Genética de la DM2 en Méxicanos con base a su ancestría

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- Genética de la DM2 en Méxicanos con base a su ancestría -
Acad. Dr. Miguel Cruz López
(Jefe, Titular D, SNI II, Unidad de Investigación Médica en Bioquímica, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI)

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Genética de la DM2 en Méxicanos con base a su ancestría

  1. 1. GENÉTICA DE LA DT2 EN MEXICANOS CON BASE A SU ANCESTRÍA Acad. Dr. Miguel Cruz Jefe, Titular D, SNI II Unidad de Investigación Medica en Bioquímica Hospital de Especialidades, Centro Medico Nacional Siglo XXI, IMSS Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal 14 de agosto, 2014
  2. 2. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  3. 3. EL SINDROME METABOLICO TEMA DE DEBATE George Alberti: Richard Kahn Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  4. 4. CCrriitteerriiooss ppaarraa ddeeffiinniirr eell SSMM Criterios OMS (1998) ATP III (2001) IDF (2005) AHA NHLBI (2005) Glucosa/resistencia ≥ 3 criterios Obesidad + 2 Criterios ≥ 3 criterios + ≥2 criterios GLUCOSA ≥ 110mg/dl ≥ 110mg/dl ≥ 100mg/dlo Tx ≥ 100mg/dl/ Tx PRESION ≥ 140/90 mmHg ≥ 130/85 mmHg (Tx) ≥ 130/85 mmHg (Tx) ≥ 130/85(Tx) mmHg HDL H <35 mg/dl H <40 mg/dl H <40 mg/dl H <40 mg/dl M <39 mg/dl M <50 mg/d M <50 mg/dl M <50 mg/dl Triglicéridos ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL ≥150 mg/dL Obesidad ICC H >0.90 cm H > 102 cm H ≥ 90 cm H > 102 cm ICC M >0.85 cm M > 88 cm M ≥ 80 cm H > 88 cm IMC >30 Kg/m2 Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación  Norte del Distrito Federal
  5. 5. Prevalencia de SM en Latinoamerica y su Asociación con Ateroesclerosis Carotidea Subclíca Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal (Estudio CARMELA)  ATPIII  México 27%  Santiago de Chile 21%  Bogotá, Colombia 20%  Lima, Perú 18%  Buenos Aires, Argentina 17%  Quito. Ecuador 14% Cardiovasc Diabetol. 2009 Sep 26;8(1):52
  6. 6. Prevalencia de componentes del SM, Ciudad de México Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal = 0 = 1 = 2 3 = 4 = IDF 2005 GLUCOSA ≥ 100mg/dL PRESION ARTERIAL ≥ 130/85 mmHg HDL H <40 mg/dL ; M <50 mg/dL TRIGLICÉRIDOS ≥150 mg/dL OBESIDAD H ≥ 90 cm; M ≥ 80 cm
  7. 7. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  8. 8. PREHISPANICA Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal COLONIA E INDEPENDENCIA PRE REVOLUCIONARIA MODERNISMO ACTUALIDAD
  9. 9. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  10. 10. SNP´s SU PAPEL EN DIABETES TIPO 2 Hígado Músculo Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Incorporación de glucosa Stumvoll, LANCET 2005 Páncreas Insulina Lipólisis Producción De glucosa Grasa Acidos grasos Disfunción Células beta Resistencia A la insulina Glucosa en sangre Genes en DT2 Adipocinas Inflamación Hiperglucemia FFA Otros factores
  11. 11. Proyecto del Genoma Humano Genómica 24 cromosomas 24 mil genes ?? 3200 millones pb Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  12. 12. ¿Todos somos iguales? El 99.9 % del genoma humano es igual para todos, patrones comunes Sólo 0.1 % se caracteriza por patrones de cambio (SNPs) - HapMap PERO ESE 0.1% DE CAMBIO DETERMINA LA PERO ESE 0.1% DE CAMBIO DETERMINA LA GENÓMICA INDIVIDUAL Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal GENÓMICA INDIVIDUAL
  13. 13. HAP MAP SNPs • Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios en una base en la secuencia del genoma(SNPs) (http://www.ncbi.nlm.nih.g ov/ SNP). • Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  14. 14. FACTORES GENÉTICOS Más de 38 millones en el genoma humano Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  15. 15. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  16. 16. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  17. 17. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  18. 18. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554. _ X=0.642 _ X=0.552 _ X=0.496 _ X=0.324 _ X=0.418 _ X=0.458
  19. 19. Galanter, et. al PLoS Genet. 2012 Mar;8(3):e1002554. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  20. 20. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  21. 21.  TCF7L2 es el gen con el mayor efecto descrito hasta la fecha para diabetes tipo 2. OR: ~1.4-1.7  Polimorfismos del gen TCF7L2 están asociados con diabetes tipo 2 en una muestra de la Ciudad de México.  Los alelos que incrementan el riesgo presentan sustanciales diferencias de frecuencia entre poblaciones. Por tanto, el riesgo atribuible poblacional es bastante variable. • Nigeria & España > Ciudad de México > Nahuas, Mixtecos & Tlapanecos de Guerrero. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  22. 22. Asociación del gen IRS-1 con DT2 Asociación del gen IRS-1 con DT2 e enn l laa p poobbllaacciióónn M Meexxiiccaannaa El objetivo: del la investigación fue conocer si en individuos delgados y con DT2, existe la predisposicion genética Resultados: La frecuencia del la variante Gly972Arg fue de 2.6% en los controles y de 7.9% en los casos. Después de ajustar por IMC, edad, género e historia familiar de DT2 se observó una fuerte asociación de la variante con DT2. Conclusión: aun cuando NO se presenten los factores de riesgo, el mexicano tiene la predisposicion a padecer DT2. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal ENSANUT2006, Modificado de Burguete-García y cols. 2010 y Martínez-Gómez 2011
  23. 23. Candidate gene association study conditioning on individual ancestry in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome from Mexico City. GENES: Se analizaron 14 SNPs en 10 genes candidato (TCF7L2, ENPP1, ADRB3, KCNJ11, LEPR, PPARgama, FTO, CDKAL1, SIRT1 y HHEX) y marcadores de ancestría. RESULTADOS: SNP Asociación México TCF7L2 Diabetes OR 1.76 (rs7903146) p=0.001 Los demás genes presentaron una asociación moderada con DT2 CONCLUSIÓN: los mexicanos tenemos diferencias en relación a los genes candidato asociados en otras poblaciones Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Diabetes Metab Res Rev. 2010 26:261-70 TCF7L2 (rs12255372) Diabetes OR 1.78 p=0.002 ADRB3 Diabetes y Síndrome Metabólico p=0.001 y p=0.018
  24. 24. El estudio de casos (DT2) y controles se realizó en el Estado de Guerrero y la Cd. De México Los datos obtenidos, fueron ajustados por amcvestría, edad, género y el IMC para determinar la asociación con la enfermedad SNP Asociación Guerrero México IRS-1 (Gly972Arg) Diabetes OR 2.43 Nuestros resultados muestran una fuerte evidencia que las variantes de los genes IRS-1 y TCF7L2 confieren susceptibilidad a DT2 en ambas poblaciones. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal (95% CI 1.12–5.26) OR 2.64, (95% CI 1.37–5.10) TCF7L2 (rs7903146) Diabetes OR 1.98 (95% CI 1.02–3.78) OR 1.94 (95% CI 1.31–2.88) TCF7L2 (rs12255372) Diabetes OR 1.79 (95% CI 1.08–2.97) OR 1.78 (95% CI 1.17–2.71)
  25. 25. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  26. 26. Estado actual de genes asociados a complicaciones de la DT2 Las variantes genéticas identificadas por estudios de mapeo genético no siempre se asociacian con la diabetes y sus complicaciones en las diferentes poblaciones A la fecha el poder estadístico es significativo; pero modesto. Integrar el análisis de los factores que contribuyen a las complicaciones: alimentación, inactividad, marcadores genéticos, bioquímicos, de inflamación, estrés oxidativo, microbiota, etc. En síntesis es prioritario conocer que genes se asocian a las complicaciones de la diabetes en las distintas poblaciones Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  27. 27. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  28. 28. Genome-wide association study (GWAS) •Es un método de estudio para identificar asociación entre el genotipo y el fenotipo, libre de hipótesis. •Utiliza una gran población de casos y controles y el fenotipo de interés se prueba para identificar si hay asociación con varios cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleotidos. •Captura la mayoría de las variaciones genéticas humanas y se considera estadísticamente significativo cuando p<5x10-8. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  29. 29. Locis dentificados mediantes análisis de asociación Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal Nature Genetics. 2010. 42(7) 579-589.
  30. 30. Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2 En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones: 1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma 11. 2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2). 3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2. 4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2. NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  31. 31. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  32. 32. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal 2010. Abstract · 70th Scientific Sessions ™ Type 2 Diabetes BMI HDL-Cholesterol LDL-Cholesterol Triglycerides Conclusiones Regiones de asociación con DT2, corresponden a los reportados previamente. Identificamos regiones no reportadas a DT2, con valores significativos en Mexicanos Regiones asociadas HDL, LDL y Triglicéridos, asociados a SM Menos del 10% de los 46 genes candidatos reportados en europeos los corroboramos en nuestra población
  33. 33. CARACTERÍSTICAS DEL MICROARREGLO AXIOM LAT 1 Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  34. 34. Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print] Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332) Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado mas de 60 loci de susceptibilidad diabetes. Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad. Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiaticas del Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana. 26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico. Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8). Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  35. 35. GEN Cromosoma Función TMEM154 4q31 S/D (Transmembrane Protein 154) SSR1/RREB1 SSR1(Signal Sequence Receptor, Alpha ) RREB1 (Ras Responsive Element Binding Protein 6p24 6p25 Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal TRAP proteins are part of a complex whose function is to bind calcium to the ER membrane and thereby regulate the retention of ER resident proteins. May be involved in the recycling of the translocation apparatus after completion of the translocation process or may function as a membrane-bound chaperone facilitating folding of translocated proteins. Transcription factor that binds specifically to the RAS-responsive elements (RRE) of gene promoters. May be involved in Ras/Raf-mediated cell differentiation by enhancing calcitonin expression. Represses the angiotensinogen gene. Negatively regulates the transcriptional activity of AR. Potentiates the transcriptional activity of NEUROD1 FAF1 (Fas (TNFRSF6) Associated Factor ) C-1 FAF1 is a protein that in humans is encoded by the FAF1 gene. Interaction of Fas ligand (TNFSF6) with the FAS antigen (TNFRSF6) mediates programmed cell death, also called apoptosis, in a number of organ systems. The protein encoded by this gene binds to FAS antigen and can initiate apoptosis or enhance apoptosis initiated through FAS antigen. Initiation of apoptosis by the protein encoded by this gene requires a ubiquitin-like domain but not the FAS-binding domain POU5F1/TCF19 POU5F1 (POU Class 5 Homeobox) TCF19 (Transcription Factor 19) 6p21 6p21 Transcription factor that binds to the octamer motif (5'-ATTTGCAT-3'). Forms a trimeric complex with SOX2 on DNA and controls the expression of a number of genes involved in embryonic development such as YES1, FGF4, UTF1 and ZFP206. Critical for early embryogenesis and for embryonic stem cell pluripotency Potential trans-activating factor that could play an important role in the transcription of genes required for the later stages of cell cycle progression LPP (LIM Domain Containing Preferred Translocation Partner In Lipoma) 3q28 Lipoma-preferred partner is a subfamily of LIM domain proteins that are characterized by an N-terminal proline rich region and three C-terminal LIM domains. The encoded protein localizes to the cell periphery in focal adhesions and may be involved in cell-cell adhesion and cell motility. This protein also shuttles through the nucleus and may function as a transcriptional co-activator. This gene is located at the junction of certain disease related chromosomal translocations which result in the expression of fusion proteins that may promote tumor growth ARL15(ADP-Ribosylation Factor-Like 15) 5p15 is a protein-coding gene. Diseases associated with ARL15 include cholera, and obesity. GO annotations related to this gene include GTP binding. An important paralog of this gene is ARL2 MPHOSPH9 (M-Phase Phosphoprotein 9) 12q24 MPHOSPH9 is a protein-coding gene. Diseases associated with MPHOSPH9 include corneal ulcer, and rosácea
  36. 36. …… I Innccrreemmeennttaarr e el lt taammaaññoo d dee l ala m muueessttrraa Realización de estudios tipo metabochip (Dr. Philippe Froguel, alumna doctorado: Dra. Aurora Mejía). Otros Otros ttiippooss ddee eessttrraatteeggiiaass Secuenciación de los exomas (colaboración Dr. José Florez, Broad Institute, USA) Secuenciación de los genomas completos Estudios metabolómicos (prepropuesta sometida al CONACYT) Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  37. 37. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal
  38. 38. ABCA1 KCNQ1 CDKN2A CDKN2B HNF1A ABCA1 KCNQ1 CDKN2A CDKN2B HNF1A Propuesta para definir marcadores genéticos asociados a DT2 con relación a su ancestría Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal TCF7L2 TCF7L2 IRS-1 IRS-1 seven new T2D susceptibility loci Nat Genet. 2014 seven new T2D susceptibility loci Nat Genet. 2014 Feb 9 Feb 9
  39. 39. Dirección de Prestaciones Médicas Coordinación de Investigación en Salud Unidad de Investigación Médica en Bioquímica Económicas y Sociales Dirección de Prestaciones Médicas Delegación Norte del Distrito Federal UIMB, Hospital de Especialidades Dr. Adán Valladares-Salgado Dra. Emilia Franco Dra. Aurora Mejía Quim. Araceli Méndez Pasante Miriam Soon Pasante Victor Dr. Carlos Merelo Dr. Dagoberto Esparza Dr. Alan Valverde M. En C. Marcela Ulloa Aux. Alfonso Alcántara M. en C. Martha Sánchez M. en C. Jorge Gutiérrez Dr. Jaime Gómez Zamudio Dr. Fernando Suárez Sec. Carmen Núñez Reynoso M. En C. Jesús Hernández Dr. José de Jesús Peralta Romero PRESTACIONES SOCIALES Dr. Roberto Karam Araujo Dr. Adolfo Vázquez Mondragón SALUD PÚBLICA Dra. Ana Isabel Burguete García MC. Bárbara Ixchel Estrada Velasco Hospital Infantil de México, FG. Dr. Samuel Flores M. En C. Miguel Klunder-Klunder INSTITUTO PASTER Dr. Philippe Froguel Dra. Amelie Bonafont McMaster University Dr. David Mayre Alumnos de posgrado UNIVERSIDAD DE TORONTO Dr. Esteban Parra y alumnos de posgrado FUNDACIÓN IMSS Dr. Jesús Kumate Rodríguez Presidente Ejecutivo BROAD INSTITUTE, USA Dr. David Altshuler Dr. José Florez

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