1. EPIDEMIOLOGIA Malattia rara: prevalenza 11 casi /100000 in Italia, F > M Verosimilmente sottostimata perché diagnosi spesso ritardata o mai posta con conseguenze fatali. Incidenza in aumento MORTALITA’ Sopravvivenza ~ 20% a 1 anno prima dell’introduzione tp sostitutiva indi divenuta comparabile a popolazione generale , ma recenti studi mostrano eccesso di mortalità : tasso mortalità > 2 volte popolazione generale per cause cardiovascolari, neoplasie, infezioni. Insufficienza corticosurrenalica (IS) Deficit della steroidogenesi surrenalica che diviene inadeguata alle esigenze omeostatiche

2. CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA I.S. PRIMARIA : morbo di Addison : malattia primariamente surrenalica che porta a distruzione di almeno 90% della corteccia (bilateralmente!) Comporta deficit di tutte le vie steroidogenetiche: - cortisolo - androgeni - aldosterone I.S. CENTRALE : surreni indenni, ma ipotrofici e ipofunzionanti per deficit cronico di ACTH per: - malattia primariamente ipofisaria (IS secondaria) - malattia primariamente ipotalamica con deficit di CRH -> deficit ACTH -> I.S. TERZIARIA

6. FISIOPATOLOGIA CLINICA Ampio spettro di espressività clinica dipendente da vari fattori: - origine surrenalica: forma clinica completa, ma con espressività dipendente da: • grado di deficit ormonale a sua volta dipendente da estensione processo distruttivo (almeno 85-90%): deficit lievi restano inapparenti in condizioni “basali”, ma emergono in occasione di stress • rapidità del processo distruttivo a sua volta dipendente da eziologia: le forme acute sono rare! Molto più frequenti quelle a decorso lento e insidioso - origine ipofisaria ipotalamica: assenza iperpigmentazione e ipoaldosteronismo, frequente associazione altri deficit ipofisari

7. CONSEGUENZA DEFICIT PRIMARIO di CORTISOLO DA ATTIVAZIONE FEED-BACK IPOFISI: CORTICOTROPI   POMC IPOCORT IPOTALAMO: neuroni PARVICELLULARI ACTH  //surrene MSH  IPERPIGMENTAZIONE ENDORFINE Cute (MELANODERMIA) mucose CRH AVP  ritenzione H20 IPONATRIEMIA 90% Deficit diluizione in risposta a carico idrico (OPSIURIA) + + + + + DA VENIR MENO EFFETTI PERIFERICI CORTISOLO Metaboliche Cardiovascolari e renali Ematologiche Risposta a stress

12. ALTERAZIONI EMATOLOGICHE  neutrofili ↑ linfociti, monociti, eosifili, basofili Possibile lieve anemia, ma  ematocrito in caso di disidratazione severa da crisi addisoniana RISPOSTA a STRESS a) Depressione dei normali effetti diretti del Cortisolo e di quelli mediati da catecolamine: - inadeguato aumento della portata cardiaca - inadeguata liberazione di substrati energetici per depressa b) Depressione dei normali effetti del cortisolo modulatori su produzione/azione di mediatori liberati in risposta a danni tissutali  effetti esagerati di depressione cardiaca e circolatoria, febbre, permeabilità capillare, emorragia. lipolisi gluconeogenesi

13. CONSEGUENZA DEFICIT ALDO (S. ipomineralcorticoide primaria) 2) Cellule intercalari A del CD (iCD, CCD, OMCD): attività/espressione pompa H + apicale A) EFFETTO PRIMARIO RENALE 1) Cellule DCT2, CNS e cell. PRINCIPALI CD (iCD, CCD, OMCDo):  attività/espressione di: - canali apicali ENaC   trasporto Na+ elettrogenico  DISPERSIONE SALE (+ H 2 O) IPOVOLEMIA ASSOLUTA deprime Volt lume   riass. passivo Cl - - - ATPasi Na/K basolaterale - Secrezione K + secrezione H + e sintesi HCO 3 - - - ACIDOSI METABOLICA IPERKALIEMIA (65%) -

14. C) CONSEGUENZE IPERKALIEMIA L’aumento del rapporto Ke/Ki depolarizza la membrana e riduce l’eccitabilità: - MUSCOLO: ipostenia (fino a paralisi) - CUORE: la depolarizzazione a riposo determina: - progressiva inattivazione canali rapidi del Na +  rallentamento propagazione potenz. Azione (blocchi) fino ad arresto - attivazione canali K + volt dipendenti  accelerazione ripolarizzazione (T ampie e simmetriche/a tenda) B) CONSEGUENZE IPOVOLEMIA ASSOLUTA Potenziamento effetti cardiocircolatori e renali dell’ipocortisolismo: IPOVOLEMIA  attivazione PRA ↑ sete e salt carving (15%) SNA  GFR AVP iponatriemia (diluizionale, non da dispersione!) Portata cardiaca  IPOTENSIONE specie ortostatica fino a shock -

15. CONSEGUENZE DEFICIT ANDROGENI SURRENALICI (DHEA) Facilmente vicariata da testicolo  asintomatica nel maschio Non vicariata da ovaio  perdita peli pubici/ascellari cute secca  libido ALTERAZIONI SFERA SESSUALE ASPECIFICHE - amenorrea (25 %) e  libido/impotenza nel maschio; non attribuibili a deficit androgeni, ma ad altri meccanismi (es. deperimento organico)

20. SINDROME DI CUSHING S. Clinica da esposizione cronica a eccesso di glucocorticoidi (GC). La sorgente dell’eccesso può essere: - esogena: somministrazione prolungata di GC di sintesi per malattie croniche: CUSHING IATROGENO (FREQUENTISSIMO) - endogena: produzione surrenalica inappropriatamente alta di cortisolo: IPERCOSTISOLISMI (iperC)(meno frequente) CLASSIFICAZIONE IPERCORTISOLISMI iperC ACTH-dipendenti o secondari/terziari In base al meccanismo patogenetico si distinguono iperC ACTH-indipendenti o primari I) IPERC. ACTH-INDIPENDENTI (20-30%, F>M 3-5:1) L’iperC è sostenuto da malattia primitiva surrenalica con acquisizione di autonomia (funzionale e di crescita) dall’ACTH di aree parenchimali singole o multiple: ADENOMI ~ 80 % ~ 99% lesioni singole monolaterali CARCINOMI ~ 20% < 1% lesioni multiple bilaterali: iperplasie (macro/micro-nodulari)

23. ALTERAZIONI METABOLICHE E LORO CONSEGUENZE MULTIORGANICHE L’iperC ha conseguenze multiorganiche riconducibili a effetti metabolici (complessivamente CONTROINSULARI) epatici ed extraepatici opposti. arti sottili Effetti epatici pro-anabolici su sintesi proteica inclusi enzimi GLUCONEOGENESI IPERC. effetti extraepatici procatabolici depresso uptake glucosio (RESISTENZA INSULINICA)100% trend iperglicemico fino a ridotta tolleranza glucidica (65-90%) o diabete franco (20-50%) IPERINSULINEMIA mobilizzazione substrati gluconeogenesi da periferia deplezione proteine deplezione adiposa con redistribuzione distrettuale scheletro -> osteoporosi linfatico -> atrofia, depressione immunitaria, ↑ neutrofili, ↓ linfociti connettivo -> cute fragile, sottile, ecchimosi -> strie rubre(50-70%) muscoli -> astenia e atrofia atrofia periferica accumulo centrale addome(pendulo) tronco/collo alto dorso (gibbo bufalo) volto (facies lunaris) Obesità centrale (45-80%) FACIES CUSHINGOIDE

26. ALTERAZIONI SFERA SESSUALE E SCHELETRO ALTERAZIONI DA IPERANDROGENISMO CONCOMITANTE Nella donna: acne, irsutismo, caduta capelli IPERC. Ipofisi: ↓ FSH-LH -> ipogonadismo secondario con oligo-amenorrea (80-95%)/impotenza (65-90%) deficit estrogeni/testosterone scheletro ↓ espressione recettori vit D3 Facilità a necrosi asettica epifisi ↓ numero e attività osteoblasti ↑ numero e attività osteoclasti OSTEOPOROSI (70-80%) facilità a fratture ↓ assorb. intestinale Ca ++ ↓ assorb. renale Ca ++ ↓ calcioioni iperparatiroidismo secondario ipercalciuria (50%) facilità a urolitiasi (15-20%)

28. DIAGNOSI Sospetto clinico (stigmate cushingoide + eventuali ipertensione/alteraz. metab. glucidico dimostrare ipercortisolismo ed escludere PseudoCushing Iter diagnostico ACTH-indipendente: Primario differenziare se l’iperC è origine ipofis. ACTH-dipendente origine ectopica individuare la lesione (imaging)

30. II) DIMOSTRARE INDIPENDENZA O DIPENDENZA DA ACTH 1) ACTH BASALE (simultaneo al cortisolo!): poco utile per scarsa affidabilità del dosaggio, comunque orientativo: - se soppresso suggerisce lesione surrenalica primaria autonoma -> sopprime CRH e ACTH + atrofia corticotropi - se alto suggerisce che l’iperC. sia ACTH – dipendente, senza distinguere l’origine (valori molto alti depongono per ACTH ectopico) 2) TEST DI SOPPRESSIONE AL DESAMETASONE HIGH-DOSE (8 mg ore 23) -> cortisolemia ore 8 e suo confronto con valore del mattino precedente: - soppressione parziale (>50% del basale) se l’iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente che conserva una certa dipendenza dal retrocontrollo (adenoma ipofisario) se l’iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente completamente svincolata dal retrocontrollo (S. ACTH ectopico) - Nessuna soppressione se l’iperC non dipende da ipersecrezione di ACTH ma da lesione surrenalica primaria (autonoma dall’ACTH) 3) Test di stimolazione al CRH/AVP/DDAVP -> valutare risposta cortisolemia (mediata da reclutamento dell’ACTH): - incremento: se l’iperC. Dipende da ACTH ipersecreto da sorgente sensibile al CRH (adenoma ipofisi) se iperC dipende da ACTH ipersecreto da sorgente insensibile al CRH (S. ACTH ectopico) - nessun incremento se l’iperC non dipende da ipersecrezione di ACTH ma da lesione surrenalica primaria (autonoma dall’ACTH)

31. III) INDIVIDUAZIONE DELLA LESIONE (ai fini terapeutici) CATETERISMO DEI SENI PETROSI Serve per corroborare l’indicazione neurochirurgica nei casi diagnosticati come adenomi ipofisari con i test funzionali ma RMN negativa: prelievi venosi da seni petrosi (cateterismo) bilaterali ->dosaggio ACTH e suo confronto con sangue periferico (prima e dopo iniezione di CRH); se ACTH seno petroso è molto più alta che in periferia la sua sorgente non può che essere l’ipofisi -> intervento. TC/RMN massa monolaterale SCINTI con 131I colesterolo ipercaptazione con inibizione controlaterale -> ADENOMA ipocaptazione concordante probabile CARCINOMA confermato se ipercaptante a PET CHIRURGIA massa bilaterale SCINTI con 131I colesterolo captazione bilaterale = iperplasia bilaterale primaria (ACTH indipendente) secondaria (ACTH dipendente) ricerca origine ipofisaria ectopica IMAGING per origine IPOFISARIA RMN positiva per ADENOMA (micro/macro) -> CHIRURGIA negativa microadenoma non visibile ipofisi sana ->S. da ACTH ectopico IMAGING per origine ECTOPICA TC/RMN polmoni/pancreas/timo OCTREOSCAN per carcinoidi PET se negativa la diagnosi differenziale resta incerta

32. TERAPIA Adenomi ipofisari -> chirurgica transfenoidale: discreta incidenza di mancate guarigioni/recidiva (Rxterapia) Tumori ectopici: eradicazione se possibile, prognosi dipendente da estensione e natura del tumore ectopico. Forme primarie monolaterali -> surrenectomia monolaterale -> prognosi ottime salvo carcinomi che sono quasi sempre aggressivi Iperplasie bilaterali primarie (rare) o secondarie a eccesso di ACTH non correggibile sono disponibili farmaci inibitori della steroidogenesi o come estrema ratio la surrenectomia bilaterale -> tp sostitutiva per insufficienza surrenalica cronica !