Sesiones clínicas de la UGC de Farmacia

1. TERAPIAS
AVANZADAS
Sol Cortés de Miguel
R4 H.U San Cecilio Granada

2. medicamento TERAPIAS
AVANZADAS
TERAPIA TERAPIA
TERAPIA
GÉNICA INGENIERÍA
CELULAR
SOMÁTICA TISULAR

3. Novedad UNIÓN REGULACIÓN
Complejidad científica y ética EUROPEA LEGAL
PARLAMENTO
EUROPEO
Y Reglamento (CE) nº 1394/2007
EL sobre medicamentos de terapia
CONSEJO
avanzada.
2007
definiciones
clasificación

4. Medicamento de terapia avanzada uno de los siguientes
medicamentos de uso humano: de terapia génica, de terapia celular
somática, o derivado de la ingeniería tisular.
Producto derivado de la ingeniería tisular el que contiene o está
constituido por cels o tej obtenidos por ingeniería celular o tisular y tiene
la capacidad de regenerar, reparar ó sustituir un tej humano, o se utiliza
en personas o se les administra con ese fin. Puede contener cel o tej de
uso humano, animal ó ambos, como también prod cels, biomoléculas,
biomateriales, sust qcas, soportes ó matrices.
Medicamento combinado de terapia avanzada el que incorpora como
parte integral 1 ó más prod sanitarios en el sentido de la Directiva
93/42/CEE, ó 1 ó más prod sanitarios implantables activos en el sentido
de la Directiva 90/385/CEE. Su parte cel ó tisular debe también contener
cels ó tejs viables o, cuando no sean viables, debe poder ejercer una
acción en el cuerpo humano que se considere fundamental respecto de la
de los productos sanitarios mencionados.
Medicamento de terapia avanzada de uso autólogo el que contiene
tejs y céls procedentes del organismo del propio paciente, y que se le
administra.

5. Clasificación ATMP
Medicamento de terapia génica (GT, Gene Therapy)
Medicamento de terapia celular somática (sCT; somatic Cell Therapy)
Terapia de ingeniería tisular (TEP: Tissue Engineered Product)

6. -Incluye un principio activo que contiene un AN recombinante, o
está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado
a los mismos, con la finalidad de regular, reparar, reemplazar,
Medicamento añadir o eliminar una secuencia genética.
terapia génica (GT)
– Sus efectos terapéuticos, preventivos o diagnósticos están
directamente relacionados con la secuencia de ácido nucleico que
contiene, o con el producto de la expresión genética de esta
secuencia.
– No se considera medicamento de terapia génica a ninguna vacuna
frente a enfermedades infecciosas
-Contiene células o tejidos, o están constituidos por ellos, que han
sido objeto de una manipulación sustancial de modo que se hayan
alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o
Medicamento
propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o
terapia celular por células o tejidos que no se pretenden destinar a la misma función
somática (sCT) esencial en el receptor y en el donante.
– Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o
administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o
diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica,
inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.

7. -Contiene células o tejidos modificados con propiedades para, o usados
en, o administrados a seres humanos con el objetivo de regenerar,
Terapia reparar o remplazar un tejido humano.
ingeniería
tisular (TEP) -Puede contener tanto células viables como no viables. Se excluyen de
esta categoría a aquellos productos que no contienen ninguna célula
viable y que no actúa principalmente a través de una acción metabólica.
La clasificación de los
diversos productos en una
de estas tres categorías
está sujeta a una serie de
reglas.

8. GT>TEP>sCT
En junio de 2009, el Comité de Terapias Avanzadas de EMEA adoptó su
primera recomendación científica de clasificación de un medicamento
de terapia avanzada.
se han ido clasificando
otras propuestas

10. La modificación del material genético
de una célula afecta tanto a la célula
como a sus descendientes
Todas las integraciones cromosómicas
poseen el potencial de alteración fortuita
de material genético (mutagénesis) que
puede derivar en oncogénesis u otros
graves trastornos.
localizado genes relacionados con enfermedades como la
HTA , la diabetes o la IC.
-Constituyen más del 80% de las más de 8.000
enfermedades raras descritas hasta ahora
- Aunque su prevalencia individual es inferior a 1 caso
por cada 2.000 habitantes, conjuntamente provocan
el 5-8% de todas las hospitalizaciones infantiles y
afectan gravemente a más de 35 millones de
ciudadanos europeos

11. Transferencia de material genético nuevo a células
de un individuo dando lugar a un beneficio
terapéutico para el mismo, consistente en corregir
defectos genéticos, bloquear ciertas alteraciones
moleculares nocivas (oncogenes) o sus efectos, y
facilitar otros tratamientos (anular la resistencia
a ciertos fármacos o incrementar la tolerancia a
otros).
Para ello, se emplean dos sistemas:
– In vivo: Introducir directamente el gen en las células del
tejido diana.
– Ex vivo: Obtener células del paciente, tratarlas y volver a
introducirlas (linfocitos T, hepatocitos, etc.).

12. Transfección: Adquisición de nuevo material genético por una célula humana,
por incorporación de ADN adicional.
Vectores: Sistemas que ayudan en el proceso de transferencia de un gen
exógeno a la célula, facilitando la entrada y biodisponibilidad intracelular del
mismo, de tal modo que este pueda funcionar correctamente. Pueden ser víricos
y no víricos.
Eficiencia transfectiva: Capacidad relativa para transfectar
selectivamente a una población determinada de células.

13. carga
genética proceso de transformación
adicional
Infectan a casi todas las células el ADN viral puede insertarse en
Suelen dejar solo una copia en el regiones esenciales del genoma celular
genoma (provocando la activación de oncogenes o
Tienen una estructura genómica viral de otros genes defectuosos),
bien conocida generalmente pueden activar virus latentes
Todas las etapas del proceso son o transformarse en virus patológicos,
controlables al recombinarse con el genoma celular.

14. Retrovirus Adenovirus V Adenoasociados Herpesvirus
Lugares preferentes Son fáciles de producir en Virus muy pequeños, de Pueden llevar grandes
de inserción en el grandes cantidades y son organización muy simple , secuencias de ADN extraño
genoma celular capaces de transferir genes de con un ADN lineal de insertadas
forma eficiente en una amplia cadena sencilla y requieren
cantidad de células y tejidos la coinfección con
adenovirus u otros para
replicarse
Permiten incorporar Infectan células en fase no Tienen la virtud de facilitar Establecern infecciones
secuencias específicas proliferativa y pueden usarse una expresión génica a latentes de larga duración
para determinados in vivo en ciertos casos; largo plazo en células que
tejidos y marcadores además, permiten no se dividen.
para comprobar la inserción de trozos grandes Al ser simples pueden
si las células han sido de ADN (7 kb) provocar menos respuesta
transfectadas de la célula hospedadora
que del adenovirus
Sólo transfectan a Pueden replicar in vivo en Son difíciles de Son enormemente diversos,
células en fase de ciertas células e activar la desarrollar en grandes tanto en lo que se refiere al
división síntesis de proteínas tóxicas e cantidades. tamaño de genoma,
inducir respuestas organización del genoma, a
inmunológicas e inflamatorias su contenido genético, a las
frente a las células diana células sobre las que actúa,
a sus mec. patogenéticos
No pueden ser Producen una expresión La naturaleza de la
utilizados en métodos sólo transitoria de los genes latencia viral es de
in vivo, porque son transferidos al genoma: la particular relevancia.
peligrosos e inestables respuesta del hosp al virus
en el torrente parece limitar la duración de la Por ello hasta el momento,
sanguíneo. expresión y la capacidad de solo se han experimentado
repetir la dosis. con virus del herpes
simplex in vivo

15. Bombardeo de Inserción directa de AN Complejos ADN-liposoma
partículas de ADN
- ADN o ARN puro circular y - No existe limitación para
- Potencial a corto plazo, ensayos cerrado covalent, dentro del tejido el tamaño del plásmido
en protocolos de vacunación, con deseado. -No pueden replicarse o
resultados positivos en la inyección -Técnica factible solo para det recombinarse para dar
directa en el músculo del gen que tejidos, como el muscular, pero es lugar a un virus infeccioso
codifica la proteína de matriz del simple, económ y no es tóxica. - No provocan respuestas
virus de la gripe A. -Tiene potencial para llevar largas inmunes o inflamatorias;
- Variaciones en la eficiencia de construcciones de ADN. por tanto pueden usarse en
la expresión de los genes, por -Produce unos niveles y una técnicas in vivo
diferencias de la rigidez de los persistencia de la expresión de
- Hasta el momento no se ha
tejidos, de la procedencia del ADN genes demasiado corta (días).
conseguido una eficiencia
extraño y de la propia capacidad
transfectiva satisfactoria
de transcripción intrínseca
- La expresión de los genes
- Podría tener potencial como un
insertados suele ser muy
procedimiento de vacunación, y
transitoria.
como expresión de genes a un
nivel bajo pero suficiente para
provocar una resp inmunológica.
+
-
ENLACES
ELECTROSTÁTICOS
Distrofia muscular - - --
de Duchenne, -
- -
-

16. Azúcares
complejos de
Péptidos
transfección hormonas
Molec
ADN no posee la Otros fusiógenas
capacidad de
problemas acidificación
introducirse en su
tejido diana.
Si el vector ha de permanecer asociado al
ADN hasta el interior del núcleo, su presencia ha
técnicas interferir conde transcripción del gen
de de transferencia la
genes mediante receptores
introducido (trasgen): los transportadores
lipídicos catiónicos inhiben la transcripción
Es posible en las células en un exceso de cargas positivas.
cuando tienen
crecimiento (especialmente
células en cultivo) durante Las células en reposo : la mayor
Otros elementos cruciales son el
parte de las células del organismo
la división celular, cuando se duradero del gen terapéutico en
mantenimiento La mayoría de los
rompe la envoltura nuclear
las células y la complejos de transferenciasegún
regulación de su expresión
las necesidades del>25nm
son organismo
Moléculas de tamaño entre 9 y 25 nm Moléculas tamaño < 9 nm
TRANSPORTE ACTIVO X POROS DIFUSIÓN
Actualmente, esta etapa
del transporte nuclear es la
más difícil de resolver
necesita el reconocimiento de unas señales especiales
llamadas señales de localización nuclear (NLS)

17. En terapia génica, se han aprobado más de 1.400 ensayos clínicos en todo el
mundo en estos 20 años de vida, desde que se inició el primero en 1989, con la
participación de más de 5.000 pacientes.
10 5 Enfermedades neoplásicas: I, algo más de un 3% están ya
60% son EC en Fase
% %
6 en fase III.
 Células tumorales modificadas:
2/3 EC - Para inducir una respuesta inmunológica
25% utiliza adenovirus y casi otro 25% emplea
específica.
retrovirus, un 4% virus adenoasociados, un 7%
- Para incorporar genes productores de
liposomas y un 18% DNA desnudo.
citocinas (IL, TNF, INF)
 Linfocitos T modificados cada 3 estudios, seguido de
El CÁNCER en 2 de (inducción de citocinas).

enfermedades CV en un 9% y de las enfermedades
Inserción de genes «suicidas» (activación de fárm).
monogénicas y las enfermedades infecciosas, ambas
 Inserción de genes «protectores» (tolerancia a ciertos
alrededor del 8%.
efectos adversos).
 Inserción de genes represores de oncogenes.
Gendicine®, (rAdp53), un
adenovirus que expresa
el gen supresor de tumor p53.

18. A medio plazo (5-10 años) se descifrarán las claves de la mayoría de
las enfermedades genéticas monogénicas y buena parte de las
Poligénicas las enfermedades de mayor prevalencia (hipertensión,
asma, diabetes, aterosclerosis, esquizofrenia, etc.) son
multifactoriales pero con un componente genético evidente.
Consideraciones sobre virus enclíticos: CHMP/GTWP/607698/085.
Estudios preclínicos previos al primer uso clínico de medicamentos de terapia
génica: CHMP/GTWP/125459/066.
Seguimiento de pacientes tratados con medicamentos de terapia génica: CHMP/
GTWP/60436/077.
Requerimientos científicos para la valoración del riesgo medioambiental de los
medicamentos de terapia génica: CHMP/GTWP/ 125491/068.
Pruebas preclinical para transmission inadvertida de líneas germinales de
vectores de transferencia génica: EMEA/273974/059.

19. 1. Oligonucleótidos antisentido
2. Oligonucleótidos específicos
3. Ribozimas bloquea la
traducción del
mensaje
genético a
1. Oligonucleótidos antisentido proteína.
Secuencias cortas de AN diseñados para
unirse, de forma complementaria a ADN (formación ARN (formación de
secuencias específicas de de ADN tríplex) heterodúplex ARN-ADN)
Tienen gran potencial terapéutico para inhibir la expresión de genes en patologías como el cáncer,
enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas como el SIDA.
Utilidad limitada por su rápida eliminación de la circulación sistémica y por la dificultad para acceder
al núcleo celular.
Oblimersen o augmerosen (Genasense®) oligodesoxinucleótido G3139 antisentido del gen blc-2.
Autorizado para su En estudio como Bloquea la producción de la proteína
empleo en clínica, si tratamiento de leucemia Bcl-2, implicada en la supervivencia de
bien no con muy linfocítica crónica, linfoma las células neoplásicas. El bloqueo
buenos resultados. de células B y cáncer de genético de bcl-2 hace a estas células
mama. más sensibles a la quimioterapia.

20. 2. Oligonucleótidos específicos
Permiten reparar genes con alteraciones estructurales conocidas (mutaciones puntuales)
Se diseñan oligonucleótidos específicos para secuencias genómicas adyacentes al lugar de la
mutación, que forman enlace covalente con el nucleótido responsable de la mutación. La lesión
selectiva del nucleótido mutado, desencadena el proceso celular de reparación del ADN que conduce a
una normalización estructural y funcional del gen.
3. Ribozimas
Son moléculas de ARN con actividad enzimática que producen rotura y
ligazón de las cadenas en sitios específicos.
Diferentes centros catalíticos de ribozima han sido incorporados a
ARN (oligonucleótidos) antisentido, dándole la capacidad de aparearse
con un ARN diana, provocando su corte e inactivación. Una vez que la
diana ha sido cortada, el ribozima puede disociarse de los productos
cortados y repetir el ciclo de unión, rotura y disociación, lo que constituye
una evidente ventaja sobre los oligonucleótidos antisentido estándar.

21. La terapia celular con CM consiste en el transplante de células
diferenciadas, obtenidas a partir de CM, destinado a reparar tejidos
en los que se ha perdido la funcionalidad celular.
El nº de enfermedades para las cuales está probada la terapia celular es pequeño, aunque se
están tratando patologías sanguíneas e inmunológicas desde hace más de 50 años mediante
transplantes de médula ósea (CM adultas) o de células de la sangre de cordón umbilical (CM
fetales).
Más recientemente, están jugando un papel importante en algunos transplantes de tejidos,
como los transplantes de piel o de córnea.

22. El uso de la transferencia nuclear de la célula somática (SCNT) puede ser otra manera que las
células madre pluripotent podrían ser aisladas.
En estudios con los animales usando SCNT, los investigadores toman una célula animal normal del
huevo y le quitan el núcleo (estructura de la célula que contiene los cromosomas). El material dejado
en la célula del huevo contiene los alimentos y otros materiales de la producción de energía que son
esenciales para el desarrollo del embrión. Entonces, usando técnicas muy cuidadosas de laboratorio,
una célula somática : una celula huevo o una célula de la esperma , se pone proxima al huevo de el
cual el núcleo había sido quitado y los dos son fundidos.
La celula fundida resultante y sus inmediatos descendientes son totipotent y pronto formarán un
blastocisto. Las células de la masa interna de este blastocisto se podían, en teoría, utilizar para
desarrollar líneas pluripotent de la célula madre.

23. Las células
madre
pluripotent
permitirían
probar en
más tipos
Líneas
de células.
celulares CELULAR
quemaduras,
osteoartritis
y artritis
reumatoide
Diabetes
Lesión Enfermedades Enfermedad
médula Parkinson, cardíaca
espinal Alzheimer,
Huntington

24. Vehículo terapéutico que le permitiese llegar
específicamente al tumor
No presentar problemas de inmunidad.
Antineoplásico ideal
Estas condiciones pueden ser cumplidas por algunos tipos celulares
del propio paciente.
Efecto Linfocitos
Antitumoral activados cultivo
+ IL-2 in vitro LINFOCITOS
Dosis IL-2
Nº cels administradas
terapias FACTOR SDF-1 FACTOR SDF-1
inmunomoduladoras,
especialmente con MACRÓFAGOS CELULA CÉLULAS NK
melanomas TUMORAL
VEGF/FGF
PROGENITORES
ENDOTELIALES

25. se localizan preferentemente
en las áreas tumorales.
Células tumorales infundidas
se localizan en las lesiones
metastásicas preexistentes.
Transduciendo estas células
con genes suicidas o virus
oncolíticos, se obtiene una
remisión significativa de las
lesiones tumorales.

26. TUMOR AL CRECER
Podrían localizarse CELS MADRE NECESITA
en las áreas tumorales. ENDOTELIALES VASCULARIZACIÓN
CELS MADRE
MESENQUIMATOSAS
CELS PRECURSORAS
NERVIOSAS
Transduciendo estas células con genes
suicidas o virus oncolíticos

27. Construir carne viva mediante la aplicación de los
principios de la ingeniería y la combinación de
materiales inertes con células
Las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y máquinas de
diálisis renal) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones imperfectas
que suponen una pesada carga para el paciente.
Por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a la
medida del paciente y son inmunocompatibles.

28. Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel y
el cartílago, debido a que no necesitan una extensa vasculatura interna.
La mayoría de los tejidos, en cambio, sí la necesitan.
cualquier tejido de más de unos cientos de
micras de grosorpara proporcionar suministro
Esta dificultad necesita un sistema
vascular, para absorber el oxígeno y los de
sanguíneo siempre ha limitado el desarrollo
tejidos creados por ingeniería y, por ello, han
nutrientes
sido objeto de una abundante investigación
que está comenzando a dar resultado.

29. Lo ideal sería construir un tejido implantable
a partir de las propias células de un paciente d
paciente o
Sin embargo, la capacidad de las células normales para n
multiplicarse en cultivo es limitada, lo que dificulta la células a
obtención de suficiente tejido para un implante. madre n
adultas t
e
Desarrollo de métodos para aislar las células
Inducirlas a proliferar
Diferenciarse para dar lugar a diversos tipos
de tejido en cultivo.
Entorno a la medida del tejido En los órganos más complejos,los tipos
que se pretende fabricar celulares trabajan coordinados.
Para reproducir en el tejido artificial la
funcionalidad deseada deben conservarse la
microarquitectura del tejido natural, así como las
posiciones relativas de las células entre sí.

30. En 2008, varios productos derivados de la ingeniería tisular generaron ventas
anuales de casi 1.500 millones de dólares.
La obtención de la autorización de comercialización por parte de la Agencias
Reguladoras (EMEA en Europa, FDA en Estados Unidos) sigue siendo uno de
los principales obstáculos, en parte porque las células obtenidas de personas
distintas pueden no comportarse de la misma forma y porque los receptores
pueden desarrollar diversas respuestas ante un mismo tipo de implante.
Esta impredecibilidad puede hacer que resulte difícil para las agencias
reguladoras determinar si una estructura concreta creada por ingeniería es
segura y eficaz.
Existen aspectos éticos y legales que distan mucho de estar resueltos y que
generan importantes controversias
A pesar de todo, hasta el momento al menos 70 compañías han desarrollado o
están desarrollando productos tisulares implantables, en los que las células
originarias son suministradas por el mismo receptor del implante.
Para ensayar
Andamiajes libres de células: materiales dequímicosimplantables o inyectables y
productos soporte sin
componentes de la matriz del tejido.
utilizar animales.
Productos basados en células: células encapsuladas, agregados o láminas con un solo
tipo de células, dispositivos de ayuda para órganos.
Tejidos enteros: vasos sanguíneos, cartílago, hueso, vejiga urinaria, músculo cardiaco,
piel compleja.

31. Ensayos de potencia para medicamentos inmunoterapeuticos basados en
células para el tratamiento de cáncer: CHMP/BWP/271475/06
Medicamentos basados en células xenogénicas: CHMP/CPWP/83508/09
Medicamentos basados en células humanas: CHMP/410869/06