1. VIH – TRANSMISION VERTICAL – SEGUIMIENTO Y EVALUACION
CLINICA Y TERAPEUTICA DE LA INFECCIÓN POR VIH Y SIDA
Capítulo 32
INFECCIÓN POR VIH EN PEDIATRIA
Prof. Dra. Renée Claeys
En 1983 se reportó el primer caso de infección por VIH en la infancia. Desde entonces el
número de infectados aumentó en proporción al incremento de la transmisión hetero-
sexual.
Los niños pueden adquirir la infección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana por
diferentes vías según la edad:
EN MENORES DE 13 AÑOS
1 1- Por transmisión materno-fetal (5)
- Intraútero
- Intraparto
- Lactancia materna
2- Por vía sanguínea ( transfusional, accidental )
EN MAYORES DE 13 AÑOS
1- Por transmisión sexual
2 2- Por drogadicción endovenosa
3 3- Por contacto accidental con sangre infectada
El 95% de los niños VIH (+) ha adquirido la infección por vía materno-fetal.
La tasa de esta transmisión en mujeres embarazadas vírgenes de tratamiento
antiretroviral ha oscilado en los distintos países entre 25 y 30 %.(2)(3)
A partir de la implementación del protocolo USA ACTG 0076 – FRANCIA ANRSU 24 en
1994, se observó una paulatina reducción de niños infectados.(4)
Este protocolo consistió en la administración de Zidovudine o placebo a embarazadas VIH
(+) durante el período gestacional y posteriormente al neonato. Ambos grupos recibieron
un control a doble ciego.(1)
Los principales criterios de inclusión de pacientes en este protocolo fueron:
a) Mujeres con embarazo entre 14 y 34 semanas de gestación
b) Sin tratamiento previo con AZT
c) Recuento de células CD4+ mayor de 200 / mm3
El tratamiento antiretroviral comprendió:
Tratamiento a la madre
a) Durante el embarazo: AZT 100 mg / dosis ( 5 dosis por día ) a partir de la 14va.
semana de gestación.
b) En el parto:
- AZT 2 mg / Kg IV ( durante trabajo de parto )
- AZT 1 mg / Kg / hora IV ( hasta clampeo de cordón umbilical )
Tratamiento al Recién Nacido
- AZT 2 mg / Kg / 6 hs. desde el nacimiento hasta la 6ta. semana de vida.
Se realizaron los siguientes controles de laboratorio:
1
2. 1- A las embarazadas:
- Hemograma, Hematocrito, Hemoglobina, Velocidad de Eritrosedimentación,
Transaminasas GOT Y GPT, Bilirrubinemia total y fraccionada, uremia,
glicemia.
2- A los RN :
Además de los arriba mencionados se determinaron:
a)- Cultivo de virus o PCR al nacer, 12, 24 y 72 semanas
b)- Seguimiento serológico con ELISA y Western Blot hasta las 78 semanas
de vida. Esta reacción demuestra la presencia de anticuerpos maternos
transmitidos al bebé a través de la placenta.
La respuesta al tratamiento se evaluó bajo 2 aspectos: clínico y de laboratorio.
Evaluación en las madres:
a) Respuesta clínica:
- Incremento de peso corporal
- Reducción de organo y adeno megalia
- Menor incidencia de procesos infecciosos
b) Modificaciones en los valores de laboratorio:
- Aumento del número de células CD4+
- Estabilización de las Inmunoglobulinas séricas
- Aumento de la relación CD4 / CD8
La evaluación del efecto del AZT en los niños se basó en el control de los
siguientes ítems:
- Indice de mortalidad
- Incidencia de prematurez
- Porcentaje de malformaciones congénitas
- Parámetros de crecimiento y desarrollo
- Concentración de Hb. Sérica
- Porcentaje de transmisión del VIH de la madre al hijo
Los resultados observados al 20 de diciembre de 1993 fueron los siguientes:
- Se realizó el seguimiento a 364 hijos de madres VIH (+)
- 180 embarazadas recibieron Zidovudine y 184 placebo
- 53 niños adquirieron la infección
a) 13 niños pertenecían al grupo madre-hijo tratado con AZT ( 8,3 % )
b) 40 niños habían recibido placebo ( 25,5 % )
Como efecto adverso a la Zidovudine sólo se constató disminución de la concentración
sérica de Hb. No hubo diferencia significativa entre ambos grupos en los otros parámetros
evaluados.
La aplicación de este protocolo demostró que el tratamiento a la mujer embarazada y al
RN con AZT reduce la tasa de transmisión vertical del VIH en el 66 %.
A partir de 1994, la aplicación de este protocolo en los países con más recursos
mostraron una reducción de la tasa de transmisión vertical de 25 a 8 %.
Mas adelante la administración de terapias combinadas a las embarazadas redujo esa
tasa a 4 % y con las terapias de alta eficacia a 0,75 %.(21)(22)
El alto costo que implica la aplicación de los tratamientos arriba mencionados llevó a
proponer otros protocolos como el HIV NET 012 de Uganda en el que se emplea
Nevirapina (NVP) a 200 mg como única dosis durante el parto en la embarazada y luego
2 mg / kg al RN ,a las 48-72 hs. Estos tratamientos también mostraron reducción de la
tasa de transmisión vertical pero con menor eficacia y mayores efectos adversos.
2
3. El pasaje a través de la placenta de anticuerpos maternos al RN, complica el diagnóstico
de infección por VIH en el niño, pues éste va a presentar ELISA y Western Blot (+) por la
presencia de estos anticuerpos, y que pueden permanecer hasta los 18 meses de vida.
Por ello se estableció que un niño menor de 18 meses de vida está infectado por VIH
cuando en dos muestras de sangre periférica extraídas en distintos momentos se obtiene
resultado positivo en :
· Cultivo de virus de IDH
· PCR ( Reacción en cadena de la polimerasa del ADN viral )
· Antígeno P24 de la superficie viral ( Dr. Brooks Jackson, University Hospital of
Cleveland)
PCR diagnóstica
1ª determinación: dentro de las 48 horas de vida
2ª determinación: entre la 4ª semana y los 3 meses de vida.
Si 1ª y 2ª PCR son (+) se sospecha infección intra-uterina.
Si la 1ª PCR es (-) y la 2ª es (+) , la infección puede ser intraparto.
En los niños mayores de 18 meses de edad el diagnóstico de infección por VIH se hace a
través de ELISA y Western Blot., pues las bandas específicas que se detectan a esta
edad ya no son de origen materno sino sintetizadas por el propio bebé.
Alteraciones inmunológicas asociadas a la infección por VIH
La mayor rapidez de progresión observada en los niños infectados por vía vertical podría
deberse a :
- Mayor capacidad de replicación viral por las células del sistema inmune.
- Se producen considerables cambios en el fenotipo y función de las células T
después de la activación, transformándose de células”naive” en células “memoria”.
(17)
- El timo, órgano donde se produce la maduración de las células de la médula ósea,
precursoras de la progenie T, actuaría como reservorio del VIH, pues los timocitos
pueden replicar el virus en ausencia de estimulación antigénica.
- La infección por VIH neonatal se caracteriza por una reducción progresiva de
linfocitos CD4+. Los niños tienen un mayor porcentaje de estas células en sangre
circulante que los adultos, y a su vez, predominan las células “naive” sobre las
células “memoria”.(6)(16)
Célula “Naive”
[ CD45RA CD62L ]
Por activación antigénica
( VIH )
|
|
Expansión clonal
|
|
Célula “Memoria”
[ CD45RO+ ]
3
4. - Con la reiterada estimulación antigénica predominan las células “Memoria” sobre
las “Naive”, capaces de responder a neo-antígenos.
- Con la edad el número absoluto de células T CD4+ disminuye y seaproxima a la
del adulto.
- Simultáneamente se produce un aumento del número de células T CD8 con una
inversión de la relación CD4/CD8
- Otra alteración observada es la co-expresión de CD57 y HLA-DR en forma
conjunta en células CD4 y CD8, lo cual indica la pérdida de la regulación inmune.
- A la pérdida de células T CD4+ se agrega el aumento de gammaglobulinas
séricas, Ag P24, carga viral y disminución de respuesta a mitógenos. Todo estas
alteraciones predisponen al desarrollo de infecciones oportunistas, que son la
expresión mas relevante de la disfunción inmune, a pesar que en los niños estas
enfermedades pueden manifestarse con recuento de CD4+ mas altos que en los
adultos. Es decir la magnitud del defecto funcional no se correlaciona con el número
absoluto de CD4+. (17)
- Este defecto funcional se correlacionaría con una menor proliferación de linfocitos
T frente a antígenos solubles ( influenza o tétanos ) y a mitógenos ( Pokeweed,
Concavalina A Phitohemaglutinina )
- La menor producción de IL 2 generaría una disminución de la actividad citolítica
de las células CD8+, lo que se traduciría por una mayor susceptibilidad a las
infecciones por EBV y CMV.
- Los macrófagos y monocitos cumplen un rol muy importante en la respuesta
inmune , pues son células presentadoras de antígenos a linfocitos T y B. El
aumento de la incidencia de Tuberculosis y de Mycobacterium avium son
manifestaciones clínicas de la disfunción de estas células y su activación por
células T o sus interleukinas.
- Los granulocitos presentan una menor capacidad quimiotáctica y fagocítica.
- El VIH tiene una acción directa sobre Macrófagos y monocitos pues ambas
células tienen receptores CD4 en su superficie.
- Células gigantes multinucleadas de origen monocítico serían el mayor reservorio
de VIH en el Sistema Nervioso Central.
- En lo que respecta a las anormalidades de la respuesta Humoral en los niños
infectados por VIH se ha comprobado un aumento del número de linfocitos B
circulantes y una hipergammaglobulinemia policlonal. En estadíos avanzados
de la enfermedad se ha constatado también incremento de IgA e IgM.(17)
- La anormalidad funcional de los linfocitos B se manifiesta por la mayor
susceptibilidad a las infecciones bacterianas que son la patología prevalente en
la enfermedad por VIH pediátrica.
- Las infecciones por Estreptococcus pneumoniae, H. Influenzae, Stafilococcus
aureus y Escherichia Coli son las mas comunes en niños VIH+.
- También se ha comprobado una pobre respuesta a vacunación con toxoide
tetánico y diftérico. Habría una escasa respuesta primaria y secundaria por la
dificultad de los linfocitos B de hacer el switch de IgM a IgG. La alteración en el
efecto colaborativo T-B sería la causa de esta alteración.
Las anormalidades halladas en el laboratorio se detallan a continuación: (18)
• Disminución del recuento de células CD4+
• Incremento proporcional de células CD8+
4
5. • Inversión de la relación CD4/CD8
• Incremento del nivel sérico de Inmunoglobulinas
• Anemia
• Trombocitopenia
• Linfopenia
• Plasmocitosis
• Disminución de la Hormona de crecimiento
• Disminución de la Hormona tímica
• Disminución de IL 2
• Escasa respuesta en pruebas de Hipersensibilidad retardada
La evolución de la infección depende, además de las condiciones inmunológicas del
paciente y la magnitud infectiva, del fenotipo viral y los co-receptores del CD4.
Fenotipo Viral (9)
Se clasifican según:
1- Capacidad de formar sincisios: No Form. Sinc. / Form. Sinc.
2- Velocidad de replicación viral: Lenta / Rápida
3- Tropismo celular Macrófago trópico / cél. T trópico
Fenotipo A : NFS , replicación lenta, macrofago trópico
Fenotipo B : FS, replicación rápida, célula T trópico
Se han identificado varios co-receptores del CD4 ((10) (11)
- CCR5 +/+
- CCR5 +/delta 32
- CXCR4 +/+
- CCR2 +/+
- CCR2 +/ 64 I
Los virus con fenotipo A tienen afinidad por el co-receptor CCR5
Se ha detectado en algunos pacientes una mutación en el co-receptor, el cual se
identificaría como CCR5 / delta 32, el cual estaría asociado a una evolución mas lenta.
(12)
Los virus con fenotipo B serían responsables de las infecciones con rápida progresión al
SIDA y tendrían afinidad por el co-receptor CXCR4.
Otro co-receptor identificado es el CCR2, que en individuos homocigotas se asociaría
también a larga sobrevida. (11)(12)
MARCADORES PREDICTIVOS DE PROGRESIÓN A SIDA (7)
• RECUENTO DE LINFOCITOS CD4 +
• RECUENTO DE LINFOCITOS CD8 +
• CARGA VIRAL
• FENOTIPO VIRAL
• COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO DEL VIRUS
• RECUENTO DE CD3+
5
6. • VOLUMEN TÍMICO
RECUENTO DE LINFOCITOS
A) Linfocitos T CD4 + < 25 % (14)
• Cada 1 % de disminución aumenta 1,05 el riesgo de progresión
• Cuando CD4 + < 15 % indica rápida progresión
• En niños no tratados el recuento de CD4 + < 100/ml se detectó a
una edad promedio de 4,8 años, y la sobrevida después de ese valor
fue aproximadamente de 36 meses. ( Hsu HW, Pelton S.. Boston.USA)
( J.Acquir.Imm. D.S. 2000 Nov.)
B) Linfocitos T CD8 + < 25 %
• Por cada 1 % de disminución aumenta 0,92 el riesgo de progresión
• CD8 + > 25 % es considerado un factor protectivo
El recuento de esta población de células en los primeros meses de vida
sería un marcador predictivo de Progresores Rápido ( PR ) o No PR a
SIDA antes de los 18 meses. (6)
• Los No PR mantendrían un recuento de +/- 4000 cél / ml en los primeros
6 meses de vida
• Los PR han presentado niveles decrecientes al mes ( 3093 cel/ml) , a los 3
meses ( 3022 cel/ml ) y a los 6 meses ( 2062 cel/ml )
( Chinen J.,Easley KA., Baylor College of Medicine. Houston.)
J.A.Clin. Imm. 2001 Aug.
Volumen del Timo (6) (13) (21)
Tamaño de Timo estudiado por Resonancia Magnética
Comparado con fenotipo, Carga Viral y función de I. Celular
• Se correlacionó en forma directa con CD4 + y CD45RA+ ( naive )
• Relación inversa con la Carga Viral
( Vigano A., Vella S. Univers. Milán)
AIDS 1999 Apr.
Carga Viral > 5,5 log.
• Por cada log.10 de incremento el riesgo de progresión aumenta 5,89
• Si la Carga viral aumenta junto al recuento de CD8 + , la progresión
a SIDA es más lenta
• Si Carga viral aumenta y CD8 + disminuye el riesgo de progresión
se acelera
• Igual relación existe entre C. V. y recuento de CD4 +
6
7. FENOTIPO VIRAL
• No Formadores de Sincisio ( NFS ): utilizan como co-receptor CCR5 (20)
• Formadores de Sincisio ( FS ): utilizan como co.receptor CXCR4 y CCR5 (19)
Se reconocen 2 categorías evolutivas de fenotipo viral :
a) Fenotipo permanente desde el nacimiento
b) Fenotipo que cambia a lo largo de la evolución ( generalmente de NFS a FS )
G) COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO DEL VIRUS
1- Virus de Replicación Lenta ( RL )
*Generalmente con fenotipo NFS
*El dosaje de Ag P24 se obtiene después del 7º día de vida y en Títulos bajos
*PCR + entre 14 y 26 días después del nacimiento
*Carga Viral de 20.000 a 30.000 copias
2- Virus de Replicación Rápida ( RR ) (15)
• Generalmente con fenotipo FS
• Dosaje de Ag P24 en altos títulos a los 3 días de vida
• Carga Viral superior a 100.000 copias
• PCR + en los primeros 15 días de vida
3- Virus que cambian de comportamiento : en los primeros meses de la
vida presentan RL, pero durante el seguimiento cambian a RR
Se acompaña de : cambio de fenotipo ( de NFS a FS )
cambio de co-receptor ( de CCR5 a CXCR4 )
OTROS FACTORES EVALUADOS
• IGIV HIV ESPECÍFICA
• INMUNOGLOBULINAS SÉRICAS ( IgG )
• ALBÚMINA
• HEMOGLOBINA
• CD4 + < 100 / ml EN NIÑOS MENORES DE 4 AÑOS DE EDAD
• MANIFESTACIONES CLÍNICAS ( infecciones oportunistas, etc. )
SEGUIMIENTO DE CITOQUINAS DE LINFOCITOS TH1 Y TH2
• Comparando los niveles de producción en niños infectados por HIV y en
expuestos no infectados, RESINOS y col., demostraron :
• Significativo defecto de producción de IFN-gamma e IL2 ( TH-1 ) en
infectados con respecto a los controles
• IL-5 ( TH-2 ) disminuída desde el inicio y con reducción progresiva desde
fase temprana de la infección. Niveles muy bajos en estadíos A y B.
7
8. • Correlación entre fenotipo FS / CCRX4 con bajos niveles de IL-5
Conclusión: El HIV-1 induce defecto cuantitativo y cualitativo de citoquinas
de linfocitos TH-1 y TH-2 , generando dificultades en la respuesta inmune
celular y humoral
SEGUIMIENTO DURANTE TERAPIA ANTIRETROVIRAL COMBINADA
Franco y col. ( Sevilla, España ), realizaron un seguimiento a pacientes HIV + adultos y
niños infectados por transmisión vertical , antes de iniciar terapia combinada , a las 12
semanas y a las 24 semanas. (8)
Se evaluó recuento de CD4 + naive y CD8 +
En niños a las 12 semanas ambas poblaciones incrementaron casi un 90 %
CD4+ ( naive ) CD8 +
Basal 389 / ml +/- 116 244 / ml +/- 58
12 semanas 569 / ml +/- 121 473 / ml +/- 85
En adultos: a las 12 semanas sólo un 44% incrementó los CD4 +
RESPUESTA A LA ADMINISTRACIÓN DE IL-2
Varios investigadores tales como David D. en el Instituto Pasteur de París, Pahwa S. en la
Universidad de N.Y.e Imami N., de Imperial College de Londres , realizaron terapias con
IL-2.
Se administró la Interleuquina a pacientes con poca recuperación de CD4+ por terapia
antiretroviral.
Se realizaron ciclos de 2 dosis diarias por 5 días consecutivos, repetidos cada 6 semanas.
Después de 3 ciclos los CD4+ aumentaron de 123 ( 104-134 ) / ml a 229( 176-244 ) / ml.,
manteniendo el incremento en forma sostenida durante un año de seguimiento.
También se complementó con Factor de Crecimiento de las colonias de granulocitos.
Luego de la estimulación con IL-2 se comprobó :
• Aumento de la actividad de células NK
• Aumento de la producción de IFN-g
• Mejoría clínica
CUANDO PENSAR EN INFECCION POR VIH EN NIÑOS
1- Ante un niño con infecciones bacterianas, micóticas o virales
recidivantes de vías respiratorias, digestivas o cutáneas
2- Parotiditis recurrente
3- Candidiasis orofaríngea
4- Infecciones por agentes oportunistas
5- Becegeítis localizada o BCG diseminada
6- Hipergammaglobulinemia
7- Linfopenia
8- Recuento de CD4+ inferior a valores normales para la edad
8
9. 9- Pruebas de hipersensibilidad retardada negativas o débiles
10- Antecedente de drogadicción materna o paterna
11- Antecedente de transfusión sanguínea de origen no identificable
o anterior a 1993
12- Sospecha de violación o contacto accidental con fluídos de persona infectada
Bibliografía
1- Blanche S. Relation of the course of HIV infection in children to the severity of the
disease in their mothers at delivery N.Engl. J. Med. 1994 ;330:308-12
2- Blazevic V., Jankelevich S., Steinberg SM. Highly active aniretroviral therapy
in human immunodeficiency virus type 1-infected children: analysis of
cellular immune reponses. Clin. Diagn. Lab Immunol 2001 Sep;8(5):943-8
3- Bryson YJ. Proposed definitions for in utero versus intrapartum transmission
of HIV-1 . N. Engl. J. Med. 1992;327: 1246-7
4- Connor E., Rhodas S, and all.for the Pediatric AIDS Clinical Trials.
Protocol ACTG 076 Study Group.N. Engl. J. Med. Vol. 331. Nº 18. 1173-1180.Nov.
1994
5- Dickover R., Garratty S., Plaeger S., Bryson Y. Perinatal Transmission of
Major, Minor, and multiple HIV-1 strains in utero and intrapartum. 7th.
Conference , 2000. Abstract Nº 181.
6- Douek D., Koup R., Mcfarland R., Effect of HIV on thymic function before
and after antiretroviral therapy in children. Texas and Massachusetts Univ.
2000 7th. Conference of retrov. Abstract Nº 126.
7- García F, Vidal C, Arnedo M,Miro JM, Gatell JM. Natural History of HIV-1
Infection in chronic Infected antiretroviral naive patients with plasma viral
load < 5000c/ml and CD4+ T lymphocytes >500/mm3: Virologic and
immunologic predictors of progression. Cln.Hosp. , Univ. Of Barcelona,
Spain. 2000 7th Conference of Retrov. Abstract Nº 144.
8- Kallings L., Cahn P..Las implicancias de los tratamientos antiretrovirales. Ginebra
.Abr. 29-30 1997. Actualizaciones en SIDA. Vol.5 Nº18 Nov 1997
9- Kopka J, Batalla M, Sen L,y col. Relenabce of viral phenotype in the early
AIDS outcome of pediatric HIV-1 primary infection. H.Nac de Pediatría .J.P.
Garrahan,Bs.As. Argentina. Pediatr. Res 2002 Oct;52(4):475-80
10- Kostrikis LG, Huang Y, Moore JP. A chemokine receptor CCR2 allele delays
HIV-1 disease progression and is associated with a CCR5 promoter
mutation. Nat Med 1998 Mar;4(3):350-3
11- Mangano A, Gonzalez E, Dhanda R, y col. Concordance between the CC
chemokine receptor 5 genetic determinants that alter risk of transmission
and disease progression in children exposed perinatally to human
immunodeficiency virus. J Infect. Dis. 2001 Jun 1;183(11):1574-85
9
10. 12- Mangano A, Theiler G, Sala L, Capucchio M, Fainboim L, Sen L .Distribution
of CCR5-delta 32 and CCR2-64I alleles in an argentine amerindian
population. Hosp. De Ped. JP Garrahan. Bs.As. Argentina.
Tissue Antigens 2001 Aug;58(2):99-102
13-Newell ML. Risk factors for vertical transmission of HIV-1 and early markers
of HIV-1 infection in children. AIDS 1993;7:Suppl 1 : S91 – S97
14- Ostrowski M.A., Justement S., Ehler L., The role of CD4+ T cell help and
CD4 ligand in the expansion of HIV-Specific Memory Cytotoxic CD8+ T cell
responses. Bethesda, Harvard Med. Sch., 2000 7th Retroconference
abstract Nº 185.
15- Paxton WA, Kang S. Chemokine receptor allelic polymorphisms:
relationships to HIV resistance and disease progression. Semin, Immunol.
1998 Jun;10(3):187-94
16- Persaud D., Pierson T., Ruff C,Finzi D, . A stable latent reservoir for HIV-1 in
resting CD4+ T lymphocytes in infected children. J. Cln. Invest.2000
Apr;105(7):995-1003
17-Pizzo PH, Wilfert C., Pediatric AIDS. 2nd. Ed. Chapter 9. Edit. Williams & Wilkins.
Baltimore. USA. 1994
18-Resino S., Gurbindo D., Bell Cano J., . Predictive markers of clinical outcome in
vertically HIV-1-infected infants . A prospective longitudinal Study. 2000-Pediatric
Research 47:509-515
19-Samson M., Libert F., Doranz BJ., .Resistance to HIV –1 infection in caucasian
individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor
gene.Nature,1996,Aug 22;382(6593):722-5
20-Vallat AV., De Girolami U., He J., Localization of HIV-1 co-receptors CCR5 and CXCR4
in the brain of children with AIDS.Cancer Institute , Boston . Am J Pathol 1998
Jan;152(1):167-78
21-Vigano A., Saresella M., Massironi E., .Univ.Milano,Rome, Italy . 2000 7th. Conference
of Retrov. Abstract Nº 182.
22-Wade N. Prevention of vertical transmission. Experience after ACTG 076 Protocol
Ped. AIDS. 693:1-3. 186-193
BIBLIOGRAFÍA
- Pizzo P., Wilfert C.,Pediatric AIDS: The challenge of HIV infection in infants, children and
adolescents. Ed. Williams & Wilkins. Baltimore
- Resino García S., Bellon Cano J., y col. Variación de las subpoblaciones de Células T según
la progresión clínica e inmunológica en niños infectados verticalmente por HIV-1. Rev.
MEDICINA 2001; 61: 557-565
10
11. - Zar HJ., Latief Z., .Serum immunoglobulin E levels in human Immunodeficiency Virus
infected children with pneumonia. Pediatric Allergy – Immunol. 2002. Oct.; 13 (5) :
328-333
- www.gtt-vih.org - Grupo de Trabajo sobre Tratamiento del VIH. Barcelona. España
11