1. Corticosteroid-geinduceerde
osteoporose
Wie behandelen en hoe lang?
Carola Zillikens, internist-endocrinoloog
Erasmus MC Rotterdam

2. Glucocorticoid-induced osteoporosis
Harvey W Cushing first described the tendency of patients
with endogenous GC excess to develop bone fractures (1932)

3. Glucocorticoid geinduceerde
osteoporose (GIOP)
• Voornaamste secundaire oorzaak osteoporose
• Gebruik orale GC bij 0.5 % - 2.5 % volwassenen
• Reden gebruik:
– 25-40% wegens astma en COPD
– 5-20% wegens huid en reumatische aandoeningen
– 5-20% wegens orgaantransplantatie
• 50% krijgt een fractuur bij chronisch GC gebruik

4. Glucocorticoids and bone mass
(Laan et al. Ann Intern Med 1993)
-8
-6
-4
-2
0
2
weeks
changetrabecularBMD(%)
Placebo Prednisone
0 20 44

6. Glucocorticoiden en fracturenGlucocorticoiden en fracturen
Dose RR (Hip) RR (Vertebral)
Low 0.99 1.55
Medium 1.77 2.59
High 2.27 5.18
Van Staa et al. J Bone Miner Res 2000

7. Glucocorticoid geinduceerdeerde
osteoporose
Efffecten afhankelijk van :
 1) dagelijkse dosis
2) duur therapie
3) cumulatieve dosis
 onderliggende ziekteactiviteit
 genetische factoren
 andere risicofactoren voor osteoporose

8. Glucocorticoid geinduceerdeerde
osteoporose
 Effecten op fractuurrisico al snel na start
behandeling aanwezig (drie maanden)
 Wervelfracturen mogelijk bij hogere BMD
 Fractuurrisico vermindert na staken van
behandeling

9. Effecten van glucocorticoiden opEffecten van glucocorticoiden op
verschillende doelwitorganenverschillende doelwitorganen
TARGET TISSUE ACTION EFFECT
Adrenals and
gonads
Gonadal
hormones
Skeletal
load
Sensitivity
to vitamin D
Secretion
Resorption
Formation
Bone loss
Parathyroid
Gut
Renal tubule
Muscle
Bone
immobilisation
Calcium
reabsorption

11. wervelfractuurreductie na 1 jaar met
Risedronaat bij GIOP
0
5
10
15
20
25
30
Totaal Postmenopauzale vrouwen Mannen
Percentages(%)Patiënten
Controle Risedronaat
† risedronaat 5mg
‡ risedronaat 5 and 2.5mg
gecombineerd
1. Wallach et al, Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85
2. Reid et al, Calcif Tissue Int 2001; 69: 242-247
82%‡
CI=(37
%,
95%)
P=
0.008
NNT =
5
70%†
CI=(26
%,
88%)
P=0.01
NNT =
9
73%
†
CI=(0%
, 93%)
P=0.05
NNT =
9
N=518 N=255 N=184
1 1 2
wervelfractuurreductie na 1 jaar met
Risedronaat bij GIOP
0
5
10
15
20
25
30
Totaal Postmenopauzale vrouwen Mannen
Percentages(%)Patiënten
Controle Risedronaat
† risedronaat 5mg
‡ risedronaat 5 and 2.5mg
gecombineerd
1. Wallach et al, Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85
2. Reid et al, Calcif Tissue Int 2001; 69: 242-247
82%‡
CI=(37
%,
95%)
P=
0.008
NNT =
5
70%†
CI=(26
%,
88%)
P=0.01
NNT =
9
73%
†
CI=(0%
, 93%)
P=0.05
NNT =
9
N=518 N=255 N=184
1 1 2

12. Bisfosfonaten en morfometrische wervelfracturen bij GIOP
Van Staa TP, Calcif Tissue Int 2006

13. CBO Richtlijn - GIOP 2002
start glucocorticoiden
algemene adviezen
dosis en fracturen in anamnese
hoge dosis
(> 15 mg/d)
intermediaire dosis
(7.5 – 15 mg/d)
postmenopauzale vrouwen
mannen ouder dan 70 jaar
premenopauzale vrouwen
mannen jonger dan 70 jaar
DXA
hoog risicoStart bisfosfonaat
Houd rekening met
specifieke omstandigheden

14. GIOP Experts – Ronde tafel
bijeenkomst 2002
start glucocorticoiden
algemene adviezen
dosis en fracturen in anamnese
hoge dosis
(> 15 mg/d)
of
fractuur
intermediaire dosis
(7.5 – 15 mg/d)
lage dosis
< 7.5 mg/d)
postmenopauzale vrouwen
mannen ouder dan 70 jaar
premenopauzale vrouwen
mannen jonger dan 70 jaar
DXA
X-WK
hoog risicoStart bisfosfonaat
laag risico
1 – 3 jaar
Houd rekening met
specifieke omstandigheden
De Nijs RN et al, Ned Tijdschr Reum; 2002: (1): 12-19

15. CBO 2002
Aanbeveling om zo snel mogelijk te starten
met bisfosfonaten bij alle patienten die
behandeld gaan worden met > 15 mg
prednisolon (equivalent) per dag bij een
verwachte behandelingduur langer dan drie
maanden

16. Pennisi: Clin Orthop, Volume 443().February 2006.39-47

18. Kanis J.A. et al HTA 2007

19. Kanis J.A. et al HTA 2007

20. GIOP preventie: Nederland 2001-2005
• 9721 recepten voor CS in 7 apotheken
• Inclusie 615 patiënten met dosis : 15 mg/dg
of 7.5 - 15 mg (vrouw >55 en man > 70 jaar)
• Exclusie inhalatie en topical GC
Duyvendak et al, Osteoporosis International 2007

21. Duyvendak e.a. Osteoporosis International 2007

22. Therapietrouw bij GIOP
• Na 18 maanden is 50% gestopt met gebruik
bisfosfonaten
Curtis JR et al , Osteoporosis International 2006

23. GIOP en bisfosfonaten: hoe lang?
• CBO 2002:
• Algemeen: bisfosfonaten maximaal 5 jaar
• Bij gebruik hoge dosis glucocorticoiden:
zolang de behandeling duurt

24. Mevr W, geboren 1956
• Voorgeschiedenis
– 1995: M. Sjögren, moeheid, MCP klachten,
Pos SSa, gestoorde speekselklierscan.
Sindsdien prednison 10 mg per dag en
bisfosfonaat
– 2004: spontaanfractuur linkerfemur
– 2005: spontaan fractuur meerdere ribben,
linkervoet 2006: dreigende fractuur
rechterfemur (pijn en lokale corticale
afwijking)

25. Anamnese
• Extreme vermoeidheid, pijn in rechter
bovenbeen bij belasten
• Volledige gebitsprothese 18e jaar
• Zuivelinname:ruim
• Menses: menopause 2 jaar
• Familieanamnese: niet belast voor fracturen

26. Anamnese
• Medicatie:
• Prednison 10 mg/dag, 1 maal per week 7.5
mg sinds 1995
• Alendronaat 70 mg/ week (sinds 1995)
• Calcichew D3 1dd 500mg/400 IE

27. Lichamelijk onderzoek
• Niet ziek. G: 68 kg, L: 1.67m
• BP 140/90, pols 68 RA
• WK: normale vorm en funktie
• Cor en pulmones: gb
• Extremiteiten: atrofische huid. Geringe
overstrekbaarheid vingergewrichten

28. Laboratorium onderzoek
• Ca: 2.40 mmol/l (n: 2.20-2.65), Alb: 46g/l
• 25(OH) Vit D: 106 nmol/l (n: > 50)
• P: 1.50 mmol/l (n: 0.80-1.40), Cl: 108 mmol/l
• kreat: 73 umol/l (n: 55-95)
• AF: 60 U/l (n:<119)
• Osteocalcine: 1.3 ug/l (n: 4.5 – 21)
• B-CTX: 0.03 ug/l (n: < 0.56)

29. Aanvullend onderzoek
DEXA-scan:
LWK T-score: + 0.6 SD (onbetrouwbaar
wegens verdenking artrose)
Heuphals: - 0.7 SD

33. Verwijzing door afdeling
orthopedie:
• Vraag: andere medicamenteuze opties ter
voorkoming dreigende femurfractuur?

34. Therapiefalen bij osteoporose
• Gebruikt patiënt de medicatie?
• Wordt de medicatie op de juiste wijze
ingenomen?
• Andere secundaire factoren die eerder over
het hoofd gezien zijn?
• Bedenk dat geen enkele vorm van therapie
alle fracturen zal kunnen voorkomen.

35. Differentiaal diagnose
• Glucocorticoid geinduceerde osteoporose
– Door hoge cumulatieve dosis met name schade
micro- architectuur
– Therapiefalen of therapieontrouw
• “Frozen bone” door langdurig gebruik
bisfosfonaten (i.c.m steroiden)

36. Beleid
• Geen mogelijkheden om op zeer korte
termijn medicamenteus dreigende femur
fractuur te voorkomen
• Tijdens OK met aanbrengen gammanagel
afnemen botbiopt met tetracycline dubbel-
labeling

38. PA botbiopt
• botbiopten opgebouwd uit trabeculair bot met
opvallend dunne trabeculae met weinig
dwarsverbindingen
• Fluorescentie-onderzoek: geen inbouw van
tetracyclinelabel aangetroffen. Dit wijst op
afwezigheid van botaanmaak
• nog redelijk functionerende aanmaak van
osteoclasten
• Conclusie: geen frozen bone, afwijkingen passend
bij gebruik glucocorticoiden

39. Beleid
• Start behandeling met Teriparatide

40. Fit Long term EXtension trial
FLEX studie
1099 vrouwen uit de FIT studies die behandeld
waren met alendronaat 5 of 10 mg
Placebo
n=437
Alendr 5 mg
n=329
Alendr. 10 mg
n=333
5jaar5jaar
Ensrud e.a
3 j follow-u
JBMR 2004
Black ea
5 j follow-up
JAMA 2006

42. botresorptie
botformatie
botformatie
Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938.

43. Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938.
Survival Curve for Time to First Nonvertebral Fracture and
Time to First Clinical Vertebral Fracture

44. Conclusie
• 10 jaar behandeling met bisfosfonaten:
• Behouden/toenemende BMD stijging
• Persisterende maar geen toenemende
onderdrukking botturnover
• Beperkte gegevens over fracturen/biopten:
lange behandeling lijkt veilig
lagere kans op klinische wervelfracturen
• Geen gegevens bij GIOP

45. November 2007
Screening 712 patiënten met GIOP (564 vrouw, 148 man)
428 behandeling: 150 volbracht met 20 mcg teriparatide
144 met 70 mg alendronaat/week

46. Teriparatide of alendronaat in
GIOP
Gebruik van teriparatide:
a) Significant grotere stijging BMD LS (7.2%
vs 3.4% (p<0.001 na 18 mnd) al sign. na 6 mnd
b) Significant minder wervelfracturen (0.6%
vs 6.1% (p = 0.004)
Ten opzichte van alendronaat

47. Samenvatting
• Gebruik GC belangrijke secundaire factor
osteoporose
• Schadelijke effecten treden snel op
• CBO richtlijn voor preventie en behandeling lijkt
conservatief maar weinig “evidence” over
behandeling bij jongere mannen en vrouwen en
kinderen
• Verbetering in voorschrijfgedrag in Nederland bij
vrouwen, niet bij mannen

48. Samenvatting
• Langdurig gebruik (10jaar) bisfosfonaten
lijkt veilig, geen gegevens bij GIOP
• Behandeling continueren zolang
behandeling met CS voortduurt
• Bij progressie onder bisfosfonaten en
(toename) wervelfracturen overweeg PTH,
waarna continuering bisfosfonaat, evt. i.v.