La inflamación clásica y el paradigma de la metainflamación

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- La inflamación clásica y el paradigma de la metainflamación - Dr. Ruy Pérez Tamayo y Dr. Galileo Escobedo
(Unidad de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, Hospital General de México)

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La inflamación clásica y el paradigma de la metainflamación

  1. 1. La Inflamación Clásica y el Paradigma de la Metainflamación Ruy Pérez-Tamayo y Galileo Escobedo Unidad de Medicina Experimental Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México Hospital General de México Agosto de 2014
  2. 2. La Inflamación Clásica y el Paradigma de la Metainflamación
  3. 3. Inflamación Del latin inflammatio (prender fuego) Def. Respuesta inespecífica del sistema de defensa del organismo frente a diversas agresiones del medio, caracterizada por aumento de la temperatura, enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de la función en el tejido inflamado (sustrato anatómico).
  4. 4. Inflamación ↑ Temperatura Enrojecimiento Hinchazón Dolor Pérdida de función
  5. 5. Inflamación ↑ Temperatura Enrojecimiento Hinchazón Dolor Pérdida de función
  6. 6. El absceso hepático amebiano como escenario inflamatorio clásico
  7. 7. El absceso hepático amebiano como escenario inflamatorio clásico
  8. 8. Obesidad y sus comorbilidades
  9. 9. Obesidad como Pandemia – El caso de México Gutiérrez J. P., et al., Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012, Instituto Nacional de Salud Pública, p. 197, 2012. Población Total (%) Desnutrición Eutróficos Sobrepeso Obesidad
  10. 10. ¿La obesidad como un escenario inflamatorio?
  11. 11. ¿Por qué engordamos? Obesida d Hábitos Socioculturale s Género Ambientale s Económicos Hormonale s Genético s Inflamatorios
  12. 12. Obesidad - Inflamación +/ob lean mouse ob/ob obese mouse +/db lean mouse db/db obese mouse +/fa lean rat fa/fa obese rat ¿Existe alguna asociación entre factores inflamatorios y el control del apetito y la saciedad? Hotamisligil GS et al., Science, 259:87-91, 1993.
  13. 13. El balance apetito/saciedad Grelina Leptina Obesity Reviews, 2007; 8: 21-34
  14. 14. La leptina como inductora de la saciedad Zhang Y et al. Nature. 1994; 372(6505):425-432.
  15. 15. ¡ ¡ ¡ Problema Resuelto ! ! ! El sujeto obeso debe tener alguna deficiencia en la producción de leptina.
  16. 16. Niveles de leptina en el Mexicano Leon-Cabrera S, Solís-Lozano L, Suárez-Álvarez K, González-Chávez A, Béjar YL, Robles-Díaz G, Escobedo G. Frontiers in Integrative Neuroscience (2013) 23; 7: 62.
  17. 17. El Mexicano con obesidad muestra un cuadro de hiperleptinemia que se asocia con la presencia de disfunciones metabólicas como la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia. ↑ Leptina ~ ↓ Obesidad Versus ↑ ¿¿¿ Leptina ~ ↑ Obesidad ???
  18. 18. ¿Existe alguna alteración en el mecanismo celular de respuesta a la leptina?
  19. 19. La vía de señalización celular de la leptina Reduce el apetito Aumenta el gasto energético Exp Diabetes Res, 2012; 2012: 1-19; Obesity Reviews, 2007; 8: 21-34.
  20. 20. Respuesta a la leptina en el ratón obeso anti-STAT-3 Control Obeso Procedimiento Experimental -Dieta hipercal. por 3 meses - Admon. de leptina (5 mg/kg BW, i.c.) - IHC para evaluar la activation de STAT-3 y por lo tanto la respuesta a la leptina López-Navarrete G, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, et al., Escobedo G. 2014. Journal of Inflammation. R E S I S T E N C I A
  21. 21. Ausencia de respuesta a leptina en el ratón obeso anti-CD11b Normal Obeso Procedimiento Experimental -Dieta hipercal. por 3 meses - Admon. de leptin (5 mg/kg BW, i.c.) - IHC para evaluar la activación de la microglia INFLAMACIÓN HIPOTALÁMICA
  22. 22. Inflamación hipotalámica en sujetos con obesidad Thaler JP, et al. Journal of Clinical Investigation. 2012; 122(1):153-62.
  23. 23. ¿Podría la inflamación estar involucrada en la falta de respuesta a la leptina a nivel central? ¿Existe elevación de factores inflamatorios en el sujeto con obesidad que puedan apoyar esta idea?
  24. 24. Niveles circulantes de factores pro y anti-inflamatorios en el sujeto con obesidad P = 0.0036 P < 0.0001 P = 0.0746 Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE, Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of Inflammation (2013) 2013:1-8.
  25. 25. Niveles circulantes de factores pro y anti-inflamatorios en el sujeto con obesidad Factores inflamatorios en circulación ¿Inflamación sistémica? Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE, Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of Inflammation (2013) 2013:1-8.
  26. 26. La hiperleptinemia se asocia con un estado inflamatorio sistémico caracterizado por niveles plasmáticos aumentados de TNF-a y disminuidos de IL-10 en sujetos con obesidad. r = 0.7151 P < 0.0001 r = -0.5691 P < 0.0001 Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE, Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of Inflammation (2013) 2013:1-8.
  27. 27. ¿Por qué engordamos? Estos resultados sugieren que la obesidad podría ser inducida por un estado de resistencia a la leptina, mismo que podría estar acompañado por la presencia de un estado inflamatorio. ¿Cuáles son las características y repercusiones de este estado inflamatorio?
  28. 28. ¿Por qué cuando engordamos nos enfermamos? Obesida d Infertilida d Cáncer EVC Dislipidemia Hipertensión NAFLD Enfermedad cardiovascular Diabetes tipo 2
  29. 29. La Diabetes Mellitus tipo 2 (DT2) Prevalence global de la DT2 (2013) Prevalencia en México = 10.1% Mortalidad in México = 26.8% La DT2 está caracterizada por hiperglucemia crónica y se encuentra directamente asociada con un cuadro de resistencia a la insulina. Gutiérrez J. P., et al., Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012, Instituto Nacional de Salud Pública, p. 197, 2012.
  30. 30. Condiciones normales – Sensibilidad a la insulina
  31. 31. Sensibilidad a la insulina vs Resistencia a la insulina Insulin Resistance Factores inflamatorios?
  32. 32. Obesidad mórbida – Cirugía bariátrica Criterios de inclusión y procedimiento - Sujetos con obesidad mórbida (MO) (IMC ≥ 40 kg/m2) que aceptaron participar en el estudio y firmaron la carta de consentimiento informado. - Historia médica completa antes y 3, 6, 12, and 24 meses después de la cirugía. - Obtención de plasma y muestras de tejido adiposo visceral (TAV) durante la cirugía.
  33. 33. Características de la población de estudio Parameters Men Women n 18 (103) 85 (103) Age (years) 40±14.36 36.5±10.95 BMI (kg/m²) 46.8±2.69 44.05±3.07 Waist circumference (cm) 149.5±15.41 199.1±36.35 Blood pressure (mmHg) 132/80±15/16.5 128/80±13.08/12.7 Fasting glucose (mg/dL) 114.5±13.71 109.2±18.59 HbA1c (%) 6.61±2.74 5.92±3.64 Insulin (mU/L) 21.2±11.67 24.5±10.39 HOMA-IR 5.68±2.34 6.52±3.12 Total cholesterol (mg/dL) 186.3±43.48 204.54±34.95 Total triglyceride (mg/dL) 179.5±42 281.3±78.25 HDL (mg/dL) 37.5±11.21 56.4±9.47 ALT (U/L) 46±12.89 68.2±27.25 AST (U/L) 31±15.37 59±32.93
  34. 34. Características de la población de estudio ¡No todos los sujetos MO presentan Síndrome Metabólico! ¿Cuál es la diferencia entre ambos?
  35. 35. La inflamación sistémica en sujetos Ob-MS
  36. 36. Expresión de factores inflamatorios en el TAV de sujetos con (Ob-MS) y sin (Ob-H) disfunción metabólica P = 0.018 P = 0.041 P = 0.092 P < 0.001
  37. 37. Infiltración de macrófagos en el TAV de Ob-MS Ob-H P = 0.034 Ob-MS
  38. 38. Los monocitos-macrófagos circulantes se polarizan hacia el fenotipo inflamatorio en Ob-MS Ob-H Ob-MS
  39. 39. Fenotipo inflamatorio de monocitos-macrófagos en Ob-MS P < 0.05 P > 0.05
  40. 40. ¿Resistencia a la leptina? ¿Niveles aumentados de citocinas inflamatorias? ¿Infiltración de macrófagos en el TAV? ¿Fenotipo inflamatorio de monocitos-macrófagos circulantes? ¿Sin evidencia histológica de daño en hipotálamo y TAV? ¿Inflamación sistémica? ¿La inflamación sistémica podría tener repercusiones a nivel metabólico?
  41. 41. Inflamación Sistémica AGL SNC Inflamación hipotalámica Dieta hipercalórica Sendentarismo Resistencia a la leptina DHC Sendentarismo Inflamación adipocitaria Pérdida de la sensibilidad a la insulina Resistencia a la insulina Citocinas Quimiocinas AGL oxLDL Triglicéridos ON, O- 2
  42. 42. Inflamación sistémica durante la disfunción metabólica La disfunción metabólica está asociada con un cuadro de inflamación diseminada en hipótalamo, tejido adiposo y plasma sanguíneo. Este estado inflamatorio sistémico ha recibido el nombre de metainflamación debido su relación con las enfermedades metabólicas. Además, no existe evidencia histológica de daño en los tejidos antes mencionados por lo que la metainflamación es considerada un cuadro inflamatorio sistémico de grado bajo. versus Inflamación Clásica Metainflamación
  43. 43. La metainflamación La obesidad es considerada un estado inflamatorio sistémico grado bajo. Aumento de los niveles circulantes de factores solubles inflamatorios (citocinas, interferones, proteínas de fase aguda). Infiltración de células inflamatorias (macrófagos) hacia tejidos periféricos. Ausencia de actividad inflamatoria clásica (citotóxica, enzimática) en células inmunes infiltrantes y por lo tanto ausencia de lesión tisular. Repercusiones a nivel metabólico (Metainflamación).
  44. 44. Agradecimientos Dr. Antonio González Chávez Dr. David Kershenobich Dr. Guillermo Robles Díaz Dra. Yadira Lilián Béjar Dra. Santa Quiñones Aguilar Dr. Francisco Galindo González Dr. Jorge Ramírez Vázquez Dr. Juan Carlos López Alvarenga Dra. Diana Castellanos Facultad de Medicina, UNAM Servicio de Medicina Interna, HGM Servicio de Cirugía, HGM Banco de Sangre, HGM
  45. 45. ¡Gracias!

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