Resumen de los puntos mas importantes de la hipoxia en terminos bioquimicos y fisiologicos. UAA. MEDICINA

1. HIPOXIA
FISIOLOGIA
E.M: JOSE FELIX RODRIGUEZ RAMIREZ
MEDICO CIRUJANO

2. DEFINICION
 El aporte de O2 se define como el producto del gasto cardiaco por el
contenido de O2 arterial. Esto puede explicar que la hipoxia puede deberse
de un déficit local o generalizado del flujo sanguíneo
 El termino hipoxia se emplea cuando el aporte de O2 a los tejidos es
insuficiente. Aunque toda hipoxemia implica hipoxia (hipoxia hipoxemica),
no toda hipoxia se debe a hipoxemia.
 La hipoxia frecuentemente, aunque no siempre, va de la mano de la
hipercapnia, concentración elevada de dióxido de carbono.

3. Tipos de hipoxia
TIPO DEFINICION CAUSAS TIPICAS
Hipoxia hipoxica Baja PO2 arterial Altitud elevada, hipoventilación alveolar,
disminución de la capacidad de difusión en el
pulmón, relación anormal entre ventilación y
perfusión
Hipoxia anémica Disminución del O2 total
unido a la hemoglobina
Pérdida de sangre; anemia (baja Hb o alteración
en la unión HbO2); intoxicación por monóxido
de carbono
Hipoxia isquémica Reducción del flujo sanguíneo Insuficiencia cardiaca (hipoxia en todo el
organismo); shock(hipoxia periférica);
trombosis (hipoxia de un solo órgano)
Hipoxia histotoxica Incapacidad de la células de
utilizar el O2 debido a la
acción de tóxicos
Intoxicación con cianuro u otros tóxicos
metabólicos

4. 3 categorías dan como resultado una disminución de oxigeno arterial:
Cantidad inadecuada de oxígeno a los alveolos
Problemas en el intercambio de oxigeno entre los alveolos y los
capilares pulmonares
Transporte inadecuado de oxígeno a la sangre
La hipoxia es la causa mas frecuente de muerte en humanos,
quienes no se pueden recuperar completamente si se les priva de
oxigeno por 5 a 8 minutos.

6.  Al pasar una situación de carencia de oxígeno, y con el fin de
mantener el estado energético celular, aquellos organismos (o tejidos
de un organismo) que no están adaptados a situaciones de hipoxia
recurren a la estimulación de la glucolisis anaeróbica para producir
suficiente ATP. FENOMENO PASTEUR (rápido consumo de las reservas
de carbohidratos y acumulación de productos finales acidicos)
 Algunos organismos adaptados a situaciones de hipoxia/anoxia
transitorias, como el mejillón, se ralentiza su metabolismo en ausencia
de oxigeno; se trata de un mecanismo de ahorro energético conocido
como depresión metabólica (diversificación de reservas y rutas
fermentativas alternas al acido láctico)

7. El mecanismo para controlar
el crecimiento de los vasos
sanguíneos de acuerdo a las
necesidades de oxígeno
para el tejido. La falta de
oxígeno provoca la
secreción de VEGF (el cual
estimula angiogenesis)

8. Hipoxia en musculo liso vascular
• VASOS PULMONARES: contracción para expulsar sangre fuera de regiones con
poca ventilación. Inhibe canales de K+ (evita salida), ocasionando despolarización y
activa los canales de calcio dependiente de voltaje favoreciendo la contracción. Los
intermedios reactivos de oxigeno pueden activar los canales de K+ (normoxia).
• EN VASOS PERIFÉRICOS: por bajo nivel de oxigeno ocasiona vasodilatación en
los tejidos que lo necesitan (cerebral y coronario), ocasionando apertura de canales
de K+ dependiente de ATP por bajos niveles de ATP en la hipoxia.

10. Cuerpo carotideo y neuroepiteliales
 Cuerpo carotideo: (censor de O2), alta vascularidad (en bifurcación arteria carotidea), los
sensores mas comunes son las tipo I (glomus) que presentan alto nivel de catecolaminas y
acetilcolina.
 Cuerpo neuroepiteliales: (bifurcación en vías respiratorias) envían información al centro
respiratorio por liberación se serotonina.

11. En hipoxia inhibe canales de K+ (no
sale) ocasionando despolarización y
aumento de calcio citosólico lo cual
liberara n-t y activación de fibras
aferentes.
El sensor del GLOMUS y CUERPOS
NEUROEPITELIALES se asocian a NADPH
oxidasa lo cual genera IRO (intermedios
reactivos de oxigeno) (normal) y activa
canales de K + (lo libera), pero en hipoxia
lo inhibe.

12. ADAPTACION HIPOXIA
Consiste en 2 procesos:
•Incrementa fuente energética: Incrementa la actividad anaeróbica de glicolisis
•Disminuye consumidores de energía: síntesis proteínas, RNA/DNA y disminuye actividad
ATPasa transportadora de iones (Na+/K+ y Ca++)
Incremento de enzimas glucoliticas (regulación alosterica de la fosfofrutokinasa y expresión de
HIF-1) para sostener la producción de ATP.

13.  La fosfofructokinasa es activada por ADP y AMP y se inhibe con ATP (control de
adenilato), el activador mas potente es la 2,6 bifosfokinasa (PFK2) se regula por
fosforiacion por AMP-protein kinasa (AMPK) pero su expresión es mayor al activar
HIF-1.
AMPK 2,6 bifosfato kinasa fosfofructokinasa enzimas glucoliticas
▼
Estimula: GLUT 4, hexokinasa y cadena respiratoria. Inhibe: síntesis de ácidos grasos
▼
Captación de glucosa

14.  El principal factor transcripcional encargado de mediar las respuestas a la hipoxia es el Factor Inducible por
Hipoxia: HIF-1, regulan la síntesis de una amplia serie de proteínas, que abarcan desde enzimas respiratorias
y transportadores hasta hormonas involucradas en la regulación a escala del organismo de la circulación y la
eritropoyesis.
Genes activados por HIF-1:
•Tirosin hidroxilasas: síntesis de dopamina en células tipo I
de cuerpo carotideo
•Enzimas glucoliticas: piruvato kinasa, fosfofructokinasa,
transportadores de glucosa GLUT 1 y 4
•VEGF, PDGF: inducción de angiogénesis
•NOS: incrementa vasodilatación
•Eritropoyetina y receptores de transferrina

15. HIF-1ª sólo es detectable en hipoxia debido a que en estas de normoxia y
reoxigenación HIF-1ª es modificado en sus estructura por enzimas
sensoras de O2, luego ubiquitinizado y finalmente degradado en el
proteosoma.

16. En situación de hipoxia, HIF-1ª se acumula en núcleo después de 2 minutos de
hipoxia o anoxia:
•Condiciones de redox adecuada
•Estabilización de HIF-1ª por inhibición de hidroxilasas
•Disociación de chaperona HSH90 (union a proteínas de estres)
•Fosforilación de HIF-1ª
•Unión de HIF-1ª con HIF-1b en el nucleo
•Asociacion con cofactores CBP/p300

17. O2 union a propil
hidroxilasas
estabilización
(hidroxilacion)
ubiquitinizacion degradación
proteosomal

18. El HIF-1ª no
hidroxilado
fosforilado (mediado por MAPK (mitogen-
activated protein kinase) y AKT kinasa
(Protein Kinase B))
translocación al núcleo y
dimerización con HIF-1b
unión al cofactor CBP/p300 (acetil
transferasa, acetilación de histonas para
transcripción de locus genómico)
unión a HBS (sitios de unión HIF)
presente en elementos de respuesta
hipoxica (HRE)

21. FUNCIONES DE HIF-1
• Favorecer la oxigenación tisular
• Angiogénesis
• Remodelamiento vascular
• Eritropoyesis y metabolismo del hierro. Producción de transportadores de O2.
• Metabolismo energético (glicolítico)
• Proliferación celular
• Viabilidad y apoptosis celular
• Citoprotección y amortigua y daño hipóxico
• Adaptación a la hipoxia en los tumores.
• Crecimiento y metástasis tumoral
• Embriogénesis: es esencial para la vasculogénesis, morfogénesis de estructuras
cardíacas y neurales (tubo neural).

22. Inhibición de:
•FIH: factor inhibidor del FIH-1
•PH: prolina hidroxilasa

23. Genes involucrados en la hematopoyesis y
metabolismo de Fe++
En hipoxia estimula los siguientes genes:
•Eritropoyetina (EPO): eritropoyesis
•Trasnferrina: transporte de Hierro
•Receptor de transferrina: absorción de hierro
•Ceruloplasmina para cambiar de ferroso a férrico

24. Genes involucrados en biología vascular
• Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF): angiogénesis
• NOS: producción de óxido nítrico
• Endotelina-1: regulador del tono vascular
 HIF-1: modula la angiogénesis, tono vascular y remodelación vascular.

25. HIPOXIA EN HUESO
 La histogénesis inicial, la osificación endocondral se caracteriza por una gradiente
baja de oxígeno, esto favorece la hipertrofia del condrocito previa a la aparición de
trabéculas de reemplazo
 En caso de lesión la tensión de oxigeno tisular disminuye, los mecanismos de
formación aumenta. La hipoxia induce la aparición de moléculas que median los
mecanismos de formación aumentan, dado a que requiera una recuperación eficaz.
 La remodelación permite ajustar el tamaño de los huesos de acuerdo al esfuerzo al que
es sometido.

26.  En el adulto a partir de los 35 a 40 años la formación ósea disminuye y predomina la
resorción, lo que ocasiona una pérdida gradual de masa ósea
 La presión parcial de oxigeno del aire inspirado decrece después de entrar por los
pulmones, los tejidos viven con una presión de oxigeno aprox de 2-9% (normoxia)
(14-65 mmHg), siendo normal de la PO2 en medula osea entre 2-6% (14-45.6 mmHg)
y en reparación osea es de 0.7% (5.3 mmHg)
 La osificación endocondral, consiste en la condensación mesenquimal de células
indiferenciadas, seguida de proliferación de condrocitos, diferenciación de condrocitos
hipertróficos y mineralizados.

27.  Los condrocitos maduros expresan factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y
metaloproteinasas de matriz (MMPs). El VEGF induce la invasión de vasos sanguíneos en
el cartílago y las MMPs ayudan en la degradación de la matriz cartilaginosa.

28. Aplicaciones del oxígeno:
•Proliferación celular
•Biotransformacion
•Morfogénesis
•Determina el metabolismo aerobico
•Activación enzimas: hidrolasas, oxigenasas y ciclooxigenasas
•Su reducción interfiere con la síntesis de colágena (hidroxilacion de lisina y prolina)
•Señalizador molecular (factor inducible por hipoxia)

29. Respuesta a la hipoxia
•De detección o sensor de oxigeno
•De regulación, controlando la expresión de genes
•Efector multiple, estimulación moleculas vasodilatadoras en la afinidad hemoglobina-
oxigeno.
Hipoxia transitoria en: ejercicio, apnea del sueño, sepsis, traumatismo, por la altura o tejidos
menos oxigenados (cancer)
Compensación: respiración, hemodinamia, metabolismo intermedio y renal

30. Beneficio de la hipoxia sobre el metabolismo
óseo
 La hipoxia es el estimulador del acoplamiento angiogénesis-osteogenesis.
 Si la angiogénesis se inhibe el resultado será la persistencia del tejido óseo en su etapa fibrosa en
lugar de seguir en la mineralización
 En la osificación endocondral las células mesenquimales adyacentes a la zona de cartílago
hipertrófico viven en ambiente hipoxico, por lo cual expresan altos valores de VEGF.
 En zonas de lesión de hueso se produce una interrupción vascular que crea un gradiente
hipoxico en donde la tensión de oxigeno del centro de la herida es más baja, lo que lleva a
estimular la expresión de moléculas.

31.  Mediadores de la angiogénesis y osteogenesis: factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), factor de crecimiento transformante (TGF), factor de crecimiento simular a la
insulina (IGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de
crecimiento vascular del endotelio. Otros reguladores: hormona paratiroidea y del
crecimiento

32. MEDIADORES DE LA ANGIOGENESIS Y OSTEOGENESIS
VEGF Activa angiogénesis y modula mineralización. Regula el reclutamiento,
supervivencia y actividad de células endoteliales, osteoblastos y osteoclastos.
Aumenta la proliferación y diferenciación osteoblastica.
FGF Regula proliferación, migración y diferenciación de células osteoblasticas.
TGF TGFβ y BMP-2 – BMP-7. Estimulan la proliferación y diferenciación de células
osteoprogenitoras y mesenquimales, promueven la anguiogenesis. El BMP 2 y 7
tienen acción directa osteogenica, el BMP 7 mejora sinérgicamente la
angiogénesis del FGF-2 y TGFβ

33. Eje hipoxia-angiogenesis osteogenesis: Rol central
del factor inducible por hipoxia (HIF)
 Complejo proteico heterodimero conformado por: subunidad HIF-1β (nuclear) y subunidad HIF-
α (citosolica) divide en HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α
 El HIF-α es sensible al oxígeno, siendo degradada constantemente.
 En estado normal la HIF-α sufre hidroxilacion por la PHD-2 y por la FIT-1, luego la proteína de
von Hippel-Lindau (pVHL) lo marca para su degradación por el proteosoma
 La PHD-2 y la FIT-1requiere oxígeno para su función. En normoxia la HIF-α es continuamente
degradada. Pero en la hipoxia las enzimas se inactivan y no reaccionan sobre la HIF-α y esta se
acumula en el citosol.

34. INVESTIGACIONES

36.  Se ha evaluado células obtenidas del periostio de la calota de ratas Sprague-Dawley.
Estas fueron cultivadas y sometidas, un grupo, a hipoxia (5% de O2) y, el otro grupo, a
normoxia (20% de O2).
 Se estudió la expresión de ARNm y de la síntesis proteica de HIF y de VEGF, entre
otras moléculas. Se hizo controles al 1º, 2º, 3º y 4º días para evaluar la expresión de
ARMm, siendo en los cuatro controles mayores la presencia de HIF y VEGF en
hipoxia comparado con normoxia. Sobre el 4º día se determinó la síntesis proteica e
igualmente esta fue mayor en hipoxia comparado con normoxia

37. HIF1
VEGF
Runx
2
ALP
BSP
OCN
Periostin

39.  Al estudiar los efectos de la hipoxia (simulando oxígeno ambiental a 3 850 msnm) en un
grupo de personas en actividad física (bicicleta estacionaria) comparada con un grupo a
nivel del mar, se halló incremento en los niveles de HIF-1 y de VEGF en el grupo de
personas que realizaron el ejercicio en el ambiente simulado a 3 850 msnm

41.  Se ha investigado la expresión de HIF-1α y de VEGF en células madres mesenquimales de
ratones. Las células fueron incubadas en una cámara bajo hipoxia (2% y al 5% de O2) y
otro grupo celular bajo normoxia (21% de O2), durante 6 a 24 horas. Se encontró que los
niveles de la HIF-1α y de VEGF estaban aumentados en los cultivos a 5% de O2, pero se
inhibieron a 2% de O2, al igual que en normoxia

43.  En otro estudio, se comparó las células madre mesenquimales obtenidas de médula ósea (MSCs)
de la cresta iliaca por medio de una biopsia por aspiración de donantes sanos de 19 a 32 años de
edad.
 Se dividió las células en tres grupos: uno expuesto a normoxia y dos expuestos a hipoxia (2% de
O2), en uno de cuales las células fueron manipuladas genéticamente para que sobreexpresen HIF
(grupo HIF-MSCs).
 Se encontró que los niveles de expresión de VEGF y de c-Met (un gen que codifica un receptor
para el factor de crecimiento de hepatocitos; dicho factor interviene en las etapas iniciales de la
angiogénesis en varios tejidos) fueron mayores en el grupo HIF-MSCs sobre el grupo expuesto a
hipoxia pero no manipulado genéticamente; a su vez, este grupo expresó mayor VEGF y c-Met
que el expuesto a normoxia