1. UNIVERSIDAD PRIVADA
SAN JUAN BAUTISTA
FACU LTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE
MEDICINA HUMANA
BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR
“REPARACIÓN DEL DNA”
PROFESORES A CARGO:
Dra. Biol. Lida Campomanes Moran
Dr. Angel Vargas Mosqueira
Mag. Biol. Edith Rodríguez Quispe
Biol. Martha Mini Torres
Med. Katharina Gardini Campomanes

2. CHORRILLOS - 2009

3. DEDICATORIA:
Este trabajo esta dedicado a
todos los niños que tienen cáncer,
por su lucha diaria por seguir
viviendo y por sus ansias de dar
todo de sí …
INTRODUCCIÓN
Como nosotros sabemos nuestro organismo está compuesto por millones de
células las cuales contienen dentro de su nucleolo el DNA conocido
también como Acido desoxirribonucleico; el cuál está formado por dos
cadenas que se interponen entre si.
Este DNA muchas veces es dañado por diferentes factores ya sean
internos o externos , y como nosotros sabemos esta falla no debe
permanecer en el DNA por lo contrario debe repararse inmediatamente , y
es ahí donde viene el tema de REPARACIÓN DEL DNA , que no es más ni
menos que el accionar rápido de nuestro organismo para reparar la falla
antes que la célula se duplique ya que como sabemos si la célula se duplica

4. estas fallas también lo harán y la célula se duplicará tantas veces que este
daño podría repercutir gravemente en nuestro organismo.
Los daños en el ADN pueden ser reparados para mantener la integridad de
la información genética, la importancia biológica de la reparación del ADN
es evidente al encontrar múltiples mecanismos de reparación. Estos
sistemas incluyen enzimas que simplemente revierten la modificación
química, así como complejos enzimáticos más complicados que dependen de
la redundancia de la información en la molécula de ADN duplex para
reparar a la molécula.
REPARACIÓN DEL ADN
La reparación del ADN es un proceso constante en la célula, esencial para su
supervivencia ya que protege al genoma de daños y mutaciones dañinas. Esta
reparación es importante porque demuestra el enorme gasto de enzimas
reparadoras de ADN que tienen las células.
En las células humanas, las reacciones metabólicas de estas mismas y también
los factores ambientales (como por ejemplo los rayos ultravioleta) pueden
causar daños, alcanzando las 500.000 lesiones de moléculas por célula al día.
Estos daños estructurales en el ADN pueden alterar enormemente la forma en
que las células leen la información codificada en sus genes. Es por esto que el
proceso de reparación del ADN debe estar siempre activo para corregir
rápidamente cualquier daño en la estructura de ADN.
A medida que la célula envejece, el número de reparaciones de ADN disminuye
hasta que ya no puede abastecerse con el ritmo en que aparecen los daños al
ADN. La célula pasa a uno de estos destinos:

5. 1. Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.
2. Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.
3. Carcinogénesis, o formación de cáncer.
La mayoría de las células del organismo entran primero en senescencia. Después,
tras daños irreparables en el ADN aparece la apoptosis. La apoptosis es un
mecanismo de “último recurso” para evitar que la célula se vuelva cancerígena.
Cuando las células entran en senescencia empiezan a funcionar de forma poco
eficiente, conduciendo inevitablemente a la enfermedad. La capacidad de
reparación del ADN de una célula es muy importante para el bienestar de su
genoma y de su normal funcionamiento. Muchos genes que parecían relacionarse
con una mayor duración de la vida han sido relacionados con la reparación y
protección del ADN.
Estudios recientes de las consecuencias de una capacidad reducida para la
reparación del ADN en personas han relacionado muchas enfermedades con una
menor capacidad de reparación. Así, defectos en un gen humano que
normalmente actúa reparando las bases del ADN mal apareadas en el proceso de
replicación pueden causar predisposición a heredar ciertos tipos de cánceres. El
fracaso al corregir lesiones moleculares en las células que forman gametos
(gametogénicas) conduce a descendencias con mutaciones y puede afectar a la
tasa evolutiva.
DAÑO DEL ADN
El daño del ADN debido a procesos metabólicos normales en la célula tiene una
tasa de 50.000 a 500.000 lesiones moleculares por célula al día. Incluso, algunos
factores de daño pueden hacer que esta tasa sea mayor. Estas cantidades
constituyen sólo el 0,0002% de los 3.000.000.000 (3 mil millones) de bases, una
simple lesión sin reparar en un gen relacionado con el cáncer.
DAÑO DEL ADN MITOCONDRIAL Y NUCLEAR
En células eucariotas, el ADN se encuentra dentro del núcleo y de las
mitocondrias (genoma mitocondrial). El ADN nuclear (ADNn) aparece en los
llamados cromosomas, formados por cadenas de ADN arrolladas sobre complejos
proteicos llamados histonas. Cuando la célula necesita expresar la información
genética codificada en el ADNn la región cromosómica que lo contiene es
desempaquetada, se expresan los genes contenidos, y la región es empaquetada

6. de nuevo a su forma original de reposo. El ADN mitocontrial (ADNmt) aparece
(como su nombre lo indica) dentro las mitocondrias , en las que se encuentran
muchas copias y también están asociados con algunas proteínas formando un
complejo llamado nucleoide. Dentro de la mitocondria, las formas de oxígeno
libre o radicales libres que son productos de la síntesis constante de ATP en la
fosforilación oxidativa, generan un ambiente altamente oxidante que daña el
ADNmt.
ORÍGENES DE LOS DAÑOS
Existen dos tipos:
1. Daño endógeno: generado por el metabolismo normal (mutación
espontánea).
2. Daño exógeno: causado por agentes externos como:
1. Radiación ultravioleta.
2. Radiaciones de otras frecuencias, incluyendo rayos X y rayos
gamma.
3. Hidrólisis o rupturas térmicas.
4. Algunas toxinas de plantas.
5. Productos químicos mutagénicos, como hidrocarburos del humo de
los cigarrillos.
6. Tratamientos de quimioterapia y radioterapia.
Antes de la división celular, la replicación de ADN dañado puede hacer que se
incorporen bases erróneas en las cadenas complementarias de las dañadas.
Cuando las bases dañadas pasan a las células hijas se hacen células mutadas, y no
hay vuelta atrás (excepto que ocurriese una mutación reversa y conversión del
gen).
TIPOS DE DAÑO
Existen cuatro clases:
1. Oxidación de bases y producción de interrupciones en la cadena de ADN
por formas oxidantes del oxígeno,
2. Alquilación de bases (normalmente metilación).
3. Hidrólisis de bases, como la depurinación y depirimidinación,
4. Errores en el apareamiento de bases, debido a replicaciones del ADN
donde se incorpora una base errónea en la cadena de nueva formación.

7. MECANISMOS DE REPARACIÓN DE ADN
Las células no pueden tolerar daños del ADN que comprometan la integridad y el
acceso a la información esencial del genoma, aunque las células se mantienen
funcionando mínimamente cuando se pierden o alteran los genes “no esenciales”.
Dependiendo del tipo de daño causado a la estructura de doble hélice, se
desarrollan varios tipos de estrategias de reparación para recuperar la
información perdida. En la célula se utilizan las cadenas complementarias no
dañadas o el cromosoma hermano como plantilla de recuperación.
Es decir que los daños provocados en una de las cadenas del ADN será corregida
gracias a la ayuda de la copia de la cadena del ADN. Sin el acceso a esta
información la reparación de ADN es proclive a errores.
El daño del ADN altera la configuración espacial de la hélice, y estas
alteraciones pueden ser detectadas por la célula. Una vez localizado el daño, las
moléculas específicas de reparación de ADN se unen a la zona o cerca de ella,
induciendo a otras moléculas a unírseles y formar un complejo que permite la
reparación del daño. El tipo de moléculas movilizadas para entrar a formar parte
de este mecanismo de reparación depende de:
1. el tipo de ADN dañado.
2. si la célula ha entrado en un estado de senescencia.
3. la fase del ciclo celular en que se encuentra la célula.
Daños del ADN en una cadena sencilla y una doble
DAÑOS EN CADENA SIMPLE

8. Cuando sólo una de las dos hebras de un cromosoma tiene un defecto, la otra
cadena puede utilizarse como plantilla para guiar la corrección de la cadena
dañada. Para reparar el daño de una de las dos hebras de ADN hay numerosos
mecanismos que pueden funcionar para reparar el ADN. Incluyen:
1. Inversión directa del daño mediante varios mecanismos especializados en
invertir daños específicos. Por ejemplo, la metil-guanina-metil-
transferasa (MGMT) elimina específicamente grupos metilo de la guanina,
y la fotoliasa en bacterias rompe el enlace químico creado por la luz UV
entre bases adyacentes de timidina. Estas enzimas no necesitan una
cadena sin dañar para hacer la reparación.
2. Mecanismos de reparación por escisión que eliminan el nucleótido dañado
por un nucleótido no dañado complementario al que se encuentra en la
cadena complementaria. Se incluyen:
1. Reparación por escisión de bases (BER), que repara el daño sobre
un solo nucleótido causado por oxidación, alquilación, hidrólisis o
desaminación,
2. Reparación por escisión de nucleótido, (NER), que repara el daño
que afecta a cadenas de 2 a 30 nucleótidos. Incluyen daños que
deforman gravemente la hélice, como la dimerización de la timina
causada por la luz UV, así como roturas de una sola cadena. Una
forma especializada de NER es la llamada reparación acoplada a la
transcripción (TCR) que coloca enzimas reparadoras NER de alta
prioridad sobre genes que están siendo transcritos activamente.
3. Reparación de errores (MMR), que corrige errores de la replicación
y recombinación de ADN que originan nucleótidos desapareados
tras la replicación del ADN.
ROTURAS DE LA DOBLE CADENA
Un tipo de daño del ADN especialmente peligroso sobre células en división es
una rotura en ambas cadenas de la doble hélice. Hay dos mecanismos de
reparación de este daño, generalmente conocidos como unión de terminales no
homólogos y reparación recombinacional, reparación ayudada por plantilla o
recombinación de homólogos.
La reparación recombinacional necesita de la presencia de una secuencia idéntica
o casi idéntica para utilizarla como molde de reparación de la rotura. La
maquinaria enzimática responsable de este proceso de reparación es muy similar

9. a la maquinaria que cataliza el entrecruzamiento cromosómico en las células
germinales durante la meiosis. El mecanismo de reparación recombinacional
ocurre fundamentalmente durante las fases del ciclo celular en que el ADN se
está replicando o ha finalizado su replicación. Ello permite que un cromosoma
dañado sea reparado utilizando la nueva cromátida hermana como molde, es
decir, una copia idéntica que además está bien emparejada con la región dañada.
Muchos genes del genoma humano aparecen en múltiples copias, lo que pone
disponibles varias fuentes de secuencias idénticas. Pero la reparación
recombinacional que se basa en estas copias como moldes presenta algunos
problemas, ya que acarrea translocaciones cromosómicas y otras formas de
reorganización cromosómica.
La unión de terminales no homólogos (NHEJ) une los dos puntos terminales de la
rotura sin utilizar una secuencia molde. Aún así a menudo se pierden secuencias
de ADN en este proceso, y este tipo de reparación puede ser mutagénico. El
NHEJ puede producirse en todos los estadíos del ciclo celular, pero en las
células de mamíferos es el principal menacismo hasta que la replicación del DNA
permite la reparación recombinacional para utilizar la cromátida homóloga como
molde. Ya que la inmensa mayoría del genoma en humanos y otros organismos
pluricelulares está compuesto de ADN que no contiene genes, el llamado ADN
basura, es probable que una mutación causada por NHEJ sea menos peligrosa
que la reparación basada en moldes que ocurra en presencia de varias secuencias
molde, ya que en este caso se producen reorganizaciones cromosómicas no
deseadas. La maquinaria enzimática utilizada en el NHEJ es la misma que se
utilizan en las células B para unir roturas generadas por las proteínas RAG
durante la recombinación VDJ, un paso crucial en la fabricación de anticuerpos
del sistema inmune.
REPARACIÓN DE ROTURAS DE DOBLE CADENA
En caso de que ambas cadenas del ADN se rompan, esto significaría un gran
peligro en la alteración del ADN porque no quedaría ninguna cadena patrón para
que se produzca la reparación. Estas rupturas se producen por diversas causas,
como pueden ser agentes oxidantes, radiación ionizante o por errores en la
misma replicación. Si no se reparan a tiempo los cromosomas podrían partirse en
trozos pequeños.
Existen dos mecanismos para reparar esta clase de errores; uno es la unión de
extremos no homólogos; que consiste en juntar los extremos rotos y se vuelven

10. a unir por una ligadura del ADN, normalmente se pierden uno a más nucleótidos
en el punto de unión.
El otro mecanismo es la unión de extremos homólogos; el cuál es mucho más
efectivo porque se recurre a la recombinación general para transferir la
información de la secuencia de nucleótidos desde una doble hélice intacta al
lugar de la ruptura de la otra doble hélice. Para todo esto se requiere proteínas
que reconozcan áreas de la secuencia de ADN que coincidan con los
cromosomas. Luego se repara el cromosoma dañado sin que cambie la secuencia
de ADN por un proceso de replicación del ADN en el que se utiliza el cromosoma
no dañado como patrón para transferir la información genética al cromosoma
roto.
Daños en el ADN, mostrados como roturas en los cromosomas
LA DOBLE HÉLICE DE DNA ES REPARADA RÁPIDAMENTE
La estructura de doble hélice del DNA es muy adecuada para la reparación ya
que como bien sabemos lleva dos copias separadas con toda la información
genética, una en cada una de sus dos cadenas. Así que cuando una se daña la otra
copia la repara , comúnmente la reparación que hace la copia es de falla de
nucleótidos .
Vale recalcar que este tipo de reparación no se puede dar en el DNA o RNA de
los virus pequeños.
Cada célula tiene muchos sistemas de reparación de su DNA, cada uno de los
cuales tiene sus propias enzimas y preferencias por el tipo de alteración que
reconocen.
En conclusión podemos decir que muchos de estos sistemas utilizan la cadena no
alterada de doble hélice como patrón para repara la cadena dañada.

11. LAS CÉLULAS PUEDEN PRODUCIR ENZIMAS DE REPARACIÓN
DEL DNA EN RESPUESTA DE LAS ALTERACIONES DE DNA.
Las células han desarrollado varios mecanismos que les permite sobrevivir en un
mundo agresivo . A menudo, una agresión ambiental extrema activa una batería
de genes cuyos productos proteicos protegen a la célula frente a ella. Uno de los
mecanismos de este tipo que expresan todas las células es la RESPUESTA AL
SHOCK TÉRMICO, la cual es provocada por la exposición de ls células a
temperaturas anormalmente altas. Entre las proteínas de “shock térmico” que se
inducen, se encuentran algunas de las proteínas que ayudan a estabilizar y
reparar proteínas celulares parcialmente desnaturalizadas.
Muchas células también presentan mecanismos que les permiten sintetizar
enzimas de reparación del DNA en respuesta a una alteración severa del DNA.
El ejemplo mejor estudiado es la RESPUESTA SOS en E.Coli. En esta bacteria ,
cualquier bloqueo de la replicación del DNA producido por una alteración del
DNA genera una señal (al parecer se trata de un exceso de DNA de una sola
cadena ) que induce un incremento de la transcripción de más de 15 genes
diferentes , muchos de los cuales codifican proteínas que actúan en la
reparación del DNA . En primer lugar, la señal activa la proteína RecA de E. Coli ,
que a continuación destruye una proteína reguladora de un gen que normalmente
reprime la transcripción de un gran conjunto de genes de la respuesta SOS.
Estudios en bacterias mutantes deficientes en diferentes partes de la
respuesta SOS indican que las proteínas que se sintetizan en esta respuesta
tienen dos defectos.

12. Primero la inducción de enzimas adicionales de reparación del DNA incrementa
la supervivencia de las células después de producirse el daño sobre el DNA .
Segundo , varias de las proteínas que se sintetizan aumentan de forma
transitoria la frecuencia de mutación incrementando el número de errores al
copiar las secuencias de DNA .
Estos errores están causados por la producción de DNA polimerasas de baja
afinidad que pueden utilizar de un modo efectivo el DNA dañado como patrón
para la síntesis de DNA. Esta reparación del DNA “propensa de errores” puede
ser perjudicial para los individuos , pero puede ser ventajosa a largo plazo
porque incrementa la variabilidad genética de la población , lo cual aumenta las
probabilidades de que sobreviva una célula mutante mejor adaptada.
Las células humanas contienen más de diez DNA polimerasas menores , muchas
de ellas utilizadas específicamente , como última solución , para copiar lesiones
no reparadas en el DNA patrón. Estas enzimas pueden reconocer un tipo de
específico de daño sobre el DNA y añadir nucleótidos que restauran la secuencia
de inicial. Cada una de estas polimerasas sólo tiene la posibilidad de añadir uno o
unos cuantos nucleótidos , porque son enzimas muy propensas a producir errores
cuando copian una secuencia normal de DNA. A pesar de que los detalles de
estas fascinantes reacciones todavía están siendo estudiados , nos proporcionan
un elegante testimonio del cuidado con que los organismos mantienen sus
secuencias de DNA.
SI NO FUERAN CORREGIDAS LAS ALTERACIONES
ESPONTÁNEAS DEL DNA PODRÍAN CAMBIAR RÁPIDAMENTE
LAS SECUENCIAS DE DNA.
A pesar que le DNA es muy estable , a su vez también es una molécula que es
susceptible a sufrir cambios espontáneos , incluso en las codiciones normales de
la célula, que si no son reparados a tiempo pueden conducir a mutaciones.

13. El DNA sufre cambios importantes como resultado de fluctuaciones térmicas:
por ejemplo, cada día el DNA de cada célula humana pierde alrededor de 5000
bases púricas (adenina y guanina) porque los N – glucosidicos entre estas bases y
la desoxirribosa se hidrolizan espontáneamente en una reacción llamada
DESPURINACIÓN . De forma similar sucede en el DNA se produce la
DESANIMACIÓN de la citosina a uracilo a una tasa aproximadamente de 100
bases por célula y día.

14. Las bases de DNA también se pueden dañar ocasionalmente mediante
metabolitos reactivos(como las formas reactivas del oxígeno)o por productos
químicos de del ambiente . Asimismo , la luz ultravioleta del sol puede
favorecer la formación de un enlace covalente entre dos bases de pirimidina del
DNA formandose por ejemplo un DÍMERO DE TIMINA.

15. Muchos de estos cambios pueden llevar si es que no se corrigieran , a la
eliminación de uno o más pares de bases, o bien a la sustitución de un par de
bases de la cadena de DNA hija . Entonces la mutación se propagaría a la
siguiente generación celular cuando el DNA se replicara . Una tasa tan alta de
cambios al azar tendría consecuencias desastrosas para nuestro organismo.

16. TABLA: SINDROMES HEREDITARIOS CON DEFECTOS DE REPARACIÓN
DEL ADN

17. NOMBRE FENOTIPO ENZIMA O
PROCESO
AFECTADO
MSH2,3,6 MLH1,PMS2 CANCER AL COLON REPARACION DE
ERRORES
XERODERMA
PIGMENTOSUM(XP)
GRUPOS A-G
CANCER A LA PIEL, SENCIBILIDAD
CELULAR A UV, ANOMALÍAS
NEUROLÓGICAS.
REPARACION DE
ELIMINACIÓN DE
NUCLEÓTIDOS
VARIANTE XP SENCIBILIDAD CELULAR A UV SINT. DE LA
TRASLECIÓN POR
LA DNA
POLIMERAZA
ATAXIA –
TELANGIECTASIA(AT)
LEUCEMIA,LINFOMA,SENCIBILIDAD A
RAYOS Y , INESTABILIDAD DEL GENOMA
PROTEINA ATM,
UNA
PROT.QUINASA
QUE SE ACTIVA
POR ROTURAS DEL
DNA DE DOBLE
CADENA
BRCA-2 CANCER A LA MAMA Y OVARIOS REPARACION POR
RECOMBINACION
HOMOLOGA
SINDROME DE
WERNER
ENVEJECIMIENTO PREMATURO
,CANCER,INESTABILIDAD DEL GENOMA
EXONUCLEASA 3’
ACCESORIA Y DNA
HELICASA
SINDROME DE BLOOM CANCER A DIFERENTES
LUGARES,RETRASO EN EL
CRECIMIENTO ,INESTABILIDAD DEL
GENOMA
DNA HELICASA
ACCESORIA PARA
LA REPLICACIÓN
ANEMIA DE FANCONI
GRUPOS A-G
ANOMALIAS
CONGENITAS,LEUCEMIA,INESTABILIDA
D DEL GENOMA
REPARACIÓN POR
ENTRE
CRUZAMIENTO DE
DNA
INTERCATENARIO
PACIENTE 46 BR HIPERSENCIBILIDAD A AGENTES QUE
DAÑAN EL DNA , INESTABILIDAD DEL
GENOMA.
DNA LIGAZA I

18. ALTERACIONES EN EL DNA RETRASAN LA PROGRESIÓN DEL
CICLO CELULAR
Dada la importancia de mantener el DNA intacto y sin daños de una generación a
la siguiente, las células disponen de otro mecanismo que les ayuda a responder a
la alteración del DNA: retrasan la progresión del ciclo celular hasta completar
la reparación del DNA. Por ejemplo, uno de los genes que se expresan en
respuesta de la señal SOS en E.coli es SULA, que codifica un inhibidor de la
división celular . Así , cuando se activan las funciones de SOS en respuesta a la
alteración del DNA , el bloqueo de la división celular aumenta el tiempo durante
el cual se puede producir la reparación.
Cuando ésta se ha completado, se reprime la expresión de los genes SOS, se
reanuda el ciclo celular y el DNA no alterado es segregado a las células hijas.
El DNA alterado también genera señales que bloquean la progresión del ciclo
celular en eucariotas. El mantenimiento de la progresión ordenada del ciclo
celular se consigue mediante PUNTOS DE CONTROL que aseguran que cada
etapa se complete antes de continuar con la siguiente. El ciclo celular se detiene
en muchos de estos puntos de control si se detecta DNA alterado.
Así en levaduras , la presencia de alteraciones en el DNA una vez ha comenzado,
o puede bloquear la entrada a la fase G1,o reducir la replicación del DNA una vez
comenzado , o puede bloquear la transición desde S a la fase M . La alteración
en el DNA, de forma que el retraso del cilo celular facilita todavía más la
reparación , dando tiempo suficiente para completarla.
La importancia de los mecanismos especiales de señalización que responden a la
alteración del DNA queda clara en el fenotipo de humanos que nacen con
defectos en el gen que codifica la proteína ATM . Estos individuos sufren la
enfermedad ATAXIA – TELANGIECTASIA (AT), cuyos síntomas incluyen
neurodegeneración , predisposición al cáncer e inestabilidad del genoma. La
proteína ATM es necesaria para generar las señales intracelulares iniciales que
producen una respuesta a la alteración del DNA causada por oxígeno. Los
organismos con defectos en esta proteína son hipersencibles a agentes que
causan tales daños , como la radicación ionizante.
VÍAS PARA ELIMINARSE LOS DAÑOS AL ADN
Las diferentes enzimas existentes utilizan varias vías para la reparación del
ADN. Hay una vía que es la llamada, vía de la reparación por eliminación de

19. bases; que implica la acción de una serie de enzimas llamadas DNA glucosilasas.
Cada una de estas enzimas reconoce un tipo de base de ADN alterada y cataliza
sueliminación por hidrólisos. Existen al menos seis tipos de estas enzimas.
Otra vía principal es la llamada reparación por eliminación de nucleótidos; este
mecanismo es capaz de eliminar casi cualquier tipo de gran lesión del ADN que
genere un cambio importante en la estructura de la doble hélice de ADN. En
esta vía existe un gran complejo multienzimático que rastrea el ADN buscando
distorsiones en la doble hélice. Cuando se detecta la lesión, el esqueleto
fosfodiester de la cadena dañada es cortada a cada lado de la distorsión y el
oligonucleótido que contiene la lesión se elimina mediante la enzima DNA
helicasa. Luego se repara el hueco prodicido en la cadena mediante una DNA
polimeraza y una DNA ligasa.

20. LAS PROPIEDADES QUÍMICAS DE LAS BASES DEL DNA
FACILITAN LA DETECCIÓN DE LAS ALTERACIONES
La naturaleza de las bases facilita también la capacidad de distinguir entre
bases dañadas y no dañadas. Así cualquier posible proceso de desanimación en el
DNA da lugar a una base no natural, que puede ser directamente reconocida o
eliminada medante una DNA glucosilasa específica. Por ejemplo la hipoxantina
que es la base púrica más sencilla capaz de aparearse específicamente con C,
pero la hipoxantina es el producto de desaminación directo de A. La adición de
un segundo grupo amino a la hipoxantina genera G, que no puede formarse a
partir de A por de desamimación espontánea y cuyo producto de desaminación es
único.

21. Sabemos que se cree que el RNA apareció antes que el NA ya que el inicio del
código genético es probable que empiece en A,C,G,U.
Entonces ,¿porqué se reemplazó la U del RNA en T en el DNA?
La desanimación espontánea de C la transforma en U, pero esto es relativamente
inofensivo gracias a la uracil DNA glucosilasa . Sin embargo si el DNA tuviera U
como base natural , el sistema de reparación sería incapaz de distinguir una C
desanimada de una U natural.
En el DNA de los vertebrados ocurre una situación especial, ya que algunos
nucleótidos C determinados están metilados en secuencia C-G específicas de
genes inactivos.
La animación accidental de estos mucleótidos C metilados produce el nucleótido
natural T, el cual forma un apareamiento erróneo con nucleótido G de la otra
cadena del DNA. Para colaborar en la reparación de esos nucleótidos C metilados
, una DNA glucosilasa especial reconoce los apareamientos de bases erróneos
donde están implicados nucleótidos de T en las secuencias T-G y elimina T. Sin
embargo , este mecanismo ha de ser relativamente ineficiente ya que los
nucleótidos C metilados son lugares habituales de mutación de el DNA de los
vertebrados. Así aunque en el DNA de los humanos solamente alrededor del 3%
de los nucleótidos C están metilados , las mutaciones en estos mucleótidos
constituyen aproximadamente una tercera parte de las mutaciones de una sola
base que se han observado en enfermedades hereditarias humanas.

22. REPARACIÓN DE ADN Y ENFERMEDADES Y ENVEJECIMIENTO
Las deficiencias en la reparación de ADN provocan patologías
A medida que las células envejecen, la cantidad de daños en el ADN se acumula,
superando la tasa de reparación y lleva a una reducción de la síntesis proteica.
Como las proteínas celulares se utilizan en muchas funciones vitales, la célula se
ve impedida lentamente, y ocasionalmente muere. Cuando un número de células
de un órgano alcanza este estatus, el órgano se ve afectado y empiezan a
manifestarse los signos de la enfermedad. Algunos estudios experimentales en
animales demuestran que cuando los genes asociados con la reparación del ADN
son silenciados, se acelera el envejecimiento de la célula, las enfermedades
relacionadas con la edad se manifiestan antes y aumenta la probabilidad de
cáncer. Otros estudios en los que la expresión de genes de reparación de ADN
se incrementaba, mostraban aumento en la longevidad y resistencia a agentes
carcinogénicos en cultivos celulares.
La tasa de reparación de ADN es variable
Si la tasa de daño de ADN sobrepasa la capacidad de la célula para repararla, la
acumulación de errores puede afectar la célula y producir senescencia, apoptosis
o cáncer. Las enfermedades hereditarias asociadas al funcionamiento
defectuoso de la reparación de ADN acarrean envejecimiento prematuro (por
ejemplo, síndrome de Werner) y aumento de la sensibilidad a carcinogénicos.
Algunos estudios con animales en los que los genes de reparación del ADN eran
inhibidos mostraban perfiles parecidos.
Por otro lado, los organismos con sistemas de reparación de ADN mejorados,
como el Deinococcus radiodurans (llamado también “Conan la bacteria”, que
aparece en el libro Guinness de Récords como la “bacteria más resistente del
mundo”), muestra una acusada resistencia a la radioactividad ya que sus enzimas
de reparación del ADN son capaces de funcionar a unas velocidades altísimas
para reparar los daños causados por la radiación a la velocidad a la que se
producen, y además portan de 4 a 10 copias de su propio genoma. En estudios con
humanos, los centenarios japoneses tienen un genotipo mitocondrial común que
les hace menos susceptibles a sufrir daños en le ADN de sus mitocondrias.

23. Otros estudios con fumadores han demostrado que las personas con una
mutación que inhibe la expresión del potente gen reparador de ADN hOGG1,
tienen una mayor vulnerabilidad a cánceres de pulmón y otros tipos relacionados
con el tabaco. Los polimorfismos de un solo nucleótido asociados a esta mutación
pueden detectarse por procedimientos clínicos.
Enfermedades hereditarias de la reparación del ADN
Los fallos del mecanismo NER son directamente responsables de muchas
afecciones genéticas, incluyendo:
• Xeroderma pigmentosum: hipersensibilidad a la luz solar o UV, que
acarrea mayor incidencia del cáncer de piel y envejecimiento prematuro.
• Síndrome de Cockayne: hipersensibilidad a luz UV y productos químicos.
• Distrofia tricótida: piel sensible, pelo y uñas quebradizos.
A menudo con las dos segundas enfermedades aparece retraso mental, lo que
parece indicar una vulnerabilidad mayor de las neuronas en desarrollo.
Otras enfermedades del ADN son:
• Síndrome de Werner: envejecimiento prematuro y retraso en el
crecimiento.
• Síndrome de Bloom: hipersensibilidad a la luz solar, alta incidencia de
cánceres (especialmente leucemia).
• Ataxia telangiectasia: sensibilidad a la radiación ionizante (UV) y algunos
productos químicos.
Todas las enfermedades anteriores se denominan a veces “progerias
segmentarias” (enfermedades de envejecimiento acelerado) ya que en todos los
afectados parecen mayores de lo que son y sufren enfermedades relacionadas
con la edad a edades anormalmente tempranas.
Otras enfermedades asociadas con la capacidad reducida de reparación de ADN
incluyen anemia de Fanconi, cáncer de mama heredado y cáncer de colon
heredado.
Enfermedades crónicas y reparación del ADN

24. Las enfermedades crónicas pueden relacionarse con un incremento del daño al
ADN. Por ejemplo, fumar cigarrillos provoca daños oxidativos sobre el ADN y
otros componentes de las células del corazón y el pulmón, desembocando en la
formación de disruptores del ADN. Se ha demostrado que el daño al ADN es un
factor causal en enfermedades como arterioesclerosis, Alzheimer, en las que los
pacientes tienen menor capacidad de reparación de ADN en sus células
cerebrales. El daños al ADN mitocondrial también es responsable de numerosas
enfermedades.
Genes de longevidad y reparación del ADN
Se sabe que algunos genes influyen en la longevidad en una población de
organismos. Los estudios en organismos tipo como levaduras, gusanos, moscas y
ratones han identificado genes que al ser modificados doblan la longevidad (por
ejemplo, una mutación en el gen age-1 del nematodo Caenorhabditis elegans). Se
sabe también que estos genes están asociados a otras funciones del organismo
diferentes de la reparación de ADN, pero cuando se siguen las rutas de su
funcionamiento hasta su destino final se encuentra que son mediadores en una
de las tres funciones siguientes:
1. Incremento de la tasa de reparación del ADN.
2. Incremento de la tasa de producción de antioxidante.
3. Decremento de la tasa de producción de oxidantes.
Entonces, el patrón común de los genes que afectan la longevidad se basa en sus
efectos sobre la modificación de la tasa de daño al ADN.
La restricción calórica incrementa la reparación del ADN
La restricción calórica (CR) ha sido relacionada con el incremento de la
longevidad y la disminución de las enfermedades relacionadas con la edad en
organismos como los gusanos, moscas, ratones y primates. El mecanismo de
funcionamiento de la CR se asocia con el número de genes relacionados con la
sensibilidad a nutrientes que indican a la célula que altere su actividad
metabólica cuando hay una disminución en el aporte de nutrientes, en particular
de carbohidratos. Cuando la célula es alertada de una bajada en la disponibilidad
de carbohidratos, se induce la expresión de genes que influyen la longevidad,
como DAF-2, AGE-1 y SIR-2.

25. El motivo de que una falta de nutrientes induzca un estado de alta tasa de
reparación de ADN y un incremento de la longevidad de la célula se supone
relacionado con un mecanismo evolutivamente conservado de hibernación celular.
En esencia se permite que la célula mantenga un estado silente hasta que las
condiciones sean más favorables. Durante este periodo la célula debe bajar su
tasa metabólica normal, y una de las formas de hacerlo es bajar la inestabilidad
genómica. Así, la tasa de envejecimiento celular es variable, y puede modificarse
con factores ambientales como la disponibilidad de nutrientes, que muestra sus
efectos mediante la modificación de la tasa de reparación de ADN.
REPARACIÓN DEL ADN Y EVOLUCIÓN
Una variante del daño al ADN es la alteración de un nucleótido (una mutación),
alterando la información contenida en la secuencia de ADN. Ya que la mutación y
recombinación de ADN son las principales causas de la evolución, la tasa de
reparación del ADN influye sobre la tasa de evolución. Con un nivel elevado de
reparación de ADN, la tasa de mutación se reduce, bajando la velocidad
evolutiva. Con una tasa elevada de mutación se incrementa la tasa de evolución.
LOS MECANISMOS PARA LA REPARACIÓN DEL ADN SON
ANTIGUOS
Desde una perspectiva de edades geológicas los mecanismos de reparación de
ADN se desarrollaron durante el período Precámbrico no mucho después de que
los seres vivos utilizasen ácidos nucleicos para la codificación de la información
genética. Durante este período la cantidad de oxígeno atmosférico comenzó a
incrementarse, y más tarde, durante la explosión de las plantas fotosintéticas
en el Cámbrico, los niveles se aproximaron a los actuales. La toxicidad del
oxígeno debida a la formación de radicales libres hizo que evolucionaran
mecanismos capaces de disminuir y reparar los daños que causaban. Actualmente
podemos encontrar mecanismos muy conservados de reparación del ADN,
compartidos por especies tan diversas como moscas, gusanos y humanos.
ENFERMEDADES, MUERTE Y EVOLUCIÓN

26. La tasa de reparación de ADN desempeña un papel vital a escala celular en las
enfermedades (no infecciosas) y envejecimiento, y a escala poblacional sobre la
evolución. Se han establecido dos relaciones importantes:
1. Tasa de reparación de ADN y mutación
2. Tasa de reparación de ADN y envejecimiento
Ya que las mutaciones están directamente relacionadas con la evolución, aparece
una nueva forma de observar las relaciones entre evolución y envejecimiento. Es
evidente que mientras que los mecanismos de mutación hacen que el genoma
tenga flexibilidad para adaptarse, también son responsables de su
desestabilización, así como de hacerlo vulnerable a las enfermedades y
envejecimiento. ¿Están sometidos los organismos a las enfermedades y
envejecimiento porque las mutaciones son el factor principal en la evolución? No
se sabe con certeza, y es tema de debate en varias teorías del envejecimiento.
MEDICINA Y MODULACIÓN DE LA REPARACIÓN DE ADN
Una inmensa cantidad de estudios relacionan el daño de ADN con la muerte y las
enfermedades. Como indican los estudios sobre sobreexpresión, la actividad
incrementada de algunas enzimas de reparación del ADN puede bajar la tasa de
enfermedades y envejecimiento. Según los resultados podría desarrollarse una
serie de intervenciones humanas capaces de añadir varios años saludables y sin
enfermedades a una población envejecida. Aun así, no todas las enzimas de
reparación de ADN son beneficiosas cuando actúan demasiado. Algunas enzimas
de reparación de ADN inducen la mutación de ADN sano. Se ha relacionado la
especificidad de sustratos reducidos con estos errores.
Tratamiento del cáncer
Los procedimientos como la quimioterapia y la radioterapia funcionan
sobrepasando la capacidad de las células para reparar los daños de su ADN y
desembocando en la muerte celular. Las células que se dividen rápidamente,
como las cancerígenas, son las más afectadas. También se producen efectos
secundarios sobre otras células no cancerosas pero que también se dividen
rápidamente, como las células madre de la médula ósea. Los tratamientos del
cáncer más modernos intentan localizar daños del ADN sólo en células y tejidos
afectados por el cáncer.
Terapia genética

27. Para utilizar la reparación de ADN con fines terapéuticos, el desafío es
descubrir qué enzimas específicos muestran mayor especificidad para los
lugares dañados, de forma que su sobreexpresión conduzca a una reparación del
ADN más eficiente. Una vez que se conozcan los factores de reparación
adecuados, el paso siguiente es seleccionar los medios apropiados para
insertarlos en la célula, para producir tratamientos viables de enfermedades y
envejecimiento. El desarrollo de genes smart, capaces de alterar la cantidad de
proteína producida según las condiciones celulares variables, debería
incrementar la eficacia de los tratamientos que intensifican la reparación de
ADN.
Reparación genética
A diferencia de los múltiples mecanismos de reparación endógena de
ADN, la reparación genética (o corrección genética) se refiere a una
variante de terapia génica, que se dirige directamente a las mutaciones
relacionadas con una enfermedad y las corrige. Funcionan reemplazando
la secuencia de ADN afectado con la secuencia deseada, utilizando
técnicas como la mutagénesis dirigida de oligonucleótidos. Las
mutaciones genéticas que necesitan reparación normalmente son
heredadas, pero en algunos casos pueden ser inducidas o adquiridas
(como ocurre en el cáncer).
CONCLUSIONES
Como conclusión podemos decir que la información genética puede ser
almacenada de forma estable en las secuencias de DNA solamente porque
un conjunto de enzimas reparadoras rastrean continuamente el DNA y

28. reempazan cualquier nucleótido alterado. La mayoría de los tipos de
reparación del DNA dependen de la presencia de una copia separada de la
información genética en cada una de las dos cadenas doble hélice del DNA.
De este modo , una enzima reparadora puede eliminar una lesión accidental
en una de las cadenas y se puede sintetizar la cadena utilizando como
referencia la información contenida en la cadena no alterada.
La mayor parte de las alteraciones en bases del DNA son eliminadas por
una de las dos vías principales de reparación del DNA . En la reparación
por eliminación de bases , la base alterada es eliminada por una enzima
DNA glucosilasa y a continuación se corta el fosfato del azúcar resultante
. En la reparación por eliminación de nucleótidos, se elimina de la doble
hélice de DNA una pequeña sección de la cadena de DNA que rodea la
alteración en forma de oligonucleótido . En ambos casos , el hueco dejado
en la hélice de DNA se rellena por la acción secuencial de una DNA
polimerasa y una DNA ligasa , usando una cadena de DNA no alterada
como patrón .
Otros sistemas de reparación cruciales – basados en mecanismos de unión
de extremos tanto homólogos – son capaces de corregir las roturas
accidentales de la doble cadena que ocurren en la hélice de DNA. En la
mayoría de las células , un nivel elevado de alteraciones en el DNA provoca
tanto un aumento de síntesis de enzimas reparadoras como un retraso en
el ciclo celular .
Ambos factores contribuyen a asegurar que el DNA es reparado antes de
que la célula se divida.
BIBLIOGRAFÍA
Para la realización de este trabajo hemos buscado en:

29.  Libro de BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR DE
ROBERTIS Y ROBERTIS HIJO.
 Libro LA CÉLULA DE LEWIS
 http://www.aprendejugando.com/ciencia/adn.jpg
 http://es.wikipedia.org/wiki/Reparaci
%C3%B3n_del_ADN