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por glucosa
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METABÓLICOS 
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MITOGÉNICOS ...
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• La insulina ejerce sus 
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2 vías de señalización principales 
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Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) 
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Disminución en la capacidad 
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¿Qué sucede a nivel molecular? 
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¿Qué sucede a nivel molecular? 
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• Defectos en la expresión y función de...
Obesidad e incremento en ácidos grasos libres 
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Lípidos de la dieta 
• Los ácidos grasos libres inducen la liberación de 
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AG y resistencia a la insulina en músculo e hígado 
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AG y resistencia a la insulina en tejido adiposo 
• Expresión de citocinas proinflamatorias. 
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Ácidos grasos 
Diferentes tipos de lípidos pueden ejercer distintos efectos en la 
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PALMITICO Y ESTRÉS DEL RETICULO 
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AG Poliinsaturados 
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Ácidos grasos ω3 
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Los omega-3 son ácidos grasos esenciales porque los 
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Incremento en la fluidez de membrana celular
Síntesis de eicosanoides con efectos 
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Unión a factores de transcripción 
• La activación de PPARα induce la expresión de proteínas 
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Unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G. 
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Modelos de investigación: 
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Conclusiones 
• La insulina ejerce sus efectos al desencadenar cascadas de 
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Conclusiones 
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  • Moleculas señalizadoras que efectivamente tienen un papel en resistencia a la insulina pero no uno que se explique de manera tan directa y sencilla como se pensaba
  • ISSFAL Sociedad Internacional para el Estudio de Ácidos Grasos y Lípidos.
  • Efectos moleculares de los ácidos grasos en la vía de señalización de la insulina

    1. 1. Efectos moleculares de los ácidos grasos en la vía de señalización de la insulina LN. Huguet Landa Galván Departamento de Bioquímica Laboratorio de Mecanismos de Transducción de Señales Hormonales
    2. 2. Insulina • Hormona peptídica 5.8 KDa • Secretada por las células β en los islotes pancreáticos de Langerhans en respuesta a niveles elevados de nutrientes en la sangre Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. Insulin Structure and Function. Pept Sci. 88:687–713, 2007. Olivares-Reyes JA, Arellano-Plancarte A. Bases moleculares de las acciones de la insulina. REB 2008; 27(1): 9-18.
    3. 3. Liberación de insulina inducida por glucosa
    4. 4. HORMONA ANABÓLICA EFECTOS METABÓLICOS Síntesis de glucógeno Síntesis de proteínas Adipogénesis EFECTOS MITOGÉNICOS Regulation of glucose transport by insulin: traffic control of GLUT4 Dara Leto & Alan R. Saltiel Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 383- 396 (June 2012) doi:10.1038/nrm3351
    5. 5. Acciones de la insulina ¿Qué sucede a nivel molecular? • La insulina ejerce sus funciones al unirse a su receptor de membrana • Pertenece a la familia de receptores para factores de crecimiento con actividad intrínseca de cinasas de Tyr (RTK's)
    6. 6. 2 vías de señalización principales Vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) Olivares-Reyes JA, Arellano-Plancarte A. Bases moleculares de las acciones de la insulina. REB 2008; 27(1): 9-18
    7. 7. Vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18
    8. 8. Vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18
    9. 9. Resistencia a la insulina Disminución en la capacidad de las células a responder a la insulina. OBESIDAD Factor de riesgo Puede llevar al desarrollo de DMII
    10. 10. ¿Qué sucede a nivel molecular? Entre las alteraciones más comunes se encuentran: • Disminución en el número de receptores y de su IR IRS Resistencia a la insulina p85 PIP2 PIP3 p110 Akt PDK1 PDK2 actividad de cinasa Olivares-Reyes REB 2008; 27(1): 9-18
    11. 11. ¿Qué sucede a nivel molecular? Entre las alteraciones más comunes se encuentran: • Aumento en el estado de fosforilación en residuos de Ser/Thr de proteínas clave como el receptor y su sustrato IR IRS Resistencia a la insulina p85 PIP2 PIP3 p110 Akt PDK1 PDK2
    12. 12. ¿Qué sucede a nivel molecular? Entre las alteraciones más comunes se encuentran: • Disminución de la actividad de las cinasas PI3K y Akt IR IRS Resistencia a la insulina p85 PIP2 PIP3 p110 Akt PDK1 PDK2
    13. 13. ¿Qué sucede a nivel molecular? Entre las alteraciones más comunes se encuentran: • Defectos en la expresión y función del transportador IR IRS Resistencia a la insulina PIP2 PIP3 p110 p85 Akt PDK1 PDK2 GLUT4 GLUT 4
    14. 14. Obesidad e incremento en ácidos grasos libres CH3 – (CH2)n – COOH • En obesidad se presentan mayores niveles de ag libres circulantes (600-800 μM; normal 300-400) • Se pensó que los ácidos grasos libres competían con la glucosa para la obtención de energía y por tanto disminuían su captación • Posteriormente se reconocieron como moléculas señalizadoras. British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66
    15. 15. Lípidos de la dieta • Los ácidos grasos libres inducen la liberación de insulina al unirse al GPR 40. • No necesariamente en casos de OB • La ingestión crónica de una dieta alta en grasas puede ocasionar un incremento en la liberación de insulina, llevando al desarrollo de hiperinsulinemia y de manera subsecuente a un decremento en el número de receptores de insulina en tejidos blanco. Clarke SD. British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66 Itoh Y. NATURE |VOL 422 | 13 MARCH 2003
    16. 16. AG y resistencia a la insulina en músculo e hígado Niveles elevados de AG libres • Incremento de lípidos y metabolitos que resultan tóxicos como ceramidas y diacilglicerol • Activación de cinasas de serina (como PKC) , las cuales se han implicado en afectar la fosforilación en tirosina del receptor de insulina y su sustrato. • Incremento en la activación de la vía proinflamatoria del factor nuclear Κβ. • Incremento en la expresión de citocinas pro-inflamatorias. Belfort. Diabetes 54:1640–1648, 2005. Yu c. The Journal of Biological Chemistry. Vol. 277, No. 52, pp. 50230–50236, 2002 Boden G. Diabetes 54: 3458–3465, 2005.
    17. 17. AG y resistencia a la insulina en tejido adiposo • Expresión de citocinas proinflamatorias. • Quimioatracción de macrófagos. Nguyen A. J. Biol. Chem. 2007, 282:35279-35292.
    18. 18. Ácidos grasos Diferentes tipos de lípidos pueden ejercer distintos efectos en la acumulación de grasa corporal y el metabolismo de glucosa CH3 – (CH2)n – COOH Saturados Monoinsaturados Poliinsaturados Cadena corta/media/larga De cadena corta: 2-4 carbonos De cadena media:6-12 carbonos De cadena larga: 14-22 carbonos De cadena muy larga: 24 -26 carbonos Clarke SD. British Journal of Nutrition (2000), 83, Suppl. 1, S59–S66
    19. 19. AG SATURADOS PALMITICO Y ESTRÉS DEL RETICULO ENDOPLÁSMICO Cambios en la composición lipídica de la membrana del RE pueden reducir los depósitos de calcio y afectar la glicosilación y el plegamiento de la proteínas.
    20. 20. AG Poliinsaturados Consumo de ag poliinsaturados, en particular ω-3: Lipogénesis hepática Oxidación de ácidos grasos tanto en hígado como en músculo esquelético.
    21. 21. Ácidos grasos ω3 • Ácidos grasos poliinsaturados con el primer doble enlace localizado en C3=C4 a partir del extremo metilo. • El ácido linolénico representa a éste grupo de moléculas, y se metaboliza a través de una serie de elongaciones y desaturaciones formando EPA y DHA. Am J Clin Nutr 1991:54:438-63. Ácido linolénico Poco eficiente < 5% a EPA <1% a DHA
    22. 22. Los omega-3 son ácidos grasos esenciales porque los humanos, como todos los mamíferos, no pueden sintetizarlos y deben obtenerlos de la dieta. Ácido linolénico: cloroplastos de vegetales semillas de chia, kiwi y linaza. EPA y DHA Pescados: Anchoa, bagre, robalo, salmón.
    23. 23. Mecanismos moleculares de los efectos de ag poliinsaturados • Incremento en la fluidez de membrana celular • Síntesis de eicosanoides con efectos antiinflamatorios • Unión a factores de transcripción • Unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G.
    24. 24. Incremento en la fluidez de membrana celular
    25. 25. Síntesis de eicosanoides con efectos antiinflamatorios Eicosanoides derivados de omega 3 (TXA3, prostaglandinas I3 y E3 y LTB5) son significativamente menos potentes en estimular la inflamación, la vasoconstricción y la agregación plaquetaria, e incluso pueden antagonizar los efectos típicamente pro-inflamatorios de los eicosanoides derivados del AA (18)
    26. 26. Unión a factores de transcripción • La activación de PPARα induce la expresión de proteínas necesarias para la oxidación de lípidos y proteína desacoplante 3. • La activación de PPARγ induce la expresión de lipoproteína lipasa y transportador de glucosa 4 (GLUT 4). Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2013, 115, 475–482 Lehninger, 4ª edición.
    27. 27. Unión a receptores de membrana acoplados a proteínas G. • GPR40. En células beta pancreáticas. Incrementa la liberación de insulina en respuesta al estímulo de glucosa. GPR120. En tejido adiposo. Induce translocación de GLUT 4. Efecto antiinflamatorio Olefsky. Cell 142, 687–698, 2010
    28. 28. Modelos de investigación: Cultivos celulares estimulados con hormonas y factores que pueden modificar la respuesta. CULTIVO PRIMARIO DE ADIPOCITOS DE RATA
    29. 29. Conclusiones • La insulina ejerce sus efectos al desencadenar cascadas de señalización. • Los ácidos grasos tienen efectos sobre la sensibilidad a insulina por diversos mecanismos, como síntesis de derivados anti o pro inflamatorios, unión a factores de transcripción, así como también a receptores de membrana en algunos tejidos.
    30. 30. Conclusiones • Importancia de la investigación básica para entender los mecanismos moleculares por los cuales los nutrimentos ejercen diferentes efectos metabólicos. • Recomendaciones nutricionales basadas en evidencia.
    31. 31. GRACIAS POR SU ATENCIÓN LN. HUGUET LANDA CINVESTAV Departamento de Bioquímica Laboratorio de Mecanismos de Transducción de Señales Hormonales hlanda@cinvestav.mx

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