-61
5000DM tratados con metformina 1000 – 2000 mg – día
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Trascendencia y análisis molecular de los fármacos con efectos incretina

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Trascendencia y análisis molecular de los fármacos con efectos incretina
* Dr. José de Jesús Ríos González

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Trascendencia y análisis molecular de los fármacos con efectos incretina

  1. 1. TRASCENDENCIA Y ANÁLISIS MOLECULAR DE LOS FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA 5ª CONFERENCIA CIENTÍFICA ANUAL SOBRE SÍNDROME METABÓLICO 16 AGOSTO 2013 DR. JOSÉ DE JESÚS RÍOS GONZÁLEZ
  2. 2. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA RESISTENCIA A LA INSULINA SECRECIÓN INADECUADA DE INSULINA DISMINUCIÓN DE LA MASA DE CÉLULAS BETA FACTOR DE TRADUCCIÓN NUCLEAR 7 COM0 2 ALTERACIONES EN EL EJE ENTERO PANCREÁTICO. LAS INCRETINAS GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD DEPÓSITO DE AMILOIDE PANCREÁTICO
  3. 3. FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERGLUCEMIA EJE ADIPOSO PANCREÁTICO. Expandibilidad tisular. Depósito extra adiposo de grasa. Inflamación crónica. Hormonas PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA ANORMALIDADES EN LA SECRECIÓN DEL GLUCAGÓN RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL GLUCOSURIA FACTOR DUODENAL DIABETÓGENO
  4. 4. Célula-L (íleon) Pro-glucagón GLP-1 [7–37] GLP-1 [7–36 NH2] Célula-K (yeyuno) Pro GIP GIP [1–42] GIP = péptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1 = péptido-1 tipo glucagón Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. TIPOS DE INCRETINAS GLP-1 Péptido Similar a Glucagón -1 GIP Polipéptido Insulinotrópico Dependiente de Glucosa
  5. 5. GRPP GLUCAGÓN IP 1 GLP - 1 IP 2 GLP - 2 GLICETINA PROGLUCAGON. FRAGMENTO MAYOR 72 aminoácidos 158 aminoácidos OXINTOMODULINA PÁNCREAS GLUCAGON GLP 1 MPGF INTESTINO OXINTOMODULINA GLP – 1 GLP – 2 IP 2 DIABETES 1998. 47:159-69 HORMONAS GASTRO-ENTERO-PANCREÁTICAS
  6. 6. PROGLUCAGON PÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1) DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272 EL GEN PROGLUCAGON SE ENCUENTRA CODIFICADO EN EL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 2 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS ALFA DE LOS ISLOTES, EN LAS CÉLULAS L INTESTINALES Y EN EL TALLO CEREBRAL CAUDAL SU PRODUCTO DE SECRECIÓN PRIMARIA DEPENDE DE LAS ENZIMAS: PRO-CONVERTASA 2 CELULAS ALFA : GLUCAGÓN PRO-CONVERTASA 1/3 CÉLULAS L Y SISTEMA NERVIOSO: GLP 1
  7. 7. SECRECIÓN DEL PÉPTIDO GLUCAGONOIDE 1 (GLP 1) DIABETOLOGIA 2012. 55: 3262-3272 SE INACTIVA POR ACCIÓN DE DPP 4 EN EL MISMO SITIO DE SU SECRECIÓN ASÍ COMO EN EL HÍGADO SU VIDA MEDIA ES DE 2 MINUTOS. POCA CANTIDAD LLEGA AL PÁNCREAS LA PRODUCCIÓN EN EL PÁNCREAS ES REGULADA SEGÚN EL MOMENTO BIOLÓGICO POR LA GLUCOSA Y LA ARGININA LA RESPUESTA PANCREÁTICA ES MAYOR EN EL INDIVIDUO CON DIABETES
  8. 8. MODELO HIPOTÉTICO PARA LOS EFECTOS AGUDOS Y CRÓNICOS DE GLP 1 SOBRE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS Donath M Y , and Burcelin R Dia Care 2013;36:S145-S148 DIABETES CARE. 2013. 36. S 2: 145-8.
  9. 9. EFECTO DE GLP 1 Y DE GIP Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351 Diabetologia2012. 55:3262-3272 MODULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA DEPENDIENTE DE GLUCOSA REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES DE LA INSULINA Y DE TODOS LOS PASOS DE SU BIOSÍNTESIS REGULAN LA EXPRESIÓN DE OTROS GENES ESENCIALES PARA LA FUNCIÓN DE LA CÉLULA BETA ESTIMULAN LA PROLIFERACIÓN Y SOBREVIDA DE LAS CÉLULAS BETA EN MODELOS ANIMALES
  10. 10. EFECTO DE GLP 1 Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351 Diabetologia2012. 55:3262-3272 SUPRIME LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA INHIBIENDO LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN DEPENDIENTE DE GLUCOSA ESTIMULA LA UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA INHIBE EL VACIAMIENTO GÁSTRICO DISMINUYE EL APETITO Y LA INGESTA. REDUCE EL PESO CORPORAL PROTECCIÓN ENDOTELIAL
  11. 11. EFECTO del GIP Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10: 337-351 ESTIMULA LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTIMULA LA SECRECIÓN DE ADIPOCINAS (RESISTINA) EFECTOS MÍNIMOS EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO SIN EFECTOS SIGNIFICATIVOS EN EL APETITO Y EN EL PESO CORPORAL
  12. 12. EL EJE ENTERO PANCREÁTICO GLUCORREGULACIÓN POR INCRETINAS INCRETINAS • EL 60 % DE LA INSULINEMIA POSTPRANDIAL DEPENDE DEL ESTÍMULO POR LAS HORMONAS INCRETINAS • DISMINUYEN EL GLUCAGÓN POSTPRANDIAL • SON DEGRADADOS POR LA ENZIMA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP 4)
  13. 13. DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4 INACTIVA GLP 1 y GIP y otras moléculas biológicamente activas al separar el aminoácido N-terminal Inactiva a GLP-1 > 50% en ~1–2 min Inactiva GIP > 50% en ~7 min LOS INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE LA ENZIMA DPP4 SON SELECTIVOS PARA LA ENZIMA QUE BLOQUEA GLP 1 Y GIP NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO IN VIVO
  14. 14. DIPEPTIDILPEPTIDASA 4 DPP - 4 PROTEASA de 766 aminoácidos con distribución en toda la economía (1) Forma Molecular de enzima circulante (2) Enzima de membrana celular Miembro de una familia con acciones en la función inmune, en la respuesta inflamatoria, en la biología de los transplantes, en el crecimiento de las neoplasias y de sus metástasis, en la migración de las células progenitoras y en la conducta DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GIP = glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; t½ = half-life Adapted from Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005;1:65–73.
  15. 15. FAMILIA PROTEASA DPP 4 ESPECIFICIDAD FUNCIÓN FAMILIA DPP 9 Desconocida GENÉTICA DPP 8 Desconocida FAP NH2 Xaa Pro Yaa Crecimiento celular DPP 4 GLP 1, GIP PPP 6 Inactiva catalítica Desconocida PEP Xaa Pro Yaa Desconocida PEPTIDASAS QPP/DPP NH2 Xaa Pro Yaa Degradación proteica ? ESPECÍFICAS PARA PROLINA APP Desconocida PROLIDASA NH2 Xaa Pro COOH Metabolismo del colágeno Función inmune
  16. 16. SUSTRATOS FISIOLÓGICOS DE LA DPP 4 GLUCAGON LIKE PEPTIDE 1 PÉPTIDO INSULINO TRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA GLUCAGÓN GLUCAGÓN LIKE PEPTIDE 2 QUIMIOCINAS ALFA Y BETA DERIVADOS DE LAS CÉLULAS DEL ESTROMA SUBSTANCIA P HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO PÉPTIDO Y PÉPTICO YY
  17. 17. SUSTRATOS FARMACOLÓGICOS DE LA DPP 4 APROTININA INTERFERÓN GAMMA PROTEINA 10 INDUCIBLE BRADICININA QUIMOCINA DERIVADA DE MACRÓFAGOS B CASOMORFINA 2 PROTEINA 1 QUIMIOTÁCTICA DE MONOCITOS CROMOGRANINA MCP 2 CLIP MCP 3 ENDOMORFINA 2 TIR MELANOSTATINA ENTEROSTATINA ALFA 1 MICROGLOBULINA EOTAXINA NPY PROTEINA QUIMIOTÁCTICA DE GRANULOCITOS 2 PHM GH RH PROLACTINA GRP PYY IGF 1 RANTES (regulated on activation normal T cells) INTERLUCINA 2 TRIPSINÓGENO II IB COLIPASA PROPÉTIDO TRIPSINÓGENO
  18. 18. SELECTIVIDAD DE LOSW FÁRMACOS INCRETINAS por DPP4 vs DPP-8 y DPP-9 LINA GLIPTINA SITA GLIPTINA VILDA GLIPTINA ALO GLIPTINA SAXA GLIPTINA DPP-8 >10,000 >5,000 <500 >10,000 <500 DPP-9 >10,000 >5,000 <100 >10,000 <100 1. Thomas et al., 2008; 2. Gao et al., 2007; 3. Brandt et al., 2005; 4. Matsuyama-Yokono et al., 2008; 5. Feng et al., 2007; 6. Deacon et al., 2009. NO SE HAN ENCONTRADO ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS EN LOS OTRAS MOLÉCULAS EN SU EFECTO EN VIVO
  19. 19. MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215 UNIÓN A UN RECEPTOR ESPECÍFICO DE MEMBRANA CELULAR ACOPLADO A UNA PROTEINA G ESTE RECEPTOR TIENE HOMOLOGÍA ESTRUCTURAL CON RECEPTORES DE LA CLASE B Y SE HA IDENTIFICADO EN LAS CÉLULAS BETA DEL PÁNCREAS, EN EL RIÑÓN, EN EL PULMÓN, EN EL SISTEMA NERVIOSO, EN LOS LINFOCITOS, LOS VASOS SANGUÍNEOS Y EN EL CORAZÓN ACCIONES EN TEJIDOS QUE NO EXPRESAN ESE RECEPTOR LAS CÉLULAS ALFA DEL PÁNCREAS NO TIENEN ESE RECEPTOR Y EL EFECTO SOBRE GLUCAGÓN PUEDE SER MEDIADO POR SOMATOSTATINA
  20. 20. MECANISMO DE ACCIÓN GLP 1 Endocrine Reviews 2012.33:187-215 RECEPTOR DE MEMBRANA CELULAR DE LAS CÉLULAS BETA ACOPLADO A PROTEINAS G AUMENTO DEL AMP CÍCLICO INTRACELULAR ACTIVACIÓN DE LA CINASA PROTEICA A CIERRE DE LOS CANALES DE POTASIO SENSIBLES A ATP Y AUMENTO EN LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE CALCIO ACTIVACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LAS CÉLULAS BETA
  21. 21. EL G.L.P.-1 EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA EN 1960 PERLEY Y KIPNIS INFORMARON DEL EFECTO INCRETINAS SON VARIAS LAS INCRETINAS LAS MAS IMPORTANTES SON GLP – 1 Y GIP ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA POR RECEPTORES EN LA CÉLULA BETA Y POR ESTÍMULO VAGAL DIAB. SPECTRUM. 2004. 17:183-90 EUR. J. ENDORINOL. 2000. 143:717-25
  22. 22. HISTORIA DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS 1922 INSULINA 1942 SULFONIUREAS 1943 1952 – 55 BIGUANIDAS 1995 INHIBIDLORES DE ALFA GLUCOSIDASAS 1997 METFORMINA. EEUU 1997 – 2000 TIAZOLIDINEDIONAS GLINIDAS ANÁLOGOS DE INSULINA 2004 PRAMLINTIDA 2005 AGONISTAS RECEPTOR GLP 1 2005 INHIBIDORES DPP4 2006 COLESEVALAN 2009 CYCLOSET 2012 INHIBIDORES SGLT. INSULINA DEGLUDEC
  23. 23. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 METFORMINA INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS SULFONILUREAS TIAZOLIDINEDIONAS AGONISTAS RECEPTOR GLP 1 GLINIDAS INHIBIDORES DPP 4 INSULINAS BASALES INSULINA PRANDIALES PREMEZCLAS Selección del tratamiento: individual, eficacia, reacciones adversas / costo International Journal of Clinical Practice. 2009. 63:321 - 32
  24. 24. ANTIDIABÉTICOS CON EFECTO DE INCRETINAS AGONISTAS RECEPTOR GLP 1 EXENATIDA LIRAGLUTIDA CJC-1134-PC LIXISENATIDA ALBIGLUTIDA SEMAGLUTIDA INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV VILDAGLIPTINA SITAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA ALOGLIPTINA
  25. 25. ACTIVADORES DEL RECEPTOR DE GLP1 EXENATIDE (EXENDIN 4) 50 % DE SEMEJANZA CON GLP 1 DIFERENCIA EN LA PORCIÓN N TERMINAL QUE LO HACE RESISTENTE A DPP4 VIDA MEDIA 2 – 4 HORAS LIRAGLUTIDE GLP 1 CONJUGADO. EN LA FRACCIÓN ACIL SE UNE ALBÚMINA QUE PROLONGA SU ACCIÓN VIDA MEDIA 13 HORAS LIXISENATIDA 38 PROLINA EXENDIN 4, DESCUBIERTO POR ZEALAND PHARMA
  26. 26. INHIBIDORES DPP4 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS LINA GLIPTINA SITA GLIPTINA VILDA GLIPTINA SAXA GLIPTINA ALO GLIPTINA Metabolis mo Órgano Ninguno Ninguno Hígado Hígado Ninguno Metabo litos activos No No No Si No Excreción Vía Biliar Intestinal Renal Renal Hígado Renal Hígado Renal % Renal 5 % 87 % 85 % 75 % 60 – 71 % Dosis Vigilancia Ajuste de dosis No Sí I n s u f i c R e Sí I e n c i a n a l Sí Sí Vigilancia No Función renal Riñón Hígado Función Renal Función Renal
  27. 27. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ACCIONES EN LA CLÍNICA AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 INHIBIDORES DDP4 Hemoglobina A 1c - 0.8 a – 1.5 % - 0.5 % a - 1.1 % Peso corporal Reducción modesta neutral - 5 a – 6 kg Administración Parenteral oral Reacciones adversas Gastrointestinales neutral Hipoglucemias No frecuentes No frecuentes Riesgos cardiovasculares Mejoran ¿Mejoran? Mecanismos de acción + Insulina - Glucagón + Insulina - Ingesta - Vaciamiento - Glucagón gástrico
  28. 28. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES DPP 4 HIPOGLUCEMIA REVISIÓN SISTEMÁTICA Y METANÁLISIS 67 Estudios. 3013 participantes. 1752 controles Total 67 estudios R.R. 1.36 (1.17 – 1.58) Alogliptina 4 1.13 (0.82 – 1.55) Linagliptina 8 1.50 (1.11 – 2.04) Saxagliptina 8 0.95 (0.60 – 1.54) Sitagliptina 20 2-63 (1.75 – 3.96) Vildagliptina 27 1-07 (0.81 – 1.43) Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012. 14:1061-72
  29. 29. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ACCIONES ADVERSAS JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013 PANCREATITIS Exenatida 0.13 % de los pacientes tratados Sitagliptina 0.12 % Liraglutida 0.8 casos por 1000 pacientes / año Se relaciona con la neogénesis celular de los conductos pancreáticos La asociación de obesidad y diabetes con pancreatitis es mayor que en la población general Por excepción no se han encontrado otros factores que expliquen la pancreatitis Se sugiere vigilar la pancreatitis subclínica
  30. 30. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ACCIONES ADVERSAS JAMA INTERNAL MEDICINE. 25 Feb 2013 CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES Los roedores expuestos a análogos de GLP 1 desarrollan lesiones de las células C de tiroides Este hallazgo no puede extrapolarse a los humanos Se contraindican estos fármacos en las familias con neoplasia endócrina múltiple tipo o con carcinoma medular de tiroides familiar No se puede proponer un plan de detección midiendo calcitonina
  31. 31. SEGURIDAD CARDIOVASCULAR METANÁLISIS Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012.10:337-351 Incidencia Incretina Insulina Sitagliptina 100 mg 0.6 % 0.9 % Vildagliptina 50 mg x 2 1.32 1.64 Alogliptina 25 mg 0.28 0.50 Saxagliptina 2.5 – 100 mg 0.7 1.4 Linagliptina 5 mg 0.3 1.2 Exenatide 5 – 10 mg x 2 0.86 1.10 Liraglutide 0.045 – 3 mg Pacientes con riesgo cardiovascular alto Vildagliptina 50 mg x 3 3.72 % 5.08 % Alogliptina 25 mg 0.46 0.60
  32. 32. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ESTUDIOS EN DESARROLLO CON METAS CARDIOVASCULARES 75000 PACIENTES EXSCEL (Exenatida) LEADER (Liraglutida) ELIXA (Lixisenatida) REWIND (Dulaglutida) TECOS (Sitagliptina) SAVOR-TIMI (Saxagliptina) VILDAGLIPTINA función ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca EXAMINE (Alogliptina) CAROLINA )Linagliptina)
  33. 33. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ACCIONES ADVERSAS ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA Agonistas del receptor de GLP 1 Intolerancia digestiva: náuseas, vómitos Aumentan la frecuencia cardíaca en 2 a 4 latidos por minuto Agonistas del receptor de GLP 1 e inhibidores de DPP 4 Acciones cardio protectoras múltiples: Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular Acción en el endotelio y en los cardiomiocitos Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351
  34. 34. FÁRMACOS CON EFECTO INCRETINA ACCIONES MÁS ALLÁ DE LA GLUCOSA GLP 1 Y MARCADORES DEL RIESGO CARDIOVASCULAR INDEPENDIENTESS DE LOS CAMBIOS EN EL PESO CORPORAL EFECTOS BENÉFICOS EN: PROTEINA C REACTIVA INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO ADIPONECTINA PÉPTIDO NATIURÉTICO CEREBRAL Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. 10:337-351
  35. 35. EFECTO CARDIOVASCULAR AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 E INHIBIDORES DE DPP4 Endocrine Reviews 2012. 33:187-215 EFECTO DIRECTO E INDIRECTO Cardiomiocitos Vasos sanguíneos Adipocitos Presión arterial Secreción de lipoproteinas postprandiales Quilomicrones Disminuyen inflamación Acciones cardio-protectoras en enfermedad isquémica
  36. 36. GLP 1 NUEVAS OBSERVACIONES Aumenta la captación celular de la glucosa Activa la sintasa de óxido nítrico. Vasodilatación microvascular Diabetes 2012. 61:888-896 Incrementa la producción insular de gama-aminobutirato vía AMP cíclico. Modula la actividad de las células alfa, acinares y de linfocitos. Am. J. Physiol 2007. 292: E 1201 – E 1206 Ciertos tipo de cirugía bariátrica remiten la diabetes tipo 2 independiente de la pérdida de peso. Al permitir el ingreso de nutrientes por una ruta nueva al intestino distal se estimula GLP 1 Diabetologia. 2009- 52: 2270-2276
  37. 37. DIABETES MELLITUS ENFERMEDAD INFLAMATORIA Peptides 2009. 30: 1735 – 1741 G L P 1 HORMONA DERIVADA DEL PROGLUCAGÓN Protección endotelial de la inflamación en el mesenterio Disminuye la permeabilidad microvascular como protección a la toxina lipopolisacárida de la microbiota intestinal Vía de acción: AMP cíclico / Protein cinasa A Diabetologia 2010. 53: 730 – 40 Agonistas del receptor de GLP 1 y el sistema inmune Regula la proliferación de linfocitos y modula el efecto modulador de las células T
  38. 38. DIABETES MELLITUS ENFERMEDAD INFLAMATORIA Endocrinology 2011. 152: 3362 – 72 La activación del receptor de GLP 1 inhibe el crecimiento y aumenta la apoptosis de células del cáncer de colon Nature Medicine 2011. 17: 1481 – 89 El ejercicio, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se asocian con interleucina 6 aumentada La interleucina 6 estimula la secreción de GLP 1
  39. 39. GLP 1 – EFECTOS CARDIOVASCULARES CONCLUSIONES Minimiza los riesgos de hipoglucemia Se asocia con pérdida de peso corporal Disminuye la glucosa postprandial Disminuye la lipemia postprandial Mejora la vasodilatación dependiente de flujo vascular Mejora la función endotelial Estudios preclínicos Induce la expresión genética de cardio protección Mejora la sobrevida celular y reduce la apoptosis Reduce el desarrollo de ateroesclerosis y la inflamación vascular
  40. 40. GRADE DIABETES CARE 2013. 36: 2254-61 5000DM tratados con metformina 1000 – 2000 mg – día DM tipo 2 < 5 años de evolución. Edad al diagnóstico > 30 años Hemoglobina A1c 6.8 – 8.5 % Segundo fármaco: sulfonilurea, Inhibidor DPP 4, Agonista receptor GLP 1, Insulina PROYECTO DE TRABAJO Tiempo para desarrollar fracaso terapéutico. HbA1c > 7 % Tiempo para asociar insulina basal. Hb A1c > 7.5 % Tiempo para emplear tratamiento intensivo con insulina Comparación entre los 4 grupos de fármacos: complicaciones microvasculares, riesgo cardiovascular, efectos adversos, tolerancia, calidad de vida, eficacia - seguridad

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