Hepatitis Autoimmune UCS-HMA 2010 Dr. Zolezzi
Hepatitis Autoimmune <ul><li>Inflamación hepática  </li></ul><ul><li>autoperpetuante </li></ul><ul><li>Causa desconocida <...
1. Epidemiología <ul><li>incidencia media anual en Europeos del norte: 1.9 casos por 100,000 por año </li></ul><ul><li>En ...
2.Manifestaciones Clínicas Hallazgos   Porcentajes Síntomas % Fatiga 85 Ictericia 77 Malestar Abdominal Alto 48 Prurito (l...
2.Manifestaciones Clínicas(cont) Hallazgos   Porcentajes Hallazgos de laboratorio % Elevación del TGO (AST)   100 Hipergam...
EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE Elevación de ALT Hipergammaglobulinemia ANA, AML y/o ALKM No colestasis, viru...
3.Patogénesis <ul><li>Mecanismo desconocido </li></ul><ul><li>Hipotesis más populares : factores interactivos : </li></ul>...
4.Subtipos HAI <ul><li>HAI tipo 1 </li></ul><ul><li>HAI tipo 2 </li></ul><ul><li>HAI tipo 3 </li></ul><ul><li>En la base d...
Variant forms
5.Diagnóstico <ul><li>Determinación de niveles séricos de aminotransferasa elevados ademas de los niveles de globulina  </...
Diagnóstico <ul><li>Examen del Tejido Hepático </li></ul><ul><ul><li>La biopsia Hepática es  escencial para establecer el ...
HISTOPATOLOGIA DE LA HAI Hepatitis portal  HEPATITIS DE INTERFASE   Cirrosis
Interface hepatitis
Plasma cell infiltration
Lobular Hepatitis
PBC
PSC
Sistema de Puntaje
SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI 5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo Hennes EM...
6 TRATAMIENTO DE LA HAI. Conceptos básicos <ul><li>Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sinto...
RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO <ul><li>Factores de riesgo </li></ul><ul><li>Dosis inicial de pred...
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO <ul><li>Absolutas </li></ul><ul><li>Síntomas (ictericia) </li></ul><ul><li>Enfermedad progres...
TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI 1 1. Esquema de la Mayo Clinic  (Montano & Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007 ) 2....
EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Remisión 70 – 80 % Efectos adversos  5 – 10 % Cambiar de fármaco No respuesta 5 - 8 ...
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA <ul><li>No respuesta o efectos adversos </...
Efectos secundarios relacionados a los Fármacos <ul><li>A pesar del tipo de dosificación. Después de 2 años de tratamiento...
PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES <ul><li>Serie de 12 pacientes 1 </li></ul><ul><li>Mejoría clínica  1 </li></ul><ul><li>Traspl...
SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Post suspensión : Recaídas : 40 - 85 % Reiniciar el tratamiento Riesgo de recaídas : 100 % si s...
CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS   Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007 13/64 1/38 0/30 Trasplante hepático 18/48 2/21 1/22 C...
7 Pronóstico <ul><li>40% desarrollan cirrosis  </li></ul><ul><ul><li>54% desarrollan várices esofágicas en 2 años </li></u...
7.Pronóstico
RESUMEN <ul><li>Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante. </...
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  • Why women: Greater HLA DR4 alleles than men Hi Estrogen favor TH2 response Low or normal Estrogen favors TH1 response AIH improves in pregnancy b/c of hi Estrogen
  • Cholestatic features may be present, but they don’t dominate the clinical picture. Most common symptom: Fatigability Most common physical finding: Hepatomegaly 78% Pruritus is mild. Actually, intense pruritus or wt loss argues against AIH. Other stigmata of liver dz Concurrent immunologic diseases are common and involve diverse organ systems, most frequently the thyroid. Laboratory wise, predominance in AST elevation, Elevated globulins are polyclonal, but IgG fraction predominates Hyperbilirubinemia Immunologic markers are key findings and we’ll return to these later.
  • Cholestatic features may be present, but they don’t dominate the clinical picture. Most common symptom: Fatigability Most common physical finding: Hepatomegaly 78% Pruritus is mild. Actually, intense pruritus or wt loss argues against AIH. Other stigmata of liver dz Concurrent immunologic diseases are common and involve diverse organ systems, most frequently the thyroid. Laboratory wise, predominance in AST elevation, Elevated globulins are polyclonal, but IgG fraction predominates Hyperbilirubinemia Immunologic markers are key findings and we’ll return to these later.
  • The most popular hypotheses evoke a constellation of interactive factors that include:
  • These pts have autoimmune features but do not satisfy the criteria for a definite or probable dx of AIH. Overlap syndrome: Typically have manifestations of AIH and another type of chronic liver disease AIH + PBC: Have AIH plus antimitochondrial antibodies plus histologic findings of cholangitis Behavior of the disease and response to treatment depend mainly on the component of the disease that predominates. AIH + PSC: Need cholangiography if they have: Lymphocytic, pleomorphic, fibrous cholangitis on histologic examination Cholestatic lab findings Concurrent IBD Fail to respond to glucocorticosteroids The absence of cholangiographic changes doesn’t preclude the dx of PSC, b/c small duct disease may be present. Autoimmune cholangitis: characterized by Chronic hepatocellular inflammation that has features of AIH and AMA-negative PBC or small duct PSC. They have normal cholangiogram. They have variable response to prednisone and ursodeoxycholic acid. Cryptogenic Chronic Hepatitis: Considered to be a outlier syndrome, that is they have findings that are incompatible with dx of AIH by current dx criteria (which we’ll define in a minute) theory is that it’s a form of AIH that has escaped detection by conventional immunoserologic assays. b/c of lack of autoantibodies, they are sometimes excluded inappropriately from glucocorticoid treatment, But both autoantibody +/- pts respond well to glucocorticosteroid treatment
  • Interface hepatitis. Here you can see the limiting plate of the portal tract, demarcating the hepatocyte boundary, is disrupted by a lymphoplasmacytic infiltrate. This histologic pattern is the hallmark of autoimmune hepatitis, but it is not disease specific. Hematoxylin and eosin, *200. Extra notes: Acute onset AIH pattern: panancinar hepatitis that resembles an acute viral or drug-induced hepatitis. Centrilobular or pervenular (rappaprot zone 3) hepaitits that resembles an acute toxic injury.
  • Plasma cells are identified by their eccentric, clock-face nucleus, and pale perinuclear cytoplasm. There are not pathognomonic of the disease nor required for diagnosis.
  • Figure 75–2. Lobular hepatitis in which mononuclear inflammatory cells line the sinusoidal spaces. Typically, lobular hepatitis coexists with interface hepatitis, but it may be pronounced during acute onset or during relapse after treatment withdrawal. Hematoxylin and eosin, *200.
  • Marked mononuclear cell infiltrate surrounding and destroying a bile duct in primary biliary cirrhosis
  • Mononuclear cell infiltration and characteristic concenctric fibrosis around a small bile duct in PSC
  • Because of diverse manifestations of AIH and if the dx is unclear, the International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) Scoring Criteria produced an objective scoring method which grades clinical, laboratory, histological features and gives a composite score derived before and after corticosteroid tx. Quantifies the dx, helps with objective comparison b/w patient populations, accommodates pts with atypical features . Useful as an investigational tool in clinical trials. rarely necessary in clinical practice It’s not a diagnostic index used to discriminate b/w classical syndromes of chronic liver dz. Extra notes: Definite diagnosis prior to corticosteroid tx requires a score greater than 15, whereas the definite diagnosis after corticosteroid tx requires a score greater than 17 Sensitivity 97-100
  • Prognosis of AIH relates mainly to the severity of liver inflammation as reflected in the lab indices and histologic findings. Sustained serum aminotransaminases levels of more than 10 fold normal or more than 5 fold normal with serum globulin concentrations at least twofold normal identifies pts with early mortality. Each pattern of liver cell injury has its own prognostic implications HLA status influences treatment outcome But presently, clinical applications of HLA testing in AIH are uncertain, and determinations are not routinely made
  • Clase 6 hepatitis autoinmune

    1. 1. Hepatitis Autoimmune UCS-HMA 2010 Dr. Zolezzi
    2. 2. Hepatitis Autoimmune <ul><li>Inflamación hepática </li></ul><ul><li>autoperpetuante </li></ul><ul><li>Causa desconocida </li></ul><ul><li>Caracterizada por: </li></ul><ul><ul><li>patrón histológico de hepatitis de interface </li></ul></ul><ul><ul><li>hipergammaglobulinemia </li></ul></ul><ul><ul><li>autoanticuerpos séricos </li></ul></ul><ul><li>afecta todas las edades, puede ser asintomatica, frecuentemente tiene un inicio agudo y también puede presentarse como una hepatitis fulminante. </li></ul>
    3. 3. 1. Epidemiología <ul><li>incidencia media anual en Europeos del norte: 1.9 casos por 100,000 por año </li></ul><ul><li>En USA: 100,000-200,000 personas </li></ul><ul><li>F>M 3.6:1, Sin explicación. </li></ul><ul><li>Todas las edades, Todas las razas. </li></ul><ul><li>Hepatitis autoinmune HAI en pacientes con enfermedad hepática crónica en Norte América es de 11-23% </li></ul><ul><li>Representa el 5.9% de las causas de transplante en la base de datos del NIH </li></ul><ul><li>Prevalencia de HAI es mayor en Europeos del norte que tienen una alta frecuencia de HLA-DR3 y HLA-DR4 </li></ul>
    4. 4. 2.Manifestaciones Clínicas Hallazgos Porcentajes Síntomas % Fatiga 85 Ictericia 77 Malestar Abdominal Alto 48 Prurito (leve) 36 Anorexia 30 Polimialgias 30 Diarrea 28 Rasgos cushingnoides 19 Fiebre≤ 40°C 18 Hallazgos Físicos % Hepatomegalia 78 Ictericia 69 Esplenomegalia 32 Telanguiectasias ≥58 Ascitis 20 Encefalopatía 14 Enfermedad inmune Concurrente ≤48
    5. 5. 2.Manifestaciones Clínicas(cont) Hallazgos Porcentajes Hallazgos de laboratorio % Elevación del TGO (AST) 100 Hipergammaglobulinemia 92 Elevación de la Ig G 91 Hiperbilirrubinemia 83 Elevación de la Fos. Alc. >2 vn 33 Marcadores Inmunoserológicos % SMA, ANA ó Anti LKM1 100 Citoplasma perinuclear antineutrófilos 92 Anti-receptor de Sialoglicoproteína 82 Anti-Actina 74 Anti-citosol1 hepático 32 Anti ag soluble hepático/Higado-Páncreas 11-17 SMA: Anticuerpo anti musculo liso, ANA: Anticuerpo anti nuclear Anti LKM1: Anticuerpo anti Hígado-riñon 1
    6. 6. EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE Elevación de ALT Hipergammaglobulinemia ANA, AML y/o ALKM No colestasis, virus, ni alcohol Asintomática 15 % ALT y GGT bajas Poco progresiva Oligosintomática 55 % Astenia, artralgias Ictérica 25 % Hepatitis aguda- like Fulminante 5 % Necrosis submasiva Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004
    7. 7. 3.Patogénesis <ul><li>Mecanismo desconocido </li></ul><ul><li>Hipotesis más populares : factores interactivos : </li></ul><ul><ul><li>Agente Desencadenante </li></ul></ul><ul><ul><li>Predisposición genetica </li></ul></ul><ul><ul><li>Determinantes variados de presentación de autoantigenos </li></ul></ul><ul><ul><li>Activación de immunocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Expansión de respuesta de la célula efectora. </li></ul></ul>
    8. 8. 4.Subtipos HAI <ul><li>HAI tipo 1 </li></ul><ul><li>HAI tipo 2 </li></ul><ul><li>HAI tipo 3 </li></ul><ul><li>En la base de marcadores inmuno- serológicos. </li></ul><ul><li>El Grupo Internacional de Hepatitis autoinmune no ha adoptado aún esta Subclasificación. </li></ul><ul><li>Usado principalmente por su valor descriptivo. </li></ul>
    9. 9. Variant forms
    10. 10. 5.Diagnóstico <ul><li>Determinación de niveles séricos de aminotransferasa elevados ademas de los niveles de globulina </li></ul><ul><li>Descartar otros dx. </li></ul><ul><li>Detección de ANA y/o SMA, o su ausencia,detección de anti-LKM1 </li></ul><ul><li>Biopsia Hepática </li></ul>
    11. 11. Diagnóstico <ul><li>Examen del Tejido Hepático </li></ul><ul><ul><li>La biopsia Hepática es escencial para establecer el diagnóstico y evaluar la severidad que determine la necesidad de tratamiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Patron histologico de hepatitis de interfase (sello del sindrome) </li></ul></ul><ul><ul><li>infiltración portal por células plasmaticas tipifica es desorden </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Falta de esta característica no descarta el diagnóstico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hepatitis lobar es ahora parte del espectro histológico </li></ul></ul><ul><ul><li>Los niveles de aminotransferasas y gamma-globulinas no predicen el patrón histológico de la lesión o la ausencia o presencia de cirrosis. </li></ul></ul><ul><ul><li>Cambios Histologicos tales como ductopenia o colangitis destructiva pueden indicar variantes sindrómicas tales como HAI y PSP, HAI y CBP, o colangitis autoimmune. </li></ul></ul><ul><ul><li>Hallazgos tales como Esteatosis o sobrecarga de Hierro pueden sugerir alternativas de diagnostico: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esteatosis hepática no alcohólica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enfermedad de Wilson </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Chronic Hep C </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Toxicidad a farmacos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hemochromatosis genética </li></ul></ul></ul>
    12. 12. HISTOPATOLOGIA DE LA HAI Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis
    13. 13. Interface hepatitis
    14. 14. Plasma cell infiltration
    15. 15. Lobular Hepatitis
    16. 16. PBC
    17. 17. PSC
    18. 18. Sistema de Puntaje
    19. 19. SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI 5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo Hennes EM et al, AASLD 2005 no - si Marcadores de hepatitis Típica Compatible - Histología > 1,5 n > normal normal IgG o G. globulina > 1/80 1/40 – 1/80 negativo ANA, AML 2 1 0
    20. 20. 6 TRATAMIENTO DE LA HAI. Conceptos básicos <ul><li>Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos </li></ul><ul><li>La prednisona es eficaz </li></ul><ul><li>Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento </li></ul><ul><li>Algunos pacientes presentan una respuesta subóptima </li></ul><ul><li>La respuesta subóptima favorece la progresión a la cirrosis </li></ul>
    21. 21. RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO <ul><li>Factores de riesgo </li></ul><ul><li>Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d </li></ul><ul><li>Dosis de mantenimiento < 10 mg/d </li></ul><ul><li>ALT > 40 UI/L durante el seguimiento </li></ul><ul><li>Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT </li></ul><ul><li>Miyake, J Hepatol, 2005 </li></ul>Varma et al, AJG, 2004 58 % 92 % Recaídas 51 % 86 % Suspensión tratamiento 78 % 28 % ALT N en el follow-up No hacen cirrosis Hacen cirrosis
    22. 22. INDICACIONES DEL TRATAMIENTO <ul><li>Absolutas </li></ul><ul><li>Síntomas (ictericia) </li></ul><ul><li>Enfermedad progresiva </li></ul><ul><li>AST > 5 n o </li></ul><ul><li>G.globulinas > 2 n </li></ul><ul><li>Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada </li></ul><ul><li>No hay indicación </li></ul><ul><li>No síntomas </li></ul><ul><li>Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n) </li></ul><ul><li>Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva </li></ul>Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 Feld JJ et al, Hepatology, 2005 A criterio del médico
    23. 23. TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI 1 1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007 ) 2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos, o hipertensos 7.5 - 10 mantenimiento 7.5 – 10 + 50 20 4ª 15 + 50 30 3ª 20 + 50 40 2ª 30 + 50 60 1ª Pred + aza (mg/día) 2 Prednisona (mg/día) Semanas
    24. 24. EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Remisión 70 – 80 % Efectos adversos 5 – 10 % Cambiar de fármaco No respuesta 5 - 8 % ¿Diagnóstico correcto? ¿Mal cumplimiento? Cambiar de fármaco Respuesta subóptima 10 – 15 % ¿Síndrome de solapam.? ¿Otro problema (NASH)? Aumentar dosis o añadir otro fármaco
    25. 25. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA <ul><li>No respuesta o efectos adversos </li></ul><ul><li>substituir la prednisona por : </li></ul><ul><li>Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por </li></ul><ul><li>Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos de alrededor 6 ug/ml) </li></ul><ul><li>2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza </li></ul><ul><li>substituir la azatioprina por : </li></ul><ul><li>Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por </li></ul><ul><li>Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h </li></ul>
    26. 26. Efectos secundarios relacionados a los Fármacos <ul><li>A pesar del tipo de dosificación. Después de 2 años de tratamiento, fascie de luna llena, giba dorsal, obesidad, acne o hirsutismo ocurre en 80% de los pacientes. </li></ul><ul><li>18 meses en dosis altas de prednisona (20 mg/day)  osteopenia con vertebral compression, diabetes, cataratas, labilidad emocional, hipertensión </li></ul><ul><li>Protracted therapy, especially retreatment after relapse is associated with increase risk of complications. </li></ul><ul><li>Azathioprine 50 mg/day: 10% of pts pueden complicarse por hepatoxicidad colestásica, enfermedad veno-oclusiva, pancreatitis, nausea, emesis, rash, y citopenia </li></ul><ul><ul><li>Evitar en pacientes que deseen gestar, o esten gestando debido al riesgo teórico de teratogenicidad. </li></ul></ul><ul><li>Efectos adversos se revierten si dosis se reduce o terapia se finaliza. </li></ul><ul><li>Treatment can usually be continued with single tolerated drug (prednisone or azathioprine) in an adjusted dose. </li></ul>
    27. 27. PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES <ul><li>Serie de 12 pacientes 1 </li></ul><ul><li>Mejoría clínica 1 </li></ul><ul><li>Trasplante hepático 10 </li></ul><ul><li>Complicaciones sépticas 3 </li></ul><ul><li>Exitus 1 </li></ul>1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007
    28. 28. SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Post suspensión : Recaídas : 40 - 85 % Reiniciar el tratamiento Riesgo de recaídas : 100 % si se para el trat. con ALT > N Menor si aumenta la duración del tratamiento. Kanzler et al, J Hepatol, 2001 Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no es prudente suspenderles el tratamiento 10 % 1 – 2 17 % 2 – 4 67 % 4 más Remisión prolongada Años de tratamiento
    29. 29. CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007 13/64 1/38 0/30 Trasplante hepático 18/48 2/21 1/22 Cirrosis Muchas recidivas Una recidiva Ninguna recidiva
    30. 30. 7 Pronóstico <ul><li>40% desarrollan cirrosis </li></ul><ul><ul><li>54% desarrollan várices esofágicas en 2 años </li></ul></ul><ul><ul><li>20% mueren de hemorragia variceal si no reciven algún tratamiento </li></ul></ul><ul><ul><li>carcinoma hepatocelular puede ocurrir en estos pacientes pero el riesgo es pequeño. </li></ul></ul><ul><li>Presencia de ascitis ó encefalopatía hepática identifica pacientes de pobre pronóstico. </li></ul><ul><li>13-20% de casos presentarán resolución espontánea a pesar de la actividad de la enfermedad. </li></ul><ul><li>Un determinante crítico de sobrevida en pacientes sin tratamiento es la tolerancia temprana a la enfermedad. </li></ul><ul><ul><li>De los pts que sobreviven la temprana màs activa etapa de la enfermedad, cirrosis inactiva se desarrollara en 41% de pts. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pacientes no tratados con una enfermedad inicial severa que sobreviven los 2 primeros años tipicamente sobreviviran por largo tèrmino. </li></ul></ul>
    31. 31. 7.Pronóstico
    32. 32. RESUMEN <ul><li>Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante. </li></ul><ul><li>El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos </li></ul><ul><li>El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales </li></ul><ul><li>Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo </li></ul><ul><li>Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores </li></ul><ul><li>Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico. </li></ul>

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