Metformina y enfermedad renal crónica
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Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - Dr. Alejandro Romero Zazueta - Delegado Asociación Latinoamericana de Diabetes 2013-2016
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Metformina y enfermedad renal crónica
- 1. Curso Internacional de Síndrome Metabólico Dr. Alejandro Romero Zazueta Endocrinólogo Maestro en Ciencias Médicas Ciudad de México, 13 de agosto 2015 Uso de Metformina en Enfermedad Renal Crónica
- 2. Agenda Relevancia de biguanidas, en particular metformina, en el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Breves características farmacológicas de biguanidas Estatificación de enfermedad renal crónica y acidosis láctica Asociación de metformina a acidosis láctica: frecuencia, mecanismo y Relevancia en Enfermedad renal crónica basadas en modelos fármaco lógicos y evidencias clínicas disponibles. Posturas y recomendaciones de asociaciones académicas Recomendaciones generales para el uso de metformina en ERC
- 3. Objetivos 1. Establecer la frecuencia e impacto en a clínica de la acidosis láctica asociada a metformina. 2. Conocer el perfil de seguridad del uso de metformina en los diferentes estados en enfermedad renal crónica
- 5. Tratamiento ambulatorio de la DM2 en USA 1997-2012
- 6. Metformina Cómo funciona • Disminuye la producción de glucosa hepática • Reduce la glucemia en ayunas Reducción de HbA1c esperada ~ 1,5% Eventos adversos • Efectos secundarios sobre el índice glucémico (GI) • Acidosis láctica Efectos sobre el peso Estabilidad en el peso o una pérdida de peso modesta Efectos cardiovasculares Efecto beneficioso no confirmado demostrado en el estudio UKPDS Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.
- 7. Guías de tratamiento farmacológico de la Dm2
- 8. Uso amplio en Europa y USA desde 1950´s Retirada de USA en 1976 por asociación con acidosis láctica fatales y no fatales Park R .Ann int Med 1977 Arief AL Clin Endocrinol Metab 1983
- 9. Acidosis metabólica de brecha de aniones con concentración de lactato en plasma > 45mg/dl y PH < 7.35 Casos severos asociada a disfunción multisistémica: Neurológica: estupor, coma Cardiovascular: Hipotensión, fibrilación ventricular Asociada a una tasa alta de mortalidad (75%) Media de sobrevida en pacientes con AL y shock: 28 Hr Acidosis láctica
- 10. Acidosis láctica tipo A Pobre perfusión tisular y oxigenación sanguínea Sobreproducción de lactato: Enf. circulatorias, pulmonares y de Hb Infrautilización de lactato: enf.hepática severa, inh.gluconeogénesis Acidosis láctica tipo B B1: ERC , insuficiencia hepática, sepsis, cáncer B2: Fármacos y toxinas B3: Defectos congénitos del metabolismo: deficiencia de 6 fosfatasa Acidosis láctica
- 11. Estadios de Enfermedad Renal Crónica
- 12. Experiencia Europea: Mayor riesgo de hipoglucemias severas con SU que de Acidosis láctica asociada a metformina. (ALAM). Metformina ingresó a USA en 1995 Lineamientos de prescripción de metformina en relación a función renal ( FDA) “Metformina contraindicada en enfermedad o disfunción renal (sugerida por creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl en hombres y ≥ 1.4mg/dl en mujeres.) No deberá ser indicada en pacientes ≥ 80 años excepto si tienen pruebas de depuración de creatinina que demuestren función renal normal” Advertencia: asociado a acidosis láctica Campbell I.Horm Metab Res 1985 http://www.fda.gov/ohrms/dockets
- 13. Uso de Metformina en pacientes don DM2 tomando hipoglucemiantes orales en relación con TFGe. NHNES 2011-2012 USA Flory JH and Hennessy S. JAMA internal medicine 2015
- 14. Ling HE. Cell Metabolism 2015
- 15. Ling HE. Cell Metabolism 2015
- 16. Metformina Fenformina No metabolizado Excretado sin modificar Efecto/acción Diferencias farmacológicas entre metformina y fenformina Inhibición de la oxidación de glucosa Mayor liberación de lactato muscular y menor oxidación Metabolismo Ausente Presente Derivado hidroxilado inactivo Tahani AA et al.BMJ 2007 Oattes LS et al Clin Pharmacol Ther 1987
- 17. Metformina FenforminaEfecto/acción Diferencias farmacológicas entre metformina y fenformina Vida media en plasma 1.5 a 4.5 hrs Renal y hepático 7-15 Hrs Renal Ausente
- 18. Diabet. Med. 31, 1032–1038 (2014)W. R. Adam1 and R. C. O’Brien Relación de metformina con PH y lactato en sangre
- 19. Incidencia de acidosis láctica asociada a metformina ~ 1 por 23,000 a 30,000personas-años en pacientes tratados con metformina 1 1´por 18,000 a 21,000 personas- años en pacientes con DM2 tratados con otros fármacos antidiabéticos. 2
- 20. Objetivos Medir la incidencia de acidosis láctica fatal y no fatal, y los valores de lactato en sangre,en pacientes tratados con metformina y en los tratados con otros fármacos antidiabéticos Criterios de selección Estudios prospectivos comparativos y estudios de cohorte en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de por lo menos un mes de duración, fueron incluidos si evaluaban Metformina, En monoterapia o en combinación con otros tratamientos, comparada con placebo u otros fármacos antidiabéticos Salpeter SR et al The Cochrane Library 2010
- 21. Resultados principales En la revisión los valores individuales de creatinina no estuvieron disponibles, el 53% de los estudios revisados, no excluyeron pacientes con valores de creatinina sérica > 1.5mg/dl. Equivale al uso de metformina en 37,600 pacientes-años en estudios que incluyeron pacientes con enfermedad crónica renal Sin desarrollar acidosis lactica Los datos agrupados de 347 estudios comparativos y de cohortes Reportaron una incidencia de acidosis láctica de 4.3 casos por 100,000 pacientes-años en el grupo de pacientes tratados con Metformina y 5.4 casos por 100,000 pacientes años en el grupo tratado con otros fármacos antidiabéticos Salpeter SR et al The Cochrane Library 2010
- 22. Asociación Latino- Americana de Diabetes. (ALAD)2013 TFG ≥ 30 a ≤ 45ml/min Metformina ( dosis máxima de 1000mg). Valoración periódica Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) 2011 Asociación Americana De Diabetes. ADA 2012 NICE ( RU ) 2009 Asociación Canadiense de diabetes Revisar la dosis de metformina si Crs >1.7 o TFGe < 30ml/min/1.73 m Revisar la dosis de metformina si Crs >1.5 o TFGe < 45ml/min/1.73 m Metfomina contraindicada en ERC estadios 4 (15 a 29ml/min) y 5 ( < 15ml/min Apoya los criterios de NICE Debate para valorar uso menos Restrictivo de metformina en ERC TFGe 30 a 60ml/min/1.73m dosis 850mg TFGE 60 a 90 ml/min/1.73m2: 1700mg
- 23. Inzuchi SE et als JAMA 2014 Propuesta de uso de metformina en ERC
- 24. Agencia regulatoria de medicamentos y productos de salud en el Reino Unido Enero 2015 aprobó: Uso de metformina en pacientes con moderado deterioro renal, estado 3ª ( Depuración de creatinina o TFG 45 a 59 ml/min/1.73 m2 en ausencia de otras condiciones que pueden incrementar el riesgo de acidosis láctica. Si la depuración de creatinina o laTFGe disminuye de 45 ml/min la metformina deberá suspenderse.
- 25. Conclusiones Acidosis láctica inducida por metformina es una condición muy rara Existen evidencias que el uso de metformina puede ser menos restringido en la mayor parte de las etapas de la enfermedad renal crónica La mayoría de los casos de ALAM coexisten con otras causas posibles de AL Seguimiento de situaciones clínicas que produzcan un deterioro agudo de la función renal
Notas del editor
- Chemistry of the biguanides While many biguanides have been synthesized, only a few exert a glucose-lowering effect. As can be seen in figure 2, the biguanides have a shared basis, originating from two linked guanidines (in blue). The pharmacological differences between the biguanides are determined by differences in their non-polar hydrocycarbon side chains (in red). As a result of these non-polar side chains the biguanides bind to membrane phospholipids and other biological structures.
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- Metformin is first-line therapy in most international guidelines [1,8]. Metformin also has significant benefits over many other therapies: low cost, low risk of hypoglycaemia and lack of weight gain [5], In large observational studies, metformin is associated with lower rates of cardiovascular disease and lower overall mortality than is seen with other hypoglycemic agents, even if patients have renal impairment [9–11]. Metformin remains a useful therapy even in insulin- treated patients; the benefits include improved glycaemic control, reduced insulin dose and low rates of hypoglycaemia for a given HbA1c level [13–15].
- Chemistry of the biguanides While many biguanides have been synthesized, only a few exert a glucose-lowering effect. As can be seen in figure 2, the biguanides have a shared basis, originating from two linked guanidines (in blue). The pharmacological differences between the biguanides are determined by differences in their non-polar hydrocycarbon side chains (in red). As a result of these non-polar side chains the biguanides bind to membrane phospholipids and other biological structures.
- The initial link between lactic acidosis and metformin was made because metformin is a member of the biguanide class, and the first biguanide, phenformin, was clearly associated with an increased risk of developing lactic acidosis [17]. Metformin has always come under scrutiny, in our view unfairly, as a potential cause of lactic acidosis and, as a consequence, there are multiple case reports in the literature of lactic acidosis associated with metformin. However, metformin and phenformin differ markedly in their rates of uptake into cells and in their metabolism [18], with phenformin having considerably more potential for toxicity. In contrast to the well-documented benefits of metformin, the risks of developing lactic acidosis are not clear for two main reasons: firstly the problem is extremely rare and, secondly there are multiple causes of lactic acidosis. Indeed, it is questionable whether metformin, when used therapeutically, ever causes lactic acidosis, even in patients with renal failure. Thus, the term metformin-associated lactic acidosis is commonly used, implying a causation is yet to be established
- Metformin is not metabolized in animals or humans and is eliminated intact through renal excretion. The maximal approved total daily dose of metformin for treatment of diabetes mellitus is 2.5 g (35 mg/kg body weight). After oral administration, metformin is absorbed into the enterocytes through the plasma monoamine transporter (PMAT) and organic cation transporter 3 (OCT3) on the apical membrane and leaves the enterocytes via OCT1 on the basolateral membrane (Figure 1). Metformin is then delivered directly to the liver through the portal vein, and plasma concentrations in the portal vein are between 40 and 70 mM in animals after a therapeutic dose. The uptake of metformin in the liver is through the OCT1/3 on the membrane of hepatocytes, while metformin is excreted from hepatocytes by the multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) transporter. T. After hepatic uptake, the systemic plasma concentration of metformin is reduced to 10–40 mM in animals (Wilcock and Bailey, 1994) and in humans. In the kidney, metformin is absorbed from the circulation into renal epithelial cells by OCT2 and excreted into urine by MATE1/2k (Gong et al., 2012).
- Proposed Models for the Suppression of Glucose Production by Metformin Model 1(left): Supra-pharmacologic metformin concentrations suppress glucose production through the inhibition of complex 1 in mitochondria, which increases AMP levels and subsequently blocks the cAMPPKA pathway by the inhibition of adenylyl cyclase activity. Elevated AMP levels could also activate AMPK. Model 2 (middle): Pharmacologic metformin concentrations, found in the portal vein, activate AMPK, which inhibit gluconeogenic gene expression by phosphorylation of CBP and CRTC2. Model 3 (right): Pharmacologic metformin concentrations inhibit mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase, leading to an increase in cytosolic NADH levels, which prevents lactate utilization and decreases gluconeogenesis. However, NADH is also consumed in gluconeogenesis at the GAPDH enzymatic step. For example, Miller et al. (2013) used phenformin, not metformin, in most of their studies, noting that this drug, with increased lipid solubility, is a more effective inhibitor of complex 1 of the electron transport chain. For the same reason, phenformin is about 20 times more likely to cause lactic acidosis in man and has been banned for human use in most countries worldwide
- FIGURE 1 The relationship between plasma metformin and pH (X) and plasma lactate (O) in 22 patients following an intentional overdose of metformin (and other drugs) (Dell’Aglio et al. [29]). There was a poor correlation between plasma metformin and pH or plasma lactate. Lactic acidosis was only present when plasma metformin levels were > 40 mg/l, and then only in some patients FIGURE 2 The relationship between blood pH and plasma lactate in 22 patients followinganintentional overdose ofmetformin (and other drugs) (Dell’Aglio et al. [29]). There was a better correlation between plasma lactate and pH (R = 0.95) than plasma metformin and pH (Fig. 1).
- Differences in the side-chains of metformin and phenformin may also explain the differences in effects and side-effects of these drugs. As noted, phenformin was eventually banned from medical use because of a very high incidence of (fatal) lactic acidosis. However, lactic acidosis occurs much more frequently with phenformin than with metformin. This difference in the incidence of lactic acidosis between phenformin can be related to their different chemical structure. Firstly, in contrast to metformin, modestly raised phenformin concentrations may reduce peripheral glucose oxidation and enhance peripheral lactate production, leading to lactate accumulation. In line with this, phenformin levels correlate with plasma lactate, whereas metformin levels do not. Secondly, the route of metabolism of phenformin involves a hydroxylation step in the liver. About 10% of the Caucasian population has a genetic polymorphism that affects this step and which leads to a reduced clearance of phenformin, thus increasing the risk for side effects such as lactic acidosis. Finally, the higher lipophilicity of phenformin may lead to its accumulation in the mitochondrion, where it will exert its detrimental effects on lactate turnover.