Sarcoma di Ewing/PNET

1. SARCOMA DI EWING/PNET
A cura di:
Stefano Corallo
Polo A III

2. GENERALITA’
• Questi sarcomi fanno parte di una famiglia di tre
tumori:
– Sarcoma di Ewing classico
– Sarcoma di Ewing extraosseo
– Tumore neuroectodermico primitivo (PNET)
• Caratteristiche comuni:
– Sono tutte neoplasie maligne a piccole cellule
rotonde
– Fenotipo simile*
– Identiche alterazioni cromosomiche
*PNET sembra presentare cellule maggiormente differenziate rispetto al S. di Ewing

3. SOGGETTI PIU’ INTERESSATI
• Giovani tra i 10 e i 15 anni (o comunque sotto i 20)
• Maschi (62.5%)
• Individui di razza caucasica

4. SOGGETTI PIU’ INTERESSATI
• t (11;22) (q24;q12):
– la traslocazione interessa il gene EWS (cromosoma 22) e
un gene della famiglia ETS: il gene FLI-1 (cromosoma 11)
– la proteina di fusione risultante EWS/FLI-1* si viene a
trovare sotto il controllo del promotore di EWS con
conseguente iperespressione del fattore di trascrizione
FLI-1.
*La proteina EWS ha funzione incerta.

5. COINVOLGIMENTO DI CD99
Si è notato che alla traslocazione si accompagna
un’alta espressione di CD99, una glicoproteina di
membrana codificata dal gene MIC-2 fisiologicamente
coinvolta in diversi processi biologici.
Una delle sue funzioni è quella di modulare il pathway
delle MAP chinasi, partecipando così a processi di
proliferazione e differenziamento.
Un recente studio ha dimostrato una stretta
correlazione tra l’espressione di questa glicoproteina
e il fattore di trascrizione NF-kB.

6. ESPERIMENTO
• Ruolo dominante del CD99 nell’attività di NF-kB:
Silenziando CD99 nelle cellule tumorali è riscontrabile
una down-regolazione dell’attività trascrizionale di
NF-kB, mentre il silenziamento di EWS/FLI-1 non è in
grado di contrastare la riduzione dell’attività di NF-kB.
• Ruolo di NF-kB nel differenziamento cellulare:
Una down-regolazione di NF-kB porta alla
espressione di un fenotipo maggiormente
differenziato, fenotipo che viene perso quando le
cellule sono indotte a iperesprimere NF-kB.
• Conclusione:
NF-kB potrebbe essere un potenziale target nel
ridurre la progressione di questo tumore.

7. LOCALIZZAZIONE E SVILUPPO
• Questi tumori si formano in genere nelle vertebre,
nel bacino e nelle diafisi delle ossa lunghe,
soprattutto dell'arto inferiore. Una localizzazione
nell’epifisi delle ossa lunghe risulta invece rara.
• Caratterizzati da un rapido sviluppo, questi tumori
iniziano a livello del midollo osseo, si infiltrano tra
le trabecole ossee (distruggendole), intaccano la
corticale e arrivano al periostio. Si assiste quindi
ad una crescita esponenziale del tumore
(reazione periostale tipica "a bulbo di cipolla"). In
breve il tumore raggiunge i tessuti molli
circostanti dove può raggiungere anche notevoli
dimensioni.

8. MANIFESTAZIONI CLINICHE
• Ritroviamo masse visibili
(soprattutto quando il tumore si
sviluppa a livello di braccia e
gambe)
• Se vi è metastasi altri sintomi
possono essere: febbre,
stanchezza, perdita di peso,
malessere generale. Frequente
è l’interessamento polmonare
che può portare a dispnea il
paziente

9. DIAGNOSI
• La diagnosi è spesso tardiva, poichè il più delle volte il
paziente accuserà i primi sintomi dopo circa 6 mesi
• Esami consigliati:
– Radiografia della regione sospetta
– Risonanza Magnetica
– TC (tomografia computerizzata)
– Scintigrafia ossea
– PET (tomografia a emissione di positroni)
– Biopsia fondamentale per effettuare indagini istologiche
per definire
meglio la massa
tumorale
controllo della
presenza di
metastasi

10. DIAGNOSI
Marcatori utili ai fini diagnostici:

11. COME APPARE IL PAZIENTE

12. TERAPIE STANDARD
Il trattamento di tutti i sarcomi di Ewing (sia dei tessuti
molli che quelli delle ossa) è lo stesso. La prima linea
di intervento dura almeno un anno, e comprende:
• Resezione chirurgica se possibile (a cui spesso
segue ricostruzione dell’arto colpito)
• (Se la completa resezione chirurgica non è
possibile) possono essere effettuati trattamenti
giornalieri di radioterapia per 6 settimane nel sito
primario
• 14-17 cicli di chemioterapia, in cui si alternano 2
gruppi di farmaci (VDC e IE)*
*vincristina, doxorubicina e cyclofosfamide (VDC) per 2 giorni seguiti
da ifosfamide ed etoposide (IE) per 5 giorni

13. NUOVE TERAPIE
Nuove terapie in fase di studio:
• Oligonucleotidi anti-senso:
sequenze genetiche dirette contro i geni EWS/FLI-1 o
contro i geni che codificano per l’IGF-1 (il quale si
pensa possa favorire l’accrescimento del Sarcoma)
• mi-RNA:
che inibiscono la formazione della proteina di.fusione
EWS/FLI-1
• Anticorpi anti-recettore IGF-1:
il Figitumumab (o CP-751871)
• Farmaci biologici:
che mirano a reprimere CD99 o a iperesprimere TRAIL
nelle cellule tumorali provocandone apoptosi