1. Journées DES
Dijon
E.GIZARD 12/10/2012

2. Introduction
Colectomie
Infliximab Adalimumab
Immunosuppresseurs (6 MP, AZA)
Corticoïdes
5-ASA

3. Tofacitinib
• Inhibiteur sélectif de Janus kinase (JAK),
principalement JAK 1 et 3
• Prise orale
• JAK 1 et 3 : médiateurs du signal d’interleukines,
notamment IL 2, 4, 7, 9, 15, 21
• But de l’étude : déterminer la dose optimale de
tofacitinib

4. Tofacitinib

5. Données dans d’autres maladies
• Polyarthrite rhumatoïde (1) :
– Tofacitinib monothérapie vs placebo :
– 65,7 % contre 26,7 %
• Psoriasis (2) :
– Tofacitinib monothérapie vs placebo :
– 66,7 % contre 2 %
1. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2012;367:495-507
2. Papp K et al. Efficacy and safety of tofacitinib, an oral JAK inhibitor, in the treatment of psoriasis : a phase 2b
randomised placebo-controlled dose-ranging study. Br J Dermatol 2012 167, pp668-677

6. But de l’étude
Déterminer la dose optimale de Tofacitinib

7. Méthodes
• Etude multicentrique de phase 2, en double
aveugle, randomisée, contre placebo
• 8 semaines
• 51 centres dans 17 pays
• Analyse en « worst case scenario »

8. Critères d’inclusion principaux
• Age supérieur à 18 ans
• Diagnostic confirmée de RCH depuis au moins
3 mois
• Score de MAYO clinique 6 à 12 et sous-score
de MAYO endoscopique 2 ou 3

9. Sous-score MAYO endoscopique
0 1
2 3

10. Schéma de l’étude
• Randomisation en 2:2:2:3:3
• Tofacitinib 0,5 mg, 3 mg, 10 mg, 15 mg ou placebo
• 2 prises par jour
• Traitement pendant 8 semaines, suivi 4 semaines

11. Critère de jugement principal
• Réponse clinique à 8 semaines
• Définit par une baisse de 3 points du score de
MAYO et une baisse relative d’au moins 30 %
et une baisse du sous score « rectorragies »
d’au moins 1 point ou un score de 0 ou 1

12. Résultats

13. Réponse clinique à 8 semaines

14. Rémission clinique à S8

15. Réponse et rémission endoscopique à S8

16. Evolution du taux de CRP et de calprotectine fécale

17. Effets secondaires
• Infections : principalement de la sphère ORL
• 2 infections sévères sous tofacitinib 10 mg (abcès
post opératoire et abcès anal)
• Élévation dose dépendante du taux de LDL et
HDL cholestérol à S8, réversible à l’arrêt du
traitement
• Neutropénie modérée (jamais < 1000/mm3)

18. Discussion
• Efficacité du tofacitinib 15 mg 2 prises par jour
dans l’obtention d’une réponse clinique à S8
• Efficacité dans l’obtention d’une rémission
clinique, et d’une réponse et une rémission
endoscopique

19. Tolérance
• Données rassurantes sur la tolérance
• Attention aux situations à risque d’infection
• Surveillance NFS, ionogramme, bilan lipidique

20. Polyarthrite
RCH Psoriasis
rhumatoïde
Nombre de patients 195 197 611
Durée de traitement 8 semaines 12 semaines 6 mois
- céphalées,
rhinopharyngite -céphalées,
- anémie, rhinopharyngite,
-rhinopharyngites
neutropénie, diarrhée
Effets secondaires -élévation HDLc
élévation - neutropénie,
fréquents et LDLc,
élévation
créatininémie,
neutropénie
élévation HDLc et créatininémie,
LDLc élévation HDLc et LDLc
pyélonéphrite,
- 7 infections sévères
fibrillation
Effets secondaires graves - infections - 2 OAP
auriculaire, angine
- 1 décès
de poitrine
Arrêt de traitement pour
effets secondaires (vs 4 % vs 8 % 6,1 % vs 6 % 2 % vs 4,1 %
placebo)
Peyrin Biroulet et al. Gastroenterology (in press)

21. Perspectives
• Nécessité d’une étude de phase 3, de données en
maintien de la rémission
• Gestion des effets indésirables : quel bilan pré
thérapeutique et quel suivi en cours de traitement
• Données contradictoires dans la maladie de Crohn
• Place dans l’arsenal thérapeutique