Das ist ein Vortrag, den Dr. Clarence P. Davis im Rahmen einer Vortragsreihe am Universitaetsspital Zuerich im Jahre 2003 zum Thema Theorie und Praxis der Anti-Aging Medizin gehalten hat. Der Vortrag ist auf einem sehr hohen Niveau und richtet sich ausschliesslich an professionelle Leser mit fundierten Vorkenntnissen.

2. Grundlagen und Praxis der Anti-Aging Medizin Dr. Clarence P. Davis Bergstrasse 8 CH-8702 Zollikon

3. swissestetix Themen Was ist Altern? Weshalb altern wir? Diagnose von altersbedingten Veränderungen Prävention von altersbedingten Veränderungen Was ist therapeutisch möglich?

4. swissestetix WHO-Definitionen desActive-Aging Active-Aging Process of growing older without growing old through the maintenance of physical, social and spiritual activities throughout a lifetime Men, Ageing and Health; WHO 1998

5. swissestetix WHO-Definitionen des Alterns Alterungsprozess (normales Altern) Universelle biologische Veränderungen, die mit fortschreitender Zeitdauer auftreten und nicht durch Krankheiten oder Umweltfaktoren beeinflussbar sind Prozess des Alterns (pathologisches Altern) Veränderungen, die stark durch Umwelteinflüsse, Lifestyle und Krankheiten beeinflusst werden. Letztere können selbst in Zusammenhang mit Alterungs-prozessen stehen, oder durch Alterungsprozesse verändert werden, sind aber nicht durch Alterungs-prozesse hervorgerufen.

6. swissestetix Was ist Altern? Alterungsprozess Universelle biologische Veränderungen Programm Prozess des Alterns Veränderungen, die stark durch Umwelteinflüsse, Lifestyle und Krankheiten beinflusst werden Abnützung und Verbrauch Programm-Theorien Stochastische-Theorien

8. Akkumulation zerstörerischer VerletzungenZellab-fallak- kumu- lation Lebens- rate Wear und Tear Freie Radikale Cross-linking Error-Cata- strophe Order to Disorder Glykosylierung

9. swissestetix Theorie der freien Radikale Aggressive Sauerstoffradikale (O2-, OH-, H2O2) greifen die Zelle und/oder Zellwand an und führen dort zur Bildung neuer aggressiver Sauerstoffradikale (Kettenreaktion) Antioxidantien können die Lebensspanne von Würmern und Mäusen um bis zu 30% verlängern Freie Radikale Harman D; J Gerontol 1956 Rose M.R.; Int J Org Evol 1984

11. Menschen mit hohen Blutzuckerspiegeln altern besonders schnell Komplikationen beim Diabetes mellitus können auch als Zeichen einer vorzeitigen Organalterung interpretiert werden.Glykosylierung AGE-Theorie(Advanced Glycosylation Endproducts) Kristal B; Gerontal Biol Sci 1992

12. swissestetix AGE-Theorie(Advanced Glycosylation Endproducts) Jacot L; J Ocul Pharmacol Ther 1998

14. Altern könnte durch fortschreitende genetische Zerstörung, die dann akkumuliert, hervor-gerufen werdenWear and Tear-Theorie Wear und Tear August Weismann; 1882

15. swissestetix Theorie der Error-Catastrophe Mit zunehmendem Alter treten immer mehr Fehler in der Aminosäurensequenz der Proteine auf, was schliesslich zum Zelltod führt. Bsp. Kataraktbildung durch Anhäufung von Krystallinprotein in der Linse Biologische Altersbestimmung durch Messung von d-Aspartat im Zahnschmelz Error-Cata- strophe Orgel LE; Proc Natl Acad Sci USA 1963 Orgel LE; Proc Natl Acad Sci USA 1970

17. swissestetix Telomeren-Theorie Verlust der Telomere führt zu chromosomaler Instabilität (Zelltod) Keim- und Tumorzellen besitzen Telomerase, wodurch die Zellen unsterblich werden Telo-mere Fossel M; JAMA 1998

18. swissestetix Molekulargenetische Theorien Altern ist ein biologisch aktiv gesteuerter Prozess Hemmung der Suppression von Genen, die Prozesse verursachen, die mit dem Alterungsprozess zu tun haben (Hayflick Limit) Zusammenhang mit der reproduktiven Phase Freischaltung supprimierter Gene Moleku-largene-tik Hayflick L; Gerontology 1985

19. swissestetix Bioclock-Theorien Zellen besitzen eine zeitlich abgestimmte Regulationsmöglichkeit den eigenen Alterungsprozess zu beeinflussen Expression wachstumsfördernder oder hemmender Faktoren clk-1 bei C. elegans Bioclock Murakami S; Genetics 1996

20. swissestetix Todes- und Longlife Gene Gewisse Gene führen zu einer Verlängerung oder Verkürzung der Lebensspanne (unterschiedliche Mechanismen) age-1, daf-, ced- und viele mehr bei C. elegans Indy (i‘m not dead yet) bei Drosophila Todes- und Long-life- Gene Lakowski B; Science 1996 Rogina B; Science 2000

21. swissestetix Hereditäre Theorien Chromosomale Aberrationen führen zu prämaturem Alterungsprozess Werner-Syndrom (Chromosom 8) Helicase Down-Syndrom (Chromosom 21) Amyloid-Precursor Protein Morbus Alzheimer (4 unterschiedliche Gene) Presenilin 1 (Chromosom 14) Presenilin 2 (Chromosom 1) Apolipoprotein E (Homozygotie für E4) Chromosom 19 Ver-erbung

22. swissestetix Der Thymus spielt eine Schlüsselrolle im neuro-hormonal-immunologischen Netzwerk Hormonelle Kontrolle der ZNS-Immunkommunikation via Thymosine über den Hypothalamus, was zu Veränderungen in der Hormonproduktion der NNR und der Hypophyse führt Thymusinvolution wirkt als Trigger für den graduellen Rückgang des homeostatischen Potentials Lymphoide Organe und Lymphozyten besitzen Rezeptoren für Hormone und werden durch ihre Wirkung massgeblich beeinflusst Störungen in der Immunkompetenz Neuroendokrine- und Immuntheorien Immun-theorien Neuro-endo-krine Grossman CJ; Science 1985 Goya RG, Gerontology 1999

23. swissestetix Was ist Altern? Verminderung von Detoxifikationskapazitäten Veränderung der Rezeptor-Expression Das Altern ist im Wesentlichen eine Folge der Abnahme inter- und intrazellulärer Signalprozesse, die letztlich ein Resultat der genetischen und extrinsischen Alterungsprozesse darstellen. Anstieg der Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen Verminderung der Reparaturenzyme der DNS Vitaminmangel Abnahme der G-Protein-Koppelung Verringerung der antioxidativen Kapazität Verminderung der 30S-Ribosomen Verminderung des intrazellulären Calciums Verringerung der Proteinkinasen Abnahme der Zykline (c-AMP) Anstieg der Tyrosinkinase Anstieg von Cortisol Hormonrückgang (interzellulärer Messangerrückgang) Verminderung der Suppressor-Gen-Expression Änderung der Rezeptorsensibilität

25. Eingriffe von Aussen können zur Wiederherstellung des homeostatischen Potentials führen, den Alterungsprozess verlangsamen und zur Prävention altersbedingter Erkrankungen beitragen.Frailty Margin Morbidity Compression †

26. swissestetix Symptome des Alterns Verminderung der körperlichen und geistigen Leistungsfähigkeit Verringerung des mentalen Antriebs, depressive Verstimmung Abnahme der kognitiven Leistung bzw. der Konzentration Abnahme der Muskelmasse und –kraft Zunahme der Fettmasse Abnahme der Knochendichte Abnahme der Körpergrösse, Rundung des Rückens Nachlassen der Funktion aller Sinnesorgane Nachlassen von Libido und Potenz Veränderung der Haut

28. Biomarker, die verschiedene Körperfunktionen erfassen, sollten Rückschlüsse auf Alterungsprozesse erlaubenBiologisches Alter Chronologisches Alter

29. swissestetix Diagnostik: H-Scan H-Scan H-Scan

30. swissestetix Diagnostik: Biomarker

31. swissestetix Diagnostik Biomarker Anamnese

33. Hirnatrophie

34. Demenz

35. Verminderung der katecholen Syntheserate

36. Depression

37. Verminderung der dopaminergen Syntheserate

38. Parkinson

39. Verminderung des Phase-4 Schlafes

40. Insomnie

41. Andere degenerative Veränderungen

42. Verminderte Glucose-Homöostase

43. Diabetes mellitus

44. Verminderter Thyroxin-Metabolismus (und Produktion)

45. Schilddrüsendysfunktion

46. Verminderung der Lungen- und Thoraxelastizität

47. Dyspnoe / Hypoxie

48. Herz- und Gefässveränderungen

49. Reduktion der arteriellen Compliance

50. Anstieg des BD mit LVH

51. MI

52. Synkopen

53. Verminderte beta-adrenerge Antwort

54. Verminderte kardiale Antwort bei Stress (HMV)

55. Herzversagen

56. Progressive atheromatöse Gefässveränderungen

57. Mangelhafte Antwort bei Druckveränderungen

58. Durchblutungsstörungen

59. Veränderungen des muskuloskelettalen Apparates

60. Verminderung der Magermasse/Muskulatur

61. Funktionelle Beeinträchtigungen

62. Verminderung der Knochendichte

63. Osteopenie/Osteoporose

64. Hämatologisch/immunologische Veränderungen

65. Verminderung der Markreserve

66. Anämie

67. Verminderung der T-Zell Funktion

68. Malignome

69. Veränderung der B- und T-Zell Funktion

70. Autoimmunerkrankungen

71. Allgemein degenerative Prozesse

72. Erhöhung des Körperfettanteils

73. Adipositas

74. Reduktion der Wasserspeicherkapazität

75. AnorexieAlterungsprozesse werden durch eine Dysbalance der Protektionsmechanismen aufrechterhalten. Krankheiten des Alters sind i.d.R. degenerativer Natur (>90%) Homeostenose (Verminderung des homeostatischen Potentials Spezifische Probleme

76. swissestetix Diagnostik Körperliche Untersuchung Labor Anamnese Biomarker Radiologie Endgültige Diagnose und Therapiekonzept

77. swissestetix Allgemeines Therapiekonzept Äussere Therapie Innere Therapie Lifestyle-Massnahmen Therapie

79. Reduziert Sarkopenie und damit Verbesserung des Frailty Indexes

80. Bewegung („low impact“)

81. Reduktion des Frakturrisikos (Osteoporose?)

82. Gymnastik

83. Kardiovaskuläre und antidiabetogene Bewegung

84. Jogging / WalkingVermeidung

85. swissestetix Lifestyle-Massnahmen Screening-Untersuchungen Koloskopie Prostatauntersuchung Gynäkologische Untersuchung Kardiovaskuläres Screening Vermeidung von Noxen Raucherentwöhnung Vermeidung von Umweltnoxen Vermeidung

86. swissestetix Mediterrane Diät Regelmässige körperliche Betätigung Wein in Massen wenige Male pro Monat wenige Male pro Woche täglich Früchte

87. swissestetix Innere Therapien Antioxidative / entzündungshemmende Therapien Hormonersatztherapien Spezifische symptom- oder krankheitsbezogene Therapien

89. Vitamin E

90. Vitamin C

91. Selen

92. GPx

93. Mangan / Kupfer / Zink

94. SOD

95. Glutaminsäure / Cystein / Glycin

96. Glutathion

97. CoQ10 / a-Liponsäure / L-Carnitin

98. Verminderung der mitochondrialen Schädigung

99. Verbesserung des mitochondrialen Metabolismus

100. Carotinoide

101. Flavonoide

102. Isoflavone

103. Verminderung der Zellproliferation

104. in vitro Hemmung der Tumorangiogenese

105. Hemmung der Tc-Aggregation

106. E2-Modulation

107. Ca. 30‘000 Weitere

108. Melatonin

109. Hydroxyl-Scavenger

110. Flavine / Porphyrine

111. DHEA

112. Hemmung der NADPH-OxidaseVitamine Spurenelemente Antioxidative Therapien

113. swissestetix Radikalentgiftung SOD GPx O2-. H2O2 H2O GSH GSSG Fe2+/3+ Cu1+/2+ CAT OH. H2O + O2 Modifizierte Lipoproteine Lipidperoxidation DNA-Schäden

114. swissestetix Oxidiertes LDL-Cholesterin Supplementation erhöht Tocopherolgehalt in LDL-Cholesterin Vitamin E Gehalt in LDL-Cholesterin steigert oxidative Resistenz oxLDL korreliert mit der Schwere des akuten Koronarsyndroms Reduktion nicht fataler MI Stephensen NG; Lancet 1996 Ehara S; Circulation 2001 Tsimikas S; Circulation 2001 Jialal I; Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995

115. swissestetix Hormonersatztherapien Ersatz der NNR-Hormone Ersatz der hypophysären Hormone Ersatz anderer Hormone

116. swissestetix Hormonelle Veränderung im Alter Erlöschen der Ovarialfunktion um das 50. Lebensjahr Östrogene Gestagene Nachlassen der adrenalen Dehydroepiandrosteron- sekretion (DHEA) Menopause Progrediente Verminderung des Testosterons Andropause Adrenopause Progressiver Wachstumshormonmangel Somatopause Abnahme der Melatonin-Amplitude und Abnahme der nächtlichen Melatonin-Peaks

117. swissestetix DHEA C-19 Steroid Bildung in der Zona reticularis der NNR Rasche Sulfatisierung zu DHEAS (1:500) Hormon mit der grössten Verbreitung im Körper Peak Produktion: 35-50mg/Tag Steroidpool für periphere Konversion Androgene Östrogene

118. swissestetix DHEAS: Verlauf [mg/dl ] 500 400 300 200 100 Alter [y] 10 20 30 40 50 60 70 80

119. swissestetix Biologische und physiologische Wirkung DHEA(S) haben keinen eigenen Rezeptor Wirken v.a. als Proandrogene für intrakrine Hormonmetabolisierung Neurosteroide (werden sowohl in der NNR als auch im Gehirn gebildet) GABA-A Rezeptor Hemmende Wirkung Sigmarezeptor Steigerung der Noradrenalinausschüttung NMDA-sensitive Glutamatrezeptor Verstärkung des Ca2+-Einstroms

120. swissestetix Biologische und physiologische Wirkung Verbesserung der Immunität Zunahme der T-Zellaktivität Zunahme der NKC-Aktivität Stimulation der GH und IGF-1 Bildung Steigerung der Muskelmasse und Abnahme der Fettmasse beim Mann Hemmung der G6PDH und NADPH Verminderung der Karzinogenese Regulation der Blutlipide Senkung des Cholesterins / Lipoprotein (a)

121. swissestetix Symptome der Adrenopause Chronische Müdigkeit, körperlicher und geistiger Leistungsabfall Immuninsuffizienz Mangelhaftes Stresscoping Gewichtszunahme, insbesondere viszeral und subkutan Hauttrockenheit, nachlassende Körperbehaarung, Hautatrophie Muskelatrophie Sexuelle Inappetenz Depressionen

122. swissestetix Klinische Wirkung der DHEA-Substitution Allgemeine Wirkung auf Befindlichkeit Anstieg der physischen und psychischen Befindlichkeit Signifikanter Anstieg der sexuellen Appetenz bei Frauen Signifikante Reduktion depressiver Stimmungen sowie Angstgefühle bei Frauen Verbesserung der ED Psychogen Hypertonie Morales AJ; J Clin Endocrinol Metab 1995 Arlt W; NEJM 1999 Reiter WJ; Urol Res 2001

123. swissestetix DHEA und Sexualität Signifikante Effekte von 50 mg/d DHEA während 4 Monaten in 24 Frauen mit adrenaler Insuffizienz in einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie.

124. swissestetix Klinische Wirkung der DHEA-Substitution Immunologische Wirkung Stimulation der IL2-Produktion sowie IL2-Rezeptor Expression Senkung der IL6-Produktion Steigerung der Zellzytotoxizität Reduktion der frühzeitigen O2-Aufnahme in Monozyten Yen SS; Ann N Y Acad Sci 1995 Casson PR; Am J Obstet Gynecol 1993 Meikle AW; J Steroid Biochem Mol Biol 1992 Suzuki T: Clin Immunol Immunopathol 1991

125. swissestetix Klinische Wirkung der DHEA-Substitution Kardioprotektion Ein DHEAS Spiegel < 140 mg/dl ist beim Mann mit einem 3.3 fachen Risiko für ein letales kardiovaskuläres Ereignis und einem 3.2 fachen Risiko für einen letalen MI assoziiert Reduktion von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Lipoprotein (a) Verbesserung der Insulinsensitivität und Abfall von HBA1c Hohe DHEA Spiegel verringern das Risiko einer Restenose nach Graftimplantation Barrett-Connor E; NEJM 1986 LaCroix AZ; Circulation 1992 Barrett-Connor E, Circulation 1995 Nestler JE; J Clin Endocrinol Metab 1988 Diamond P, J Endocrinol 1996 Bates GW; Ann N Y Acad Sci 1995

126. swissestetix Klinische Wirkung der DHEA-Substitution Günstige Effekte auf das Knochen-Remodelling Erhöhung des Osteokalzins und der knochenspezifischen AP Reduktion der urinären N-Telopeptide Umwandlung zu Androgenen und Östrogen Makrophagenhemmung durch Senkung der IL6-Produktion Präosteoblastenanregung durch Erhöhung der IL-2 Produktion Stimulation der HG und IFG-1 Bildung Gordon CM; J Clin Endocrinol Metab 2002 Labrie F; J Clin Endocrinol Metab 1997 Cormier C; Joint Bone Spine 2001 Martel C; J Endocrinol 1998

127. swissestetix Nebenwirkungen der DHEA-Substitution Selten bei niedriger Dosierung In hoher Dosierung oder vaginal Akne Hirsutismus Alopezie

128. swissestetix Zusammenfassung Altern: Jede irreversible Veränderung der lebenden Substanz als Funktion der Zeit Altersverzögerung (Smart-Aging) bedeutet in erster Linie Vorbeugung und Vermeidung von Krankheit („morbidity compression“) Verschiedene Therapieansätze haben unterschiedliche Wirkungs-/Risiko-Profile. Endgültige Therapieschemata bleiben vorerst ausser Reichweite.

129. swissestetix Zukunft der Anti-Aging Medizin? Die Versprechungen sind gross, die Datenlage (z.T.) dünn Forderung nach kontrollierten Studien Strikte Qualitätskontrolle Evidenzbasierte Konzepte