Dra. Gabriela Gutiérrez Reyes Facultad de Medicina, UNAM Hospital General de México 12 de Agosto de 2010 La respuesta infl...
Inflamación Medzhitov R 2008 Respuesta ante una agresión al organismo, es un mecanismo de inmunidad innata frente a las ag...
La inflamación puede dividirse en aguda y crónica, dependiendo del tipo de estímulo y de la efectividad en la respuesta in...
<ul><li>Células:  </li></ul><ul><li>Neutrófilos, macrófagos, adipocitos y linfocitos B, T y NK.  </li></ul><ul><li>Prolife...
Estrés Oxidativo  Generación de ROS y disminuyen los anti oxidantes Son mediadores de RI Esteatohepatitis no alcoholica, l...
Organización y proximidad de células metabólicas e inmunológicas en hígado tejido adiposo . Hotamisligil G. Nature 2006; 4...
. Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867
Síndrome Metabólico Trastorno complejo frecuente: obesidad, dislipidemia, hipertensión y RI.  Proceso Inflamación crónica ...
Fig 6 Nature2006
De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.
De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955. ROS activa vías proinflamatorias a través de  NF  B, AP-1 (Activador ...
Insulina La insulina, hormona pleiotrópica relacionada íntimamente con este vaivén inflamatorio desencadenado en parte por...
Hotamisligil GS  Cell 2010; 140, 900–917 Señalización de la Insulina, Inflamación y Señales de Estrés
Hotamisligil GS  Cell 2010; 140, 900–917 Estrés de ER,  Inflamación
Tilg H. Mol Med. 2008;14:222-31 .  Mediadores y vías en la regulación de  RI
Hotamisligil GS  Cell 2010; 140, 900–917 Intercomunicación entre órganos en regulación metabólica
Hotamisligil GS  Cell 2010; 140, 900–917 Estrés de ER, Autofagia, Inflamación y Metabolismo
Tilg H. Mol Med. 2008 ;14:222-31 .  Mediadores involucrados en la regulación de la resistencia a la insulina  Citocinas  y...
Zulet MA.  Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
Zulet MA.  Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
Estrategias anti-inflamatorias para RI Enfoque anti-TNF   : en humanos, el bloqueo sobre TNF no es eficaz en RI UDCA  no h...
Debido a muchos estudios  in vitro  y en animales es evidente que varias  citocinas pro-inflamatorias, adipocitocinas, fac...
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La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés oxidativo

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  • Inflamacion Respuesta dada por linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos y disfunción del endotelio, así como fibrosis y destrucción tisular.
  • todos y cada uno de los mecanismos celulares presentes durante la inflamación, desencadenan respuestas que al inicio se consideran benéficas para el organismo pero al no lograrse controlar se vuelven en contra del mismo.
  • Radicales hidroxilo OH - , peróxido H00 - y superóxido O2 -
  • Radicales hidroxilo OH - , peróxido H00 - y superóxido O2 -
  • FIGURE 3. FIGURA 3. Organización Arquitectonica y la proximidad de células metabólicas principales (adipocitos y hepatocitos) e inmunológicas (macrófagos, células de Kupffer, linfocitos y células dendríticas) en el tejido adiposo y el hígado.   Esta configuración permite una estrecha interacción entre estos grupos de células importantes y el acceso a los vasos sanguíneos para los mediadores solubles que comunican con otros órganos, incluyendo pero no limitado a, el músculo esquelético y el páncreas. Esta red es perjudicial cuando la inflamación es mayor, en el tejido adiposo y / o el hígado en individuos con obesidad y / o diabetes tipo 2.
  • FIGURE 1. Clustering of metabolic diseases. Obesity is considered to be a central feature that increases the risk for a vast array of diseases, with significant morbidity and mortality. In general, the mechanistic basis of the link between obesity and the diseases listed on the right is poorly understood compared with that of those listed on the left. Asociada con el desarrollo de DM2, Hipertensión. Efectos negativos en la función hepática Higado graso no alcoholico
  • El síndrome metabólico es un trastorno complejo frecuente, con la combinación de obesidad, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina (RI). Es un factor de riesgo primario para diabetes y enfermedad cardiovascular, RI es el componente central que define el SM LDL oxidado se asociaron con un mayor riesgo de futuro infarto al miocardio
  • FIGURE 6. Therapeutic targets at the interface between metabolic and inflammatory pathways. The pathways are divided into peptide- and lipid-mediated targets for practical purposes and do not represent an exhaustive list. Treating several loci involved in the disease process by targeting organelles such the ER and mitochondria represents a new approach to treating metabolic diseases.
  • Figura 1. Las consecuencias del desequilibrio energético. El exceso de lípidos y la glucosa postprandial circulan por el torrente sanguíneo y son absorbidos por el páncreas, el hígado y el tejido adiposo. Los adipocitos almacenan triglicéridos en la gota de lípidos, que conduce a la hipertrofia del adipocito. Estas exposiciones en exceso conducen a la disfunción celular, que se manifiestan como alteraciones en adipoquinas, en aumento de ácidos grasos libres circulantes, y un estado proinflamatorio. Estos a su vez afectan el músculo esquelético (acumulación de lípidos, la resistencia periférica a la insulina), el músculo cardíaco (depósito de lípidos) y disfunción endotelial. La exposición de la célula β a un exceso de nutrientes promueve la resistencia a la insulina; la exposición de los hepatocitos a exceso de grasas e hidratos de carbono conduce a la esteatohepatitis y resistencia a la insulina.
  • Figure 2. Aspects of adipocyte dysfunction due to nutrient excess. Excess lipid accumulation leads to increased ER activity, which ultimately can overwhelm the capacity of the ER to properly fold nascent proteins. The UPR can compensate for this situation to some extent. However, if the process proceeds unchecked, apoptosis may result. ER stress can lead to oxidative stress in the mitochondrion, as does the presence of excess free fatty acids (FFA). Oxidative stress produces reactive oxygen species (ROS). TNF- production is stimulated by FFAs, which in turn act on JNK to contribute to cellular insulin resistance.
  • Insulina es una de las principales hormonas involucradas en este proceso Cinasa 3 de fosfatidil-inositol (PI3K) , proteína cinasa activada por mitogenos y protein cinasa threonina/serina, (MAPK/ Akt) que participan en el crecimiento y la diferenciación celular PROTEÍNAS sustrato del receptor de la insulina (IRS) proteínas supresoras de la señalización de citocinas (Socs)
  • BMP bone morphogenic protein AMBI activin membrane-bound inhibitor
  • Mediators of immune cells and adipocytes involved in the regulation of insulin resistance
  • Chaperona: UDCA inhibe estrés de ER, Salicilatos: Inhición del efecto de NFkB Ligandos de PPARg en macrófagos
  • FIGURE 2. Evolution of adipose tissue, the liver and the haematopoietic system into distinct organs in mammals. The adipose tissue, liver and haematopoietic system are all organized in one functional unit in  Drosophila melanogaster , known as the &apos;fat body&apos;. This developmental heritage may underlie the highly overlapping biological repertoire of these organs, their effects on metabolic and immune cells, and the close link between immune and metabolic response systems.
  • La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés oxidativo

    1. 1. Dra. Gabriela Gutiérrez Reyes Facultad de Medicina, UNAM Hospital General de México 12 de Agosto de 2010 La respuesta inflamatoria metabólica y el estrés oxidativo
    2. 2. Inflamación Medzhitov R 2008 Respuesta ante una agresión al organismo, es un mecanismo de inmunidad innata frente a las agresiones del medio. Cuales son los factores que se disparan este fenómeno?
    3. 3. La inflamación puede dividirse en aguda y crónica, dependiendo del tipo de estímulo y de la efectividad en la respuesta inicial para eliminarlo. Aguda instalación inmediata y corta duración Crónica se presenta cuando la inflamación aguda no logro apagar el estímulo nocivo (en contra del organismo), duración prolongada. Inflamación
    4. 4. <ul><li>Células: </li></ul><ul><li>Neutrófilos, macrófagos, adipocitos y linfocitos B, T y NK. </li></ul><ul><li>Proliferación de vasos sanguíneos </li></ul><ul><li>Disfunción del endotelio </li></ul><ul><li>Fibrosis </li></ul><ul><li>Destrucción tisular. </li></ul><ul><li>ROS: </li></ul><ul><li>OH - , H00 - , O 2 - , aductos del aldehído. </li></ul><ul><li>Derivan de hepatocitos (CYP450 2E1 ), macrófagos y células inflamatorias. </li></ul><ul><li>Resultado de la estimulación por etanol, ácidos grasos polinsaturados y hierro. </li></ul><ul><li>Cualquier perturbación crónica de la homeostasis hepática puede estimular RI </li></ul>Mediadores de Daño e Inflamación
    5. 5. Estrés Oxidativo Generación de ROS y disminuyen los anti oxidantes Son mediadores de RI Esteatohepatitis no alcoholica, la señalizacion de la insulina dañada, aumento CYP2E1 produce estrés oxidativo NAFLD: incluye esteatosis, apoptosis, necrosis, inflamación, fibrosis, y cáncer destacan la importancia del estrés oxidativo en esta enfermedad Mediadores de Daño e Inflamación
    6. 6. Organización y proximidad de células metabólicas e inmunológicas en hígado tejido adiposo . Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867
    7. 7. . Hotamisligil G. Nature 2006; 444, 860-867
    8. 8. Síndrome Metabólico Trastorno complejo frecuente: obesidad, dislipidemia, hipertensión y RI.  Proceso Inflamación crónica Criterios de definición: marcadores inflamatorios como la Proteína C Reactiva, IL-6, TNF-a, IL-1b Factor de riesgo primario para diabetes y ECV Que desencadena la inflamación crónica? la ingesta de los nutrientes (evento fisiológico); evidencia de que los macronutrientes inducen la generación ROS Las consecuencias del desequilibrio energético. El exceso de lípidos y glucosa postprandial que circulan por el torrente sanguíneo, son absorbidos por el páncreas, el hígado y el tejido adiposo
    9. 9. Fig 6 Nature2006
    10. 10. De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955.
    11. 11. De Ferranti S. Clinical Chemistry. 2008;54:945-955. ROS activa vías proinflamatorias a través de NF  B, AP-1 (Activador de la proteína 1), que inducen citocinas como TNF-a, IL-6, FT. Ocasionando el inicio de un ciclo proinflamatorio, protrombótico y proapoptótico que se perpetúa. Exceso de Nutrientes
    12. 12. Insulina La insulina, hormona pleiotrópica relacionada íntimamente con este vaivén inflamatorio desencadenado en parte por la ingesta de alimentos. Insulina actúa en todas las células al unirse a su receptor específico lo que activa una cascada de eventos de señalización intracelulares. Estimula la fosforilación de tirosina de IRS, evento crucial en la acción de la insulina . RI: fosforilación Serina en IRS-1 por varias señales inflamatorias parece ser uno de los aspectos clave que perturban la señalización del receptor de insulina . En el mantenimiento del equilibrio energético, un factor decisivo es la fosforilación de proteínas Otros reguladores negativos de ésta vía de la insulina que conllevan a una desregulación inflamatoria son Socs 1 y 3 inducen per se inflamación y promueven la degradación de las proteínas IRS.
    13. 13. Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917 Señalización de la Insulina, Inflamación y Señales de Estrés
    14. 14. Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917 Estrés de ER, Inflamación
    15. 15. Tilg H. Mol Med. 2008;14:222-31 . Mediadores y vías en la regulación de RI
    16. 16. Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917 Intercomunicación entre órganos en regulación metabólica
    17. 17. Hotamisligil GS Cell 2010; 140, 900–917 Estrés de ER, Autofagia, Inflamación y Metabolismo
    18. 18. Tilg H. Mol Med. 2008 ;14:222-31 . Mediadores involucrados en la regulación de la resistencia a la insulina Citocinas y Quimiocinas Adipocitocinas Factores de Transcripcion Otros TNF- α Adiponectina NF- κ B/IKK β Osteopontina IL-1 α/β Leptina JNK-1 SAA Familia Gp130 (IL-6) Resistina PPAR γ PCR IL-10 PBEF/nampt/visfatin SREBP-1c FABP-4 IL-18 RBP-4 LXR Estrés Oxidativo CCL2 =MCP-1 Estrés ER MIP-1 α/β iNOS RANTES E-selectina P-selectina ICAM-1 VCAM-1 TLR-4
    19. 19. Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
    20. 20. Zulet MA. Nutr Hosp. 2007; 22(5):511-27.
    21. 21. Estrategias anti-inflamatorias para RI Enfoque anti-TNF : en humanos, el bloqueo sobre TNF no es eficaz en RI UDCA no ha sido exitoso en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica Salicilatos: Se han hecho investigaciones, efectos secundarios por el uso prolongado. Estatinas : Reducen PCR y citocinas, no mejoran RI Pioglitazona y rosiglitazona : Precaución, eventos cardiovasculares Antagonista del IL-1R : Puede mejorar el control de la glucemia y RI
    22. 22. Debido a muchos estudios in vitro y en animales es evidente que varias citocinas pro-inflamatorias, adipocitocinas, factores de transcripción, alteración en ER y mitocondria están críticamente implicados en la patogenia de la RI. Este concepto es apoyado por muchas observaciones clínicas en pacientes con DT2 y NAFLD, donde RI se correlaciona con un estado de inflamación crónico de bajo grado. Explorar si las estrategias anti-inflamatorias en los seres humanos son capaces de revertir la RI, demostro que, efectivamente, la inflamación de manera significativa impulsa el desarrollo de IR. Estos estudios, sin embargo, todavía están en desarrollo, y la evidencia muestra que las estrategias con anti-inflamatorios pueden mejorar el IR. Conclusiones
    23. 23. Gracias
    24. 24. Fig 2 Nature2006

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