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¿Conozco a los AACR?
Aminoácidos de cadena ramificada (AACR)
¿Porqué estudiar a los AACR? 
1. Metabolismo extra hepático. 
2. Incremento en la concentración plasmática. 
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1. Metabolismo extra hepático. 
2. Incremento en la concentración plasmática. 
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Nature Medicine 2011, 17(4): 448-453 
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1. ¿Porqué se elevan las concentraciones 
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Modelo de obesidad inducida por dieta 
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Destino metabólico de los aminoácidos 
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1. ¿Porqué se elevan las concentraciones plasmáticas 
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La expresión de BCAT2 aumenta durante la ultima etapa de 
la adipogenesis 
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La expresión de BCAT2 aumenta gradualmente 
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Destino metabólico de los AACR 
durante la adipogénesis 
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Conclusión 
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TG 
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Durante la adipogénesis: 
Protein 
synthesis 
CO2 ...
En resumen: 
1. Los AACR se incrementan por una disminución 
en la expresión de las enzimas involucradas en 
su metabolism...
Agradecimientos 
Depto. Fisiología de la nutrición 
- Dr. Armando Tovar Palacio. 
- Dra. Nimbe Torres y Torres. 
- Dra. Ma...
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- El papel de los AACR en el desarrollo de la inflexibilidad metabólica durante la obesidad -
Dra. Lilia G. Noriega López
(Investigadora en Ciencias Médicas C, Departamento de Fisiología de la Nutrición)

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  1. 1. El papel de los aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en el desarrollo de la inflexibilidad metabólica durante la obesidad Dra. Lilia G. Noriega López Investigadora en Ciencias Médicas C Departamento de Fisiología de la Nutrición
  2. 2. ¿Conozco a los AACR?
  3. 3. Aminoácidos de cadena ramificada (AACR)
  4. 4. ¿Porqué estudiar a los AACR? 1. Metabolismo extra hepático. 2. Incremento en la concentración plasmática. 3. Factor de riesgo para el desarrollo de diabetes.
  5. 5. Aminoácidos de cadena ramificada (AACR) Vía metabólica Tejidos involucrados en su metabolismo BCAT2 BCKDH BCKDH BCAT2 BCAT2 BCAT2: Transaminasa de los aminoácidos de cadena ramificada BCKDH: Deshidrogenasa de los aminoácidos de cadena ramificada
  6. 6. JBC 2010, 285 (15): 11348-11356. El tejido adiposo metaboliza los AACR BCAT2 +/+ BCAT2 -/- Cell Metabolism 2007, 6: 181-194. sham transplant
  7. 7. ¿Porqué estudiar a los AACR? 1. Metabolismo extra hepático. 2. Incremento en la concentración plasmática de los AACR en la obesidad. 3. Factor de riesgo para el desarrollo de diabetes.
  8. 8. Cell Metabolism 2009, 9: 311-326 ** **
  9. 9. ¿Porqué estudiar a los AACR? 1. Metabolismo extra hepático. 2. Incremento en la concentración plasmática. 3. Factor de riesgo para el desarrollo de diabetes.
  10. 10. AACR normales Sanos AACR elevados Diabetes Nature Medicine 2011, 17(4): 448-453 12 años Estudio Framingham:
  11. 11. 1. ¿Porqué se elevan las concentraciones plasmáticas de los AACR? 2. ¿Cuál es el efecto de tener concentraciones elevadas de AACR?
  12. 12. Modelo de obesidad inducida por dieta Curva de tolerancia a la glucosa 600 400 200 Ratones C57B6 alimentados con una dieta con 10% (Control) o 45% (HFD) de grasa Datos son Media +/- SD. n=7 Estrada, I. y Tenorio, M. Tesis de Licenciatura 60 40 20 0 3 6 9 12 15 60 40 20 0 Control HFD Tiempo (semanas) Peso corporal (g) 0 3 6 9 12 15 0 Control HFD Tiempo (semanas) Peso corporal (g) 0 20 40 60 80 100 120 0 Control HFD Tiempo (min) Glucosa (mg/dl)
  13. 13. Flexibilidad Metabólica: capacidad de cambiar entre los distintos tipos de energía disponibles Postprandio: Glucosa Ayuno: Ácidos grasos VCO2 VO2 RER % de O2 total consumido por: Carbohydrate fat 0.707 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 0 100.0 14.7 85.3 31.7 68.3 48.8 51.2 65.9 34.1 82.9 17.1 100.0 0 RER = Coeficiente Respiratorio = C6H12O6 Glucosa: + 6O2 è 6 CO2 + 6H2O RER = 6 6 = 1 Palmitato: C16H32O2 + 23O2 è 16 CO2 + 16H2O RER = 16 23 = 0.7
  14. 14. Los ratones con OID presentan inflexibilidad metabólica Obeso DIA Control Noche Estrada, I. Tesis de Licenciatura 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Noche Alimento Dia Ayuno 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Intervalos de tiempo (21 min) 60 40 20 RER 0 3 6 9 12 15 0 Control HFD Tiempo (semanas) Peso corporal (g) 1.0 0.9 0.8 0.7 Control Dia Obeso Noche 0.6 RER average * *
  15. 15. La expresión de BCAT2 y BCKDH disminuye en diferentes depositos de tejido adiposo durante la OID Tejido Adiposo Epididimal 1.5 1.0 * 0.5 * Tejido Adiposo Subcutáneo BCAT2 BCKDH Tubulin Control HFD BCAT2 BCKDH Tubulin Control HFD Control HFD 1.5 1.0 0.5 0.0 BCAT2 mRNA abundance 0.0 BCKDH mRNA abundance Control HFD BCAT2 mRNA abundance BCKDH mRNA abundance 1.5 1.0 0.5 0.0 BCAT2 mRNA abundance 1.5 1.0 0.5 0.0 BCKDH mRNA abundance * * Control HFD Control HFD Estrada, I. y Tenorio, M. Tesis de Licenciatura
  16. 16. Destino metabólico de los aminoácidos Proteína Dietaria Síntesis de proteínas Aminoácidos Oxidación CO2 y H2O Glucosa Lipidos EDAA Otros compuestos nitrogenados EDAA: Enzima degradadora de aminoácidos Síntesis de novo
  17. 17. Destino metabólico de la leucina Proteína Dietaria Síntesis de proteínas Leucina Oxidación CO2 y H2O Glucosa Lipidos EDAA [U-14C ]-leucina EDAA: BCAT2 y BCKDH
  18. 18. Estrategia metodológica Control HFD 14C- Leucina Medio Células Extracción de lípidos Liberación de CO2 con H2SO4 Precipitación de proteínas Cuantificación de 14C con liquido de centelleo en un contador beta Oxidación de la leucina Incorporación a lípidos Síntesis de proteínas
  19. 19. El destino metábolico de la leucina en el tejido adiposo de ratones con OID 200 150 100 50 15 10 5 Oxidation 200 150 100 50 15 * 10 * 5 Lipid incorporation * * * * Protein synthesis 0 200 CONTROL HFD BCAA metabolic fate (mmol/mg) Oxidation Lipid incorporation 150 100 50 15 10 Protein synthesis 0 CONTROL HFD BCAA metabolic fate (mmol/mg) Epididymal adipose tissue Subcutaneous adipose tissue 5 Oxidation Lipid incorporation Protein synthesis 0 Estrada, I. Tesis de Licenciatura
  20. 20. Relación entre el HOMA y la expresión de BCAT2 y BCKDH en tejido adiposo humano Serralde, A. et al. En preparación.
  21. 21. Presencia de algún polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en el gen que codifica para BCAT2 o BCKDH.
  22. 22. ¿Que es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNPs)? — Son variaciones de la secuencia de ADN — Cambio de un solo nucleótido (A,T,C o G) en la secuencia del genoma — AAGGCTAA ATGGCTAA — Para que una variación sea considerada como SNP debe de aparecer en por lo menos el 1% de la población. — Muchos SNPs no tienen un efecto en la función de la célula, pero se considera que predispone a la enfermedad o influencia la respuesta a cambios ambientales: medicamentos, infecciones, y recientemente nutrimentos.
  23. 23. BCAT 2 branched chain amino-acid transaminase 2, mitochondrial 84 Frecuencia > 10% 117 Frecuencia < 10% 179 BCAT 2 296 SNPs 33 REGIÓN CODIFICANTE A) Sinónimo (27) - (2) UTR 3 rs73587806 rs113812748 B) No sinónimo ( 6) Frecuencia alélica conocida Frecuencia alélica desconocida BCAT 2 27 SNPs 8 19 17 Intrones 2 Región codificante A) Sinónimo (1) - (1)UTR 3: rs73587806 A) No sinónimo (1) :Mis-sense - rs11548193
  24. 24. BCKDHA branched chain keto acid dehydrogenase Frecuencia alélica > 10% 259 Frecuencia alélica < 10% 348 BCKDHA 607 SNPs 187 72 REGIÓN CODIFICANTE Frecuencia alélica conocida 56 Frecuencia alélica desconocida 16 BCKDHA 72 SNPs A) Sinónimo (39) - (1) UTR 5 B) No sinónimo (33) 48 Intrones 8 Región codificante A) Sinónimo (3) - (1)UTR 5: rs45500792 A) No sinónimo (5)
  25. 25. La presencia de los polimorfismos rs11548193 en el gen de BCAT2 y rs45500792 en el gen de BCKDH esta asociada con una menor concentración de AACR Serralde, A. et al. En preparación.
  26. 26. 1. ¿Porqué se elevan las concentraciones plasmáticas de los AACR? 2. ¿Cuál es el efecto de tener concentraciones elevadas de AACR?
  27. 27. Cascada de señalización de la insulina Insulina SREBP1c PEPCK PI3K IRS-2 Akt Glucosa GLUT4 PTP1B GLUT4
  28. 28. Cell Metabolism 2009, 9: 311-326
  29. 29. 1. ¿Porqué se elevan las concentraciones plasmáticas de los AACR? 2. ¿Cuál es el efecto de tener concentraciones elevadas de AACR? 1. Afecta las funciones de los adipocitos o de otras células como los miocitos?
  30. 30. El incremento en la leucina modifica el destino metabólico del palmitato en adipocitos 0 250 500 1000 30 20 10 0 Leucine (μM) Palmitate oxidation (mmol/mg) b b a c 0 250 500 1000 4000 3000 2000 1000 0 b,c a,b a c Leucine (μM) Lipid synthesis (mmol/mg) 0 250 500 1000 40 30 20 10 0 b a a b Leucine (μM) Protein incorporation (mmol/mg) Salinas, R. Tesis de Licenciatura Adipogénesis Fibroblastos 3T3-L1 Adipocitos 3T3-L1 14C- Palmitato con 0, 250, 500 y 1000 μM de Leucina
  31. 31. El incremento en la leucina modifica el destino 0 metabólico del palmitato en miocitos 250 500 1000 30 20 10 0 b b a b Leucine (μM) Palmitate oxidation (mmol/mg) 0 250 500 1000 150 100 50 0 Leucine (μM) Lipid synthesis (mmol/mg) 0 250 500 1000 25 20 15 10 5 0 b a a b Leucine (μM) Protein incorporation (mmol/mg) Salinas, R. Tesis de Licenciatura Diferenciación Fibroblastos C2C12 Miocitos C2C12 14C- Palmitato con 0, 250, 500 y 1000 μM de Leucina
  32. 32. Incremento de leucina Palmitoilación de proteínas Palmitato TG Acetil-CoA CO2 Palmitoilación de proteínas Palmitato Acetil-CoA CO2 TG
  33. 33. 1. ¿Porqué se elevan las concentraciones plasmáticas de los AACR? 2. ¿Cuál es el efecto de tener concentraciones elevadas de AACR? 1. Afecta las funciones de los adipocitos o de otras células como los miocitos? 2. Afecta el proceso de diferenciación ha adipocitos?
  34. 34. La expresión de BCAT2 aumenta durante la ultima etapa de la adipogenesis Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 Day 12 60 40 20 0 BCAT2 mRNA abundance BCAT2 Tubulin * *
  35. 35. La expresión de BCAT2 aumenta gradualmente durante la adipogenesis 1.0±0.06 1.3±0.01* 1.4±0.04* 2.1±0.16* 2.7±0.11* BCKDH Tubulin Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 Day 12 10 8 6 4 2 0 BCKDH mRNA abundance * *
  36. 36. Destino metabólico de los AACR durante la adipogénesis Leucine Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 Day 12 80 60 40 20 0 80 Oxidation Lipid incorporation Protein synthesis BCAA metabolic fate (mmol/mg) Leucine 60 Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 80 70 60 50 Day 12 80 60 40 20 0 Oxidation Lipid incorporation Protein synthesis BCAA metabolic fate (mmol/mg) Isoleucine Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 Day 12 40 20 0 Valine Day 0 Day 2 Day 4 Day 8 Day 12 40 6 4 2 0 Data are mean +/- SD. n=6
  37. 37. Conclusión Protein synthesis CO2 TG BCAA Acetyl-CoA Fatty acids Durante la adipogénesis: Protein synthesis CO2 T G BCAA Acetyl-CoA Fatty acids 3T3-L1 fibroblast 3T3-L1 adipocyte
  38. 38. En resumen: 1. Los AACR se incrementan por una disminución en la expresión de las enzimas involucradas en su metabolismo como BCAT2 y BCKDH. 2. La presencias de SNPs en estas enzimas también esta implicado en la concentración de los AACR. 3. Las altas concentraciones de AACR modifica la funcionalidad de adipocitos y miocitos. 4. Tenemos pendiente evaluar el efecto de las altas concentraciones de AACR en la adipogénesis.
  39. 39. Agradecimientos Depto. Fisiología de la nutrición - Dr. Armando Tovar Palacio. - Dra. Nimbe Torres y Torres. - Dra. Martha Guevara Cruz. - Dr. Omar Granados Portillo. - Dr. Ivan Torre Villalvazo. - Dra. Aurora Serralde - LN. Isabela Estrada Alcalde. - LN. Daniela Salinas Cruz. - LN. Miriam Tenorio Guzman. Proyecto 155949 y FOSSIS 202721

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